劉 茵，孫 林，艾 偉，周紅兵，夏 敏

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種高發(fā)病率和致死率的呼吸系統(tǒng)疾病，具有慢性氣流阻塞的特征，病程時(shí)間長，并且可出現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重威脅人類健康［1］。目前COPD位居全球死因的第4位，且患病人群多以中老年人為主［2］。噻托溴銨是COPD穩(wěn)定期的一線臨床應(yīng)用藥物，也是美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)指南推薦的Ⅱ級(jí)以上COPD患者使用的藥物。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純支氣管擴(kuò)張劑的治療效果十分有限，且易導(dǎo)致病情反復(fù)，難以滿足患者的需求，且常對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響［3］。因此探索有效的治療措施，以促進(jìn)COPD患者肺功能改善和臨床癥狀是亟待解決的重要課題。雙水平氣道正壓通氣(Bi-level positive airway pressure，BiPAP)是近年來治療COPD的一種新方法，可通過提供吸氣輔助，把患者的潮氣量“加大”，減少呼吸肌做功，使其得以充分休息，進(jìn)而加速病情的恢復(fù)［4］。本研究擬以我院診治的78例老年穩(wěn)定期COPD患者為研究對(duì)象，探討B(tài)iPAP聯(lián)合噻托溴銨的臨床應(yīng)用療效及其對(duì)肺功能、前清蛋白(Prealbumin，PAB)和炎性因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年4月至2013年12月于我院呼吸內(nèi)科診治的78例老年COPD患者為研究對(duì)象，年齡61～78歲，平均(63.32±7.29)歲，男42例，女36例;COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD組編訂的《COPD診治指南(2007年修訂版)》執(zhí)行［5］。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均經(jīng)病史、臨床癥狀、體征及檢查結(jié)果確診，且均為穩(wěn)定期Ⅱ級(jí)(中度)及其以上;②經(jīng)治療后FEV1/FVC＜70%且FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比為 30% ～70%;③入選前4周內(nèi)均未出現(xiàn)COPD的急性加重，且未使用長效支氣管擴(kuò)張劑2周及以上或短效支氣管擴(kuò)張劑48 h以上;④血、尿常規(guī)、心電圖檢查等無明顯異常;⑤對(duì)本項(xiàng)目知情同意且依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):①有哮喘或結(jié)核病史、肺部手術(shù)病史或其他嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病;②出現(xiàn)咳嗽、咯痰、呼吸困難等COPD急性加重前期癥狀等;③合并如心肌梗死、心衰等心腦血管系統(tǒng)疾病和糖尿病、高血壓等慢性疾病;④對(duì)噻托溴銨或BiPAP使用有禁忌證者。

將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為噻托溴銨組和BiPAP+噻托溴銨組(聯(lián)合組)，每組39例。兩組患者年齡、性別、體重、心率及吸煙史等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較(例，%)

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)氧療，其中噻托溴銨組患者給予噻托溴銨粉吸入劑18 μg(德國勃林格殷格翰公司，商品名:思力華，批準(zhǔn)文號(hào):H20050268)，1次/d吸入治療，療程持續(xù)12周。而聯(lián)合組則在此基礎(chǔ)上同時(shí)利用BiPAP無創(chuàng)機(jī)械通氣，采取S-T通氣模式，呼吸頻率調(diào)節(jié)至12～16次/min，氧流量5 L/min，吸氣壓力8～18 cmH2O，呼氣壓力4～6 cmH2O。每日通氣時(shí)間選擇在夜間或午休時(shí)，治療時(shí)間累積在8 h以上，療程持續(xù)12周。

1.3 生活質(zhì)量評(píng)分、呼吸困難分級(jí)和COPD評(píng)估測試 采用圣喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷(St.George respiratory questionnaire，SGRQ)評(píng)估患者的生活質(zhì)量［6］。調(diào)查問卷包括癥狀維度、活動(dòng)維度和影響維度3個(gè)維度，每個(gè)維度分別計(jì)0～100分，患者的分值越高則反映其生活質(zhì)量水平越低。評(píng)分過程采取盲法并由專職人員在2 h內(nèi)完成。

呼吸困難分級(jí)采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難分級(jí)評(píng)分(中文版)進(jìn)行評(píng)估［7］，0分:劇烈活動(dòng)時(shí)感到呼吸困難;1分:快步行走或行走于斜坡時(shí)感到呼吸困難;2分:較多數(shù)人慢的速度行走于平地時(shí)感到呼吸困難;3分:在平地上停止行走數(shù)分鐘后仍感到呼吸困難;4分:因呼吸困難導(dǎo)致無法出門甚至在進(jìn)行輕微活動(dòng)時(shí)也感覺呼吸困難。采用COPD疾病評(píng)估測試(COPD Assessment Test，CAT)問卷［8］對(duì)患者予以咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒和運(yùn)動(dòng)、耐力8個(gè)方面的評(píng)估。依據(jù)患者的病情對(duì)每個(gè)項(xiàng)目做出評(píng)分:即輕微影響0～10分，中等影響11～20分，嚴(yán)重影響21～30分，非常嚴(yán)重影響31～40分。

1.4 肺功能及血?dú)夥治?采用日本福田株式會(huì)社生產(chǎn)的St-75肺功能儀和由北京普朗新技術(shù)有限公司提供的諾瓦血?dú)夥治鰞x，分別對(duì)兩組患者的肺功能和血?dú)夥治鲋笜?biāo)進(jìn)行檢測。肺功能檢測指標(biāo)包括:1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pre)、FEV1占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。血?dú)夥治鲋笜?biāo)包含:動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和血二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.5 炎性因子、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和前清蛋白水平測定 分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定炎性因子白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子 α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)和前清蛋白的水平。白細(xì)胞介素和TNF-α的ELISA試劑盒均購自于深圳晶美生物工程有限公司，前清蛋白(Prealbumin，PAB)的檢測試劑盒則由北京艾然生物科技有限公司提供。ELISA的檢測過程嚴(yán)格按照說明書要求由專業(yè)檢測人員操作完成。hs-CRP水平則利用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法測定，試劑盒由杭州華得森生物科技有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析和整理。計(jì)量資料采取±s表示，兩組間的比較應(yīng)用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，治療前后的組內(nèi)比較則采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示，組間比較利用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 如表2所示，治療前，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分的癥狀維度、活動(dòng)維度和影響維度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，兩組患者的生活質(zhì)量三個(gè)維度評(píng)分均降低(P＜0.05)，且聯(lián)合組患者的改善效果更為明顯(t癥狀維度=8.51，P ＜ 0.01;t活動(dòng)維度=4.26，P ＜0.05;t影響維度=5.26，P ＜0.01)。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較

2.2 兩組患者治療前后呼吸困難分級(jí)和CAT評(píng)分 如表3所示，治療前，兩組患者的呼吸困難分級(jí)和CAT評(píng)分值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，兩組患者的呼吸困難分級(jí)和CAT評(píng)分值均明顯降低(P＜0.05)，且聯(lián)合組治療后的CAT分值明顯低于單獨(dú)噻托溴銨組(t=4.16，P＜0.05)，而呼吸困難分級(jí)得分兩組間比較則無明顯差別(t=1.03，P ＞0.05)。

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 如表4所示，治療前兩組患者3項(xiàng)肺功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，F(xiàn)EV1、FEV1%pre和FEV1/FVC均升高(P＜0.05)，且與噻托溴銨組比較，聯(lián)合組肺功能各項(xiàng)指標(biāo)改變更為顯著(tFEV1=5.15，P ＜0.01;tFEV1%pre=8.26，P ＜0.01;tFEV1%pre=7.26，P ＜0.01)。

2.4 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 如表5所示，治療前兩組患者的PaO2和PaCO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，PaO2和PaCO2均呈現(xiàn)不同程度的改善(P＜0.05);且聯(lián)合組的PaO2和PaCO2變化幅度明顯優(yōu)于噻托溴銨組(tPaO2=10.58，P ＜ 0.01;tPaCO2=7.56，P ＜0.01)。

表3 兩組患者治療前后呼吸困難分級(jí)和CAT評(píng)分比較

2.5 兩組患者治療前后炎性因子相關(guān)指標(biāo)和PAB水平比較 如表6所示，治療前兩組患者炎癥因子和PAB比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α 和 hs-CRP均降低，而PAB和IL-10則顯著升高(P＜0.05);且聯(lián)合組患者上述指標(biāo)的改善程度明顯優(yōu)于噻托溴銨組(P＜0.05)。

表4 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

表5 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

3 討論

COPD是一種進(jìn)展型的呼吸系統(tǒng)疾病，隨著疾病進(jìn)程的推延，患者的氣道氣流受限會(huì)逐漸加重，肺功能和血液氧供給也會(huì)相應(yīng)下降，尤其是對(duì)于免疫力和抵抗力均低下的老年患者而言更是如此。因此，對(duì)COPD患者的長期監(jiān)測和治療成為防止疾病惡化的重要舉措［9］。當(dāng)前，針對(duì)穩(wěn)定期COPD患者的治療經(jīng)常采用長效抗膽堿能藥物噻托溴銨，每日吸入1次即可獲得約24 h的持續(xù)支氣管擴(kuò)張作用，臨床療效明顯且患者的依從性和耐受性均良好［10］。本研究結(jié)果也顯示，單獨(dú)噻托溴銨治療組患者在持續(xù)12周的治療療程結(jié)束后，肺功能和血?dú)夥治鲋笜?biāo)均較治療前明顯改善，而且生活質(zhì)量、CAT及呼吸困難分級(jí)得分也均有所好轉(zhuǎn)。這一結(jié)果再次印證了噻托溴銨是COPD穩(wěn)定期患者治療的理想用藥。然而，在臨床實(shí)踐中，雖然長效抗膽堿能藥物的使用能夠在一定程度上緩解COPD患者的臨床癥狀，但該方式仍不足以滿足患者的需求，肺功能的降低、供氧不足和呼吸不暢給患者的生活造成了諸多不良的影響。因此，本研究在應(yīng)用噻托溴銨的基礎(chǔ)上采取Bi-PAP輔助進(jìn)行治療。BiPAP是一種經(jīng)鼻面罩雙水平氣道正壓通氣的無創(chuàng)通氣模式，能夠改善肺泡的通氣功能，增加通氣量和潮氣量，增加血氧的濃度和肺順應(yīng)性，促使PaCO2的降低，同時(shí)對(duì)呼吸肌群提供幫助，減少呼吸肌的收縮或舒張，保障其充分休息，以加速COPD患者肺功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果也充分顯示，BiPAP聯(lián)合噻托溴銨組患者的肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、CAT及生活質(zhì)量評(píng)分的改善程度更為顯著，表明BiPAP聯(lián)合噻托溴銨的治療策略效果更佳，對(duì)于減緩COPD的進(jìn)展速度或急性復(fù)發(fā)具有良好的作用。更為重要的是，Bi-PAP是無創(chuàng)通氣，可避免部分患者因病情加重而運(yùn)用氣管插管，而且該方式經(jīng)濟(jì)適用，對(duì)減輕患者疾病負(fù)擔(dān)也有重要作用。

表6 兩組患者治療前后炎性因子相關(guān)指標(biāo)和PAB水平比較(ng/L)

研究表明，COPD并不是單純的呼吸系統(tǒng)疾病，而是具有廣泛性肺外損傷的全身性疾病，其中最為顯著的全身效應(yīng)就是炎癥反應(yīng)［11］。目前已發(fā)現(xiàn)的COPD的全身慢性炎癥反應(yīng)包括炎癥細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞浸潤，IL-4、IL-6、IL-8和 TNF-α 釋放。相似的炎癥反應(yīng)也同樣在全身的血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)，如血液炎癥標(biāo)志物hs-CRP水平的升高等［12-13］。IL-10則是一種抗炎性因子，發(fā)揮下調(diào)炎癥反應(yīng)和拮抗炎性介質(zhì)的作用。本研究結(jié)果顯示，在COPD患者血液中IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α 和 hs-CRP 的含量增加，IL-10水平下降，提示穩(wěn)定期COPD患者同樣具有一定的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的上述指標(biāo)水平均明顯下降，而且BiPAP聯(lián)合噻托溴銨的改善幅度明顯優(yōu)于單獨(dú)噻托溴銨治療組，表明BiPAP在改善肺功能的同時(shí)，也可以通過干預(yù)機(jī)體的循環(huán)過程減輕全身的炎癥反應(yīng)。另外，PAB也是急性時(shí)相反應(yīng)的一個(gè)極為敏感的指標(biāo)之一，與白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比等反映炎癥的指標(biāo)相比，具有輔助診斷和快速檢測的特征。在急性COPD發(fā)作期，炎癥反應(yīng)會(huì)消耗大量的PAB，導(dǎo)致氧合能力下降［14］。因此，本研究也對(duì)比檢測了PAB的變化水平。結(jié)果顯示，治療后兩組患者的PAB水平均逐步恢復(fù)，而且BiPAP聯(lián)合噻托溴銨的升高趨勢更明顯，表明該治療方式也具有糾正血清低PAB的作用。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BiPAP聯(lián)合噻托溴銨對(duì)老年穩(wěn)定期COPD患者具有明顯的臨床療效，且能夠改善肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)，降低炎癥反應(yīng)和糾正低PAB血癥。

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