張紅宇等

【摘 要】 目的：通過對(duì)血塞通注射液降壓物質(zhì)檢查法的研究，增加血塞通注射液降壓物質(zhì)檢查項(xiàng)，提高血塞通注射液現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法：按照《中國藥典》2010年版一部附錄ⅩⅢ F 的“中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”，通過對(duì)12個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的29批不同規(guī)格血塞通注射液進(jìn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬訂前的限值研究，將其降壓物質(zhì)檢查限值擬訂為20mg·ml-1，劑量按照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物貓?bào)w重每/千克靜脈注射0.2ml，按照該限值對(duì)13個(gè)生產(chǎn)企業(yè)不同規(guī)格的43批樣品進(jìn)行降壓物質(zhì)檢查。結(jié)果：43批血塞通注射液均導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物貓不同程度的血壓下降，但均在合格范圍內(nèi)。結(jié)論：血塞通注射液降壓物質(zhì)檢查限值確定為20mg·ml-1，劑量按照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物貓?bào)w重每/千克靜脈注射0.2ml較為合理，建議將該檢查法納入血塞通注射液現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

【關(guān)鍵詞】 血塞通注射液；降壓物質(zhì)檢查法；藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高

【中圖分類號(hào)】R927.11 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2015）07-0011-05

Abstract：Objective Investigate the depressor substances of Xuesaitong Injection，establish the test for depressor substances of Xuesaitong Injection，improve the current drug quality standard of Xuesaitong Injection.Methods Pre-investigating the depressor effect of Xuesaitong Injection（29 batches of 12 different manufacturers）on the anesthetized cats according to the appendix ⅩⅢ F of the Volume 1 of The Pharmacopoeia of the PRC 2010 edition，the limit dose should be determined as 20mg·ml-1and 0.2ml·kg-1，then test the depressor substances of Xuesaitong Injection（43 batches of 13 Different manufacturers）according to this limit dose.Results All the 43 batches of Xuesaitong Injections can induce disparity depressor effects on the anesthetized cats but all the depressor effects are within the qualified range.Conclusion The limit dose of test for depressor substances for Xuesaitong Injection should be determined as 20mg·ml-1and 0.2ml·kg-1，the test for depressor substances should be added into the current drug quality standard of Xuesaitong Injection.

Keywords：Xuesaitong Injection；Test for depressor substances；Improve the current drug quality standard

血塞通注射液主要成份為三七總皂苷，有活血祛瘀、通脈活絡(luò)等功效，主要用于中風(fēng)偏癱、瘀血阻絡(luò)證、動(dòng)脈粥狀硬化性血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞見瘀血阻絡(luò)證者。近年來，血塞通注射液臨床應(yīng)用中時(shí)有出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道[1-3]，主要為皮膚的過敏性反應(yīng)如皮疹、瘙癢及心血管反應(yīng)如心悸、胸悶，嚴(yán)重的過敏性休克較為罕見。該品種現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為國家食品藥品監(jiān)管局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3590-2001（Z）-2011[4]，其中收載的安全性檢查項(xiàng)目為：異常毒性、熱原、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、無菌。根據(jù)《中國藥典》2010年版一部附錄“中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”[5]的規(guī)定，擬建立血塞通注射液的降壓物質(zhì)檢查法，對(duì)血塞通注射液進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提高。

1 儀器與材料

1.1 儀器 CPA225D型電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司）；IW2-15型電子稱（賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司）；MP150型多道生理記錄儀（Biopac Systems INC.）。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 貓，普通級(jí)，雌雄兼有，體重2.5～3.5kg，市場購入。（本次實(shí)驗(yàn)一共使用15只貓，其中：設(shè)定限值前研究使用了8只，降壓物質(zhì)檢查使用了7只。）

1.3 試藥 血塞通注射液選擇來自13個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的72批樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。磷酸組織胺對(duì)照品，批號(hào)：150510-200412，生產(chǎn)單位：中國藥品生物制品檢定所。低分子量肝素鈉注射液，生產(chǎn)廠家：昆明積大制藥有限公司，規(guī)格：0.4ml∶4250IUaXa，批號(hào)：100902。注射用苯巴比妥鈉，生產(chǎn)廠家：上海新亞藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g，批號(hào)：090701。

2 實(shí)驗(yàn)方法[6]與結(jié)果

2.1 麻醉動(dòng)物與手術(shù) 將注射用苯巴比妥鈉用滅菌注射用水稀釋成100mg·ml-1的溶液，按照1.8ml·kg-1腹腔注射，對(duì)實(shí)驗(yàn)用貓進(jìn)行麻醉。麻醉后，將貓固定于保溫手術(shù)臺(tái)上，分離氣管，實(shí)施氣管插管；分離一側(cè)頸總動(dòng)脈及股靜脈，將一端已連接在多道生理記錄儀并且管內(nèi)充有肝素鈉生理鹽水的動(dòng)脈插管插入頸總動(dòng)脈，并根據(jù)頸總動(dòng)脈走向確定合適的固定位置，固定后，開始記錄血壓；將靜脈插管插入股靜脈中，用于給予供試液及生理鹽水用。

2.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物貓靈敏度測(cè)定 經(jīng)股靜脈依次注入磷酸組織胺對(duì)照品稀釋液，劑量按動(dòng)物體重0.05、0.1、0.15 μg·kg-1，重復(fù)給藥2次。如0.1μg·kg-1劑量所致的血壓下降值均≥2.67kPa，且相應(yīng)各劑量所致血壓下降值均有差別，可認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)用貓的靈敏度符合規(guī)定。

2.3 給藥方法 取靈敏度符合規(guī)定的實(shí)驗(yàn)用貓，分別依次從股靜脈注入0.1μg·kg-1磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液（ds），供試品溶液（dt）、供試品溶液（dt）、0.1μg·kg-1磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液（ds）、并記錄血壓下降值。供試品溶液（dt）與0.1μg·kg-1磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液（ds）的注入體積應(yīng)相等。

2.4 結(jié)果判斷 以第一與第三、第二與第四劑量所致的血壓下降值分別比較，如dt所致的血壓下降值均不大于ds所致的血壓下降值的一半，即認(rèn)為供試品降壓物質(zhì)檢查符合規(guī)定；否則按上述次序繼續(xù)注射一組4個(gè)劑量，并按相同方法分別比較2組內(nèi)各對(duì)ds、dt劑量所致血壓下降值；如dt所致的血壓下降值均不大于ds所致的血壓下降值，仍認(rèn)為藥物的降壓物質(zhì)檢查符合規(guī)定；如dt所致的血壓下降值均大于ds所致的血壓下降值，即認(rèn)為藥物的降壓物質(zhì)檢查不符合規(guī)定；否則，應(yīng)另取動(dòng)物復(fù)試。如復(fù)試的結(jié)果仍有dt所致的血壓下降值大于ds所致的血壓下降值，即認(rèn)為藥物的降壓物質(zhì)檢查不符合規(guī)定。

2.5 設(shè)定限制前研究 通過靜脈注射預(yù)定限值的供試液，觀察其對(duì)麻醉貓血壓下降的作用程度，以判定供試品中所含降壓物質(zhì)的量是否符合規(guī)定。血塞通注射液臨床成人靜脈注射常用量為200～400mg·d-1，每日一次。根據(jù)中藥注射劑安全性檢查法指導(dǎo)原則，按臨床單次靜脈注射每/千克體重劑量的1/5～5倍作為降壓物質(zhì)檢查劑量限值；根據(jù)國家食品藥品監(jiān)管局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3- B-3590-2001（Z）2011，血塞通注射液的規(guī)格有：20ml∶400mg、10ml∶250mg、10ml∶400mg、5ml∶250mg、2ml∶100mg、2ml∶200mg共6種，其中，濃度最低的為20ml∶400mg這一規(guī)格。因此以20mg·ml-1作為預(yù)試最高濃度，并以2倍稀釋梯度，選取10mg·ml-1和5mg·ml-1一共三個(gè)濃度進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。用氯化鈉注射液將來自12個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的29批不同規(guī)格的樣品稀釋成5、10、20mg·ml-1（給藥體積0.2ml·kg-1）一共3個(gè)濃度的供試品溶液進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果見表1。

結(jié)果表明，三個(gè)濃度的供試品溶液均有一定的降壓作用，且導(dǎo)致的血壓下降程度呈劑量正相關(guān)性。在所用于預(yù)實(shí)驗(yàn)的29批樣品中，5mg·ml-1與10 mg·ml-1 的供試品溶液所致血壓下降值（dt）均小于磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液所致的血壓下降值（ds）的1/2，有5批樣品的20 mg·ml-1供試品溶液所致血壓下降值（dt）大于磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液所致的血壓下降值（ds）的1/2，但小于磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液所致的血壓下降值（ds）。

2.6 檢查劑量限制的確定 根據(jù)上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)及“中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”，將血塞通注射液降壓物質(zhì)檢查劑量的限值確定為20mg·ml-1較為合理。

2.7 降壓物質(zhì)檢查 按照確定的劑量限值，依法對(duì)來自13個(gè)廠家的43批不同規(guī)格的樣品進(jìn)行了降壓物質(zhì)檢查，其中41批樣品供試品溶液液所致血壓下降值（dt）均小于磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液所致的血壓下降值（ds）的1/2，只有2批樣品的供試品溶液所致血壓下降值（dt）大于磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液所致的血壓下降值（ds）的1/2，但小于磷酸組織胺標(biāo)準(zhǔn)溶液所致的血壓下降值（ds），降壓物質(zhì)檢查合格率為100%。結(jié)果見表2。

3 結(jié)論

根據(jù)《中國藥典》2010年版一部附錄“中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”的規(guī)定，經(jīng)過對(duì)來自12個(gè)生產(chǎn)企業(yè)共29批樣品的預(yù)試驗(yàn)，將血塞通注射液降壓物質(zhì)檢查限值確定為20mg·ml-1，劑量按照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物貓?bào)w重每1kg靜脈注射0.2ml。按照該限值對(duì)來自13個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的43批樣品進(jìn)行降壓物質(zhì)檢查，合格率為100%。

4 討論

血塞通注射液的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為國家食品藥品監(jiān)管局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3590-2001（Z）-2011。其安全性檢查項(xiàng)目有：異常毒性、熱原、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、無菌。根據(jù)《中國藥典》2010年版一部附錄“中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”，中藥注射劑的安全性檢查項(xiàng)應(yīng)該包括有降壓物質(zhì)檢查，血塞通注射液為中藥注射劑，因中藥材質(zhì)量與產(chǎn)地及栽培技術(shù)關(guān)系密切且成分復(fù)雜，所以中藥注射劑中極有可能含有導(dǎo)致血壓下降的成分，本研究結(jié)果也證實(shí)血塞通注射液中的確含有導(dǎo)致血壓下降的成分。為了提高血塞通注射液臨床用藥的安全性，必須對(duì)血塞通注射液進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提高研究，建立其降壓物質(zhì)檢查標(biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)12個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的29批不同規(guī)格樣品進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，按照“中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”規(guī)定的檢查限值范圍（臨床單次用藥劑量的1/5～5倍），將限值擬訂為20mg·ml-1，劑量按貓?bào)w重每1kg注射0.2ml。按照該限值對(duì)13個(gè)生產(chǎn)企業(yè)共43批樣品的實(shí)驗(yàn)得出，血塞通注射液會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物貓不同程度的血壓下降，但是均在合格范圍之內(nèi)。所以，將降壓物質(zhì)檢查的限值擬訂為20mg·ml-1可達(dá)到對(duì)血塞通注射液進(jìn)行降壓物質(zhì)監(jiān)控的目的。綜上所述，血塞通注射液擬增加降壓物質(zhì)檢查項(xiàng)，擬訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為：取本品，加氯化鈉注射液稀釋制成20mg·ml-1的溶液，依法檢查（中國藥典2010年版一部附錄ⅩⅢ F），劑量按貓?bào)w重每1kg注射0.2ml，應(yīng)符合規(guī)定。

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[5]國家藥典委員會(huì).中國藥典2010年版[S].一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄131-132.

（收稿日期：2015.01.27）