小悠

最近，通過對(duì)一個(gè)“小分子”庫（50，000多個(gè)小分子）進(jìn)行搜索，研究人員已經(jīng)確定了一種候選分子可抑制癌細(xì)胞在全身的擴(kuò)散。這種分子可靶定一種以前被認(rèn)為“無成藥性的（undmggable）”（換句話說，用一種藥物很難或不可能靶定的）腫瘤發(fā)展機(jī)制，為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的候選因子打開了大門。

我們身體中的細(xì)胞經(jīng)歷著一個(gè)不斷成長的過程——分裂和死亡，但是當(dāng)這個(gè)過程出錯(cuò)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)展。如果不加以抑制，這種生長首先表現(xiàn)為局部腫瘤，但是最終腫瘤將發(fā)生“轉(zhuǎn)移”，侵入鄰近組織和器官。超過90%的癌癥死亡是由這種進(jìn)展造成的。

然而，即使在患者當(dāng)中，身體50萬億個(gè)細(xì)胞中的絕大多數(shù)，能夠終生精確地控制生長和分裂這樣的過程。這一過程是由稱為“轉(zhuǎn)錄因子”的蛋白質(zhì)精心安排的，這些轉(zhuǎn)錄因子可指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的DNA產(chǎn)生細(xì)胞在特定時(shí)間內(nèi)所需的特定蛋白質(zhì)。一種轉(zhuǎn)錄因子可搜尋DNA上的特定基因，一旦找到它們，就根據(jù)需要打開它們。在癌癥中常見的擾動(dòng)，如一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的編碼基因發(fā)生突變，或者因子本身的過量生產(chǎn)，都能夠破壞這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的正常運(yùn)作。

最近，癌癥生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一個(gè)特定的轉(zhuǎn)錄因子（稱為“FOXM1”），在許多不同類型的癌癥中大量存在，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和頭頸癌。重要的是，給定腫瘤中存在的FOXM1的量，被證明與疾病的分期和預(yù)后的嚴(yán)重程度相關(guān)，高水平的FOXM1表明疾病晚期和患者預(yù)后較差。

FOXM1已被證明控制著許多基因靶點(diǎn)的活性，這些基因靶點(diǎn)已知在癌癥的發(fā)展和擴(kuò)散過程中起重要作用。然而，轉(zhuǎn)錄因子長期以來被認(rèn)為是“無成藥性的”。

來自劍橋大學(xué)化學(xué)系和英國劍橋癌癥研究所的研究人員假設(shè)，F(xiàn)OXM1可能代表了新一代化學(xué)療法的一個(gè)新靶點(diǎn)，并開發(fā)出一種工具來識(shí)別潛在的“小分子”（可抑制轉(zhuǎn)錄因子的活性），就像找到適合開關(guān)的正確鑰匙，關(guān)閉轉(zhuǎn)錄因子。

劍橋大學(xué)的博士生Mike Gormally解釋說：“轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合一點(diǎn)DNA，但是靶定DNA和蛋白質(zhì)之間的界面是很難的。它往往大于可能用‘小分子靶定的界面，缺乏定義良好的腔洞讓藥物結(jié)合。這并不意味著這是不可能的，但是它確實(shí)使藥物的合理設(shè)計(jì)更加困難：很難挑出一個(gè)特征，如果我們能用藥物治療這個(gè)特征，我們將能夠抑制這個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。”

該研究小組與國家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心——美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的一個(gè)部門——合作，使用高通量的篩選工具，探測一個(gè)個(gè)小分子庫（含54，211個(gè)小分子），識(shí)別結(jié)合FPXM1蛋白的有用候選因子，并阻止其結(jié)合它的靶DNA。在人類乳腺癌細(xì)胞中，這種化合物——FDI-6，可抑制FOXM1靶定的基因，阻止癌細(xì)胞的增殖。雖然它本身不是一種藥物，但這種分子提供了一種工具，讓我們更好地了解FOXM1如何推動(dòng)疾病，并有望設(shè)計(jì)某種藥物，在今后的臨床工作中靶定FOXM1。