張宏麗，許建輝，李 新

0 引言

超說明書用藥(藥品未注冊用法)是指疾病治療中藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量未列入藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書之內(nèi)。超說明書用藥的具體含義包括適應(yīng)人群、適應(yīng)證、給藥途徑或給藥劑量等與藥品說明書注冊內(nèi)容不符，或超出規(guī)定的范圍［1］。從實踐看，在國內(nèi)外都已成為臨床上相當普遍的現(xiàn)象［2］。一直以來，對超說明書用藥都存在著不同的認識，一方面認為超說明書用藥是臨床醫(yī)學發(fā)展的客觀需要;另一方面，則認為其所帶來的的潛在危害也不容忽視［3］。我國目前對超說明書用藥所應(yīng)具有的規(guī)范性和法律基礎(chǔ)還缺乏足夠的共識［4］，現(xiàn)筆者對超說明書用藥存在的風險進行分析，以期呼吁有關(guān)各方積極推動立法，規(guī)范超說明書用藥。

1 超說明書用藥引發(fā)不良反應(yīng)

自2008年6月26日至2014年12月31日，國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布了64期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，通報中涉及94個藥物。其中，西藥62個，占65.96%;中藥30 個，占31.91%;中西復(fù)方制劑2個，占2.13%。另外，通報抗菌藥物品種15個，占總數(shù)的15.96%;中藥注射液17個，占總數(shù)的18.09%。23個藥物的不良反應(yīng)信息中明確存在不合理用藥情況，含14個西藥，8個中藥，1個中西復(fù)方制劑，具體不合理使用情況見表1。

表1 不合理用藥情況

從表1可以看出，23個藥物使用過程中，有17個藥物存在用法用量不合理現(xiàn)象(其中有11個藥物是超劑量使用的)，截止2014年12月《不良反應(yīng)信息通報》中有10個超劑量使用的藥物詳述具體數(shù)據(jù)(見表2)。通報的藥物不良反應(yīng)信息有16個藥物(69.35%)存在超適應(yīng)證使用的問題，其中，有8個藥物明確了超適應(yīng)證用藥所占比例(見表3)。

表2 不良反應(yīng)中超劑量用藥所占比例

從表2中可以看出，由于超劑量使用導致嚴重不良反應(yīng)所占的比例高達65.10%。11個藥物中，3例為中藥注射液(紅花注射液、香丹注射液、生脈注射液)、2例為抗菌藥物(頭孢唑林、克林霉素注射液)存在超劑量使用引發(fā)不良反應(yīng)。

表3 不良反應(yīng)中超適應(yīng)證所占比例

從表3中可以看出，兒童超適應(yīng)證使用引發(fā)嚴重不良反應(yīng)的比例較高，如維生素K1注射液(兒童)，1 715例嚴重不良反應(yīng)病例中有52.48%存在超適應(yīng)證使用的問題。9個藥物中3例中藥注射液(香丹注射液、炎琥寧注射液、清開靈注射液)，2例為抗菌藥物(頭孢唑林、頭孢曲松)存在超適應(yīng)證使用的問題。

兒童的生理功能與機體功能尚未成熟發(fā)育，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄與成人相比差異顯著，更容易產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。在治療中，如未嚴格按照說明書用藥，風險更高，更容易引發(fā)不良反應(yīng)。

中藥注射液成分復(fù)雜，有效成分多為蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)，受工藝技術(shù)和提純方法制約，一些角蛋白質(zhì)和鞣質(zhì)等抗原性物質(zhì)無法完全去除，溶媒選擇不當造成配伍后pH改變，析出的不溶性微粒，或發(fā)生氧化、還原、縮合等反應(yīng)均可引起不良反應(yīng)。但部分醫(yī)生或因知識更新慢或受利益驅(qū)動，認為中藥作用溫和、緩慢，不易造成不良后果，存在隨意擴大適應(yīng)證、增加劑量或延長療程等不規(guī)范行為大大增加了不良反應(yīng)的發(fā)生概率。而且，中藥的藥代動力學研究還不完善，說明書中未列項較多，如兒童用藥、老年用藥、對肝腎功能的影響，致使不規(guī)范行為風險系數(shù)增加。

抗菌藥物的不規(guī)范使用的問題存在已久、部分患者甚至某些醫(yī)務(wù)人員認為抗菌藥物是一個“萬能藥”，感冒、發(fā)燒等非微生物感染疾病，會選用抗菌藥對抗，造成無感染指征用藥;醫(yī)生對藥理性質(zhì)不熟悉，對濃度依賴性和時間依賴性藥物沒有概念，隨意調(diào)整給藥劑量、時間、劑量，抑或?qū)λ幬锏目咕V掌握不熟，造成“藥不對菌”的現(xiàn)象;對患者過敏史不了解、下級醫(yī)師對上級醫(yī)師的“抄方”、護士未嚴格進行皮試試驗等不嚴謹行為都可能威脅到患者的用藥安全。藥物發(fā)生不良反應(yīng)的因素很多，但不規(guī)范的行為不但增加耐藥率，還會大大增加不良反應(yīng)，甚至增加醫(yī)患間的沖突。

我國于2000年正式實施藥品不良反應(yīng)報告制度，2004年國家藥監(jiān)局發(fā)布了正式的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》。2008年8月26日發(fā)布了第一期《藥品不良反應(yīng)信息通報》?？梢姡覈姓块T非常重視用藥安全。藥品作為特殊商品，其效益和風險并存，威脅用藥安全的原因錯綜復(fù)雜，既有藥品本身的原因，也有人為因素。嚴格遵循藥品說明書的規(guī)定正確使用藥品，既保證患者得到安全、有效、適當?shù)乃幬镏委煟肿畲笙薅鹊鼐S護醫(yī)務(wù)工作者的利益，以發(fā)揮藥物的治療作用，規(guī)避用藥風險，這個風險不但包含對患者的損害，同時也增加執(zhí)業(yè)風險。例如，在把超說明書用藥的問題帶到了醫(yī)務(wù)人員、律師、法官和公眾面前的“眼藥門”事件中，將安維汀用于老年性黃斑變性本應(yīng)屬于正常的醫(yī)療行為，由于超說明書用藥無明確的法律、法規(guī)和規(guī)章制度可遵循，這種為了患者病情需要而不得不采取的診療行為卻得不到保護。大量資料表明，允許超說明書用藥的國家，使用過程中也需嚴格審核，比如美國FDA［5-6］、德國聯(lián)邦MHRA［7］等指出，超說明書用藥，應(yīng)當掌握科學、全面的醫(yī)學證據(jù)。日本厚生省文件［8］指出:超說明書用藥可以以國外實例及國外藥品說明書或相關(guān)政府機構(gòu)發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)。因此，不嚴謹?shù)某f明書行為必將面臨醫(yī)療風險甚至法律風險。

2 超說明書用藥立法現(xiàn)狀

目前，全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家共7個，它們是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說明書用藥外，其余6國均允許合理的超說明書用藥，但僅英國和愛爾蘭明確規(guī)定了超說明書處方權(quán)。在明確超說明書用藥責任的國家中，主要責任仍由醫(yī)務(wù)人員承擔。有10個國家的政府部門或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了與超說明書用藥相關(guān)的指南或(和)建議［8］。

為了規(guī)范藥品的臨床使用，我國已制訂了《藥品管理法》、《處方管理辦法》、《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》、《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》、《藥品管理法實施條例》［9］等多部法律法規(guī)和相關(guān)規(guī)定。2010年3月，廣東省藥學會印發(fā)了《藥品未注冊用法專家共識》，這是我國第一部由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的超說明書用藥專家共識，該共識雖然對醫(yī)療進步起到很好的推動作用，但只要未經(jīng)立法機關(guān)或衛(wèi)生行政部門、藥監(jiān)局認可通過，則缺乏足夠的法律效力。目前，我國尚未對超說明書用藥問題制訂出相關(guān)具有法律約束力的規(guī)范，然而因超說明書用藥導致醫(yī)療糾紛應(yīng)承擔的法律責任卻規(guī)定得相當明確［10］。藥品說明書具有法律效力，超說明書用藥導致不良后果的，醫(yī)生和醫(yī)院要承擔相應(yīng)法律責任。

3 結(jié)論

積極推動立法，推進相關(guān)制度建設(shè)，保障循證支持的超說明書用藥，杜絕不合理用藥。超說明書用藥現(xiàn)象分為不合理用藥和有證據(jù)支持的患者病情需要的治療兩種情況。前一種是醫(yī)生不負責任的表現(xiàn)，而后一種則是醫(yī)生為了患者病情需要而不得不采取的措施。超說明書用藥可以為患者病情的緩解起到立竿見影的效果，也有可能帶來嚴重的不良反應(yīng)從而導致醫(yī)療糾紛。藥物的使用受用藥相關(guān)人員的道德情操、職業(yè)素養(yǎng)、行為動機、心理因素等的影響。因此，需加強醫(yī)院藥事管理制度、充分發(fā)揮臨床藥師的監(jiān)督指導職能、強化醫(yī)師專業(yè)知識的培訓、利用信息化完善合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)等多種手段確保用藥的合理性、安全性。同時，對于超說明書用藥的廣泛性、合理性、風險性，衛(wèi)生行政部門及藥品監(jiān)督管理部門亟需將醫(yī)師、藥師、律師集合成一個團隊，對超說明書用藥進行科學合理的監(jiān)管，協(xié)同推動立法、制定部門或地方性相關(guān)法規(guī)。

［1］ 廣東省藥學會.關(guān)于印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》的通知［J］.今日藥學，2010，20(4):2.

［2］ Stafford RS.Regulating off-label drug use:rethinking the role of the FDA［J］.N Engl J Med，2008，58(14):1427.

［3］ 唐蕾，韋炳華，何秋毅，等.超說明書用藥的現(xiàn)狀及其法律風險［J］.中國藥房，2014，25(45):4225-4228.

［4］ 楊訓，田祥，李陽.我國醫(yī)師對超說明書用藥認知情況的調(diào)查分析［J］.中國藥房，2014，25(20):1829-1831.

［5］ C.Lee Ventola，MS.Off-Label Drug Information Regulation［S］.P＆T，2009，34(8):428-449.

［6］ 徐蓉，孫新欣，邵明立.風險規(guī)制視域下的美國超說明書用藥法律探討［J］.中國新藥雜志，2014，23(22):2598-2650.

［7］ MHRA.Off-label use or unlicensed medilines.prescribers＇responsibilities［S］.Drug Safety Update，2009，9(2):6.

［8］ 張伶俐，李幼平，曾力楠，等.15國超說明書用藥政策的循證評價［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2012，12(4):426-435.

［9］ 陳紹輝，毛穎婕.關(guān)于超說明書用藥的法律性質(zhì)［J］.醫(yī)學與法學，2014，6(3):19-24.

［10］ 魏亮瑜，劉宇，睢素利，等.對超說明書用藥法律問題的再認識［J］.中華醫(yī)院管理雜志，2014，30(9):690-962.