白躍飛，周 鵬，劉 舉，韓曉丹，皮昌橋，劉 丹，劉九知，于河舟，周 凱

［1.東北制藥集團股份有限公司，遼寧 沈陽 110027;2.東北制藥(沈陽)施德藥業(yè)有限公司，遼寧沈陽 110026;3.遼寧大學 藥學院，遼寧沈陽 110036］

利托那韋(商品名Norvir)是一種HIV蛋白酶抑制劑，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美國雅培制藥公司研發(fā)上市，用作抗病毒藥。蛋白酶抑制劑的機理是能可逆性地占據(jù)酶與底物作用的空間，使HIV蛋自酶不能與底物結合而水解相應的肽鍵肽，從而抑制新病毒組裝時所需的功能性酶和結構蛋白的合成，阻礙病毒的成熟。蛋白酶抑制劑是上世紀90年代研制出的非常有效的抗病毒藥物，它的出現(xiàn)大大延長了艾滋病感染者的壽命［1－2］。

Scheme 1

目前，國內(nèi)外報道的關于利托那韋的合成路線大同小異。Tien J H等［3］采用N-甲基嗎啉作為縛酸劑，(2S，3S，5S)-5-氨基-2-{N-［(5-噻唑基)-甲氧羰基］氨基}-1，6-二苯基-3-羥基己烷(2)先與氯甲酸異丁酯形成酯類中間體，再與N-羥基丁二酰亞胺形成活潑的亞胺中間體，最后與N-{N-甲基-N-［(2-異丙基-4-噻唑基)甲基］氨基羰基}-L-纈氨酸(1)形成利托那韋。該法操作條件較溫和、收率較高，但由于需要價格較貴的N-羥基丁二酰亞胺和氯甲酸異丁酯，因此，從原料成本上考慮，并未滿足真正的工業(yè)化生產(chǎn)需求;Kempf D等［4］采用了價格昂貴的EDC為縮合劑，同時使用了價格相對昂貴的弱堿HOBt，雖然收率較高、后處理較簡單，但從成本上考慮，仍不適合工業(yè)化要求;靳立人等［5］則采用固體三光氣來合成利托那韋，固體三光氣屬于易燃易爆物質(zhì)，后處理過程也較繁瑣，從安全性角度考慮，并不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

車大慶等［6］于 2004 年公布了 DEPBT［3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮］作為縮合劑并用于如下反應:以DEPBT為催化劑，(2S，3S，5S)-2，5-二氨基-1-苯基-6-［4-(吡啶-3-基)苯基］己烷-3-醇與(S)-2-(甲氧基酰胺)-3，3-二甲基丁酸在THF和N，N-二異丙基乙胺中反應，收率僅55%，且產(chǎn)品分離純化復雜，需要用層析柱分離，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。到目前為止，暫無以DEPBT為催化劑合成利托那韋的相關報道。

針對已有工藝路線的缺點和不足，本文提出新的合成路線。以DEPBT作為催化劑，三乙胺為縛酸劑，1與2在二氯甲烷中于室溫經(jīng)縮合反應合成了利托那韋(Scheme 1)，收率72.6%，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR，MS和元素分析確證。

該路線中所采用的催化劑DEPBT價格便宜，收率高，大大降低了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品易于分離純化，提高了產(chǎn)品純度和質(zhì)量。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ARX-300型核磁共振儀(氘代甲醇為溶劑，TMS為內(nèi)標);Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀;Hewlett-Packard 185 CHN型元素分析儀。

2按文獻［7］方法制備;1，南京克萊森化工有限公司;薄層色譜用硅膠GF254，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

在反應瓶中依次加入1 62.7g(0.2 mol)，2 42.6 g(0.1 mol)，DEPBT 80 mg(0.25 mmol)，NEt3101.19 g(1 mol)和二氯甲烷260 mL，攪拌下于室溫反應過夜(TLC檢測)。依次用10%氯化鈉溶液(2×200 mL)和水(2×200 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥3 h。用0.5 g針劑炭767于40℃ ～50℃進行脫色，攪拌20 min，冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)真空濃縮得油狀粗品;加入130 mL乙酸乙酯，于60℃攪拌使其溶解;滴加正己烷130 mL，滴畢，自然冷卻至室溫，反應24 h。過濾，濾餅用乙酸乙酯/正己烷(2×40 mL，V/V=1/1)洗滌，于55℃真空干燥得白色晶體利托那韋，收率72.6%，m.p.121 ℃ ～122 ℃;1H NMR δ:7.7 ～7.96(m，1H)，7.85(s，1H)，7.07 ～ 7.33(m，11H)，6.85 ～ 6.75(m，1H)，6.17 ～ 6.28(m，1H)，5.22(s，2H)，4.47 ～4.67(m，2H)，4.32 ～4.45(m，1H)，3.98 ～4.10(m，2H)，3.72 ～3.82(m，1H)，3.28 ～3.40(m，1H)，3.02(s，3H)，2.67 ～ 2.92(m，4H)，1.92 ～ 2.08(m，1H)，1.56～1.80(m，2H)，1.37 ～ 1.46(m，6H)，0.84 ～0.96(m，6H);13C NMR δ:176.0，169.8，155.7，153.7，152.4，149.3，139.2，135.8，135.2，126.3，126.0，124.9，124.8，122.9，122.8，111.2，111.1，66.5，57.6，57.5，54.5，52.9，52.8，45.4，37.3，35.7，34.9，30.9，30.0，27.7，19.3，19.2，15.7，14.5;ESI-MS m/z:721{［M+H］+};Anal.calcd for C37H48N6O5S2:C 61.64，H 6.71，N 11.66，found C 60.99，H 6.58，N 11.60。

2 結果與討論

2.1 工藝優(yōu)化

為了尋找合成利托那韋的最佳工藝條件，分別考察了催化劑用量、反應溶劑和堿對利托那韋收率的影響。

(1)催化劑用量

1 0.2 mol，其余反應條件同 1.2，考察 DEPBT用量對反應收率的影響，結果見表1。由表1可見，0.25 mmol DEPBT可使反應獲得最高收率(72.6%);DEPBT用量過高或過低對收率均產(chǎn)生負面的影響。

(2)溶劑

1 0.2 mol，DEPBT 0.25 mmol，其余反應條件同2.1(1)，考察不同溶劑對反應收率的影響，結果見表2。由表2可見，二氯甲烷和四氫呋喃為溶劑時，收率分別為72.6%和71.9%，可作為合適的反應溶劑，但是從試劑成本、毒性等方面考慮，二氯甲烷作為反應溶劑比四氫呋喃更理想。

表1 催化劑用量對收率的影響*Table 1 Effect of the catalyst amount on the yield

表2 溶劑對收率的影響*Table 2 Effect of the solvent on the yield

(3)堿

1 0.2 mol，DEPBT 0.25 mmol，二氯甲烷為溶劑，其余反應條件同2.1(1)，考察不同堿作為縛酸劑對反應收率的影響，結果見表3。由表3可見，三乙胺與 N-甲基嗎啉為堿時，收率分別為72.6%和70.4%，均可作為反應的縛酸劑，但 N-甲基嗎啉的工業(yè)價格幾乎為三乙胺的兩倍，同時采用三乙胺作為縛酸劑的收率要稍高于N-甲基嗎啉，因此選擇三乙胺為縛酸劑。

表3 堿對收率的影響*Table 3 Effect of the base on the yield

綜上所述，合成利托那韋的最佳反應條件為:1 0.2 mol，二氯甲烷為溶劑，DEPBT(0.25 mmol)為催化劑，三乙胺為縛酸劑，于室溫反應過夜，收率 72.6%。

該合成方法經(jīng)濟可行、安全環(huán)保、收率高、產(chǎn)品易分離純化，適合大規(guī)模生產(chǎn)制備。

［1］李東岳，展鵬，劉新泳.HIV-1衣殼蛋白抑制劑的研究進展［J］.中國藥物化學雜志，2011，21(5):397－404.

［2］ 李繼貞，高連勛.拉米呋定合成研究進展［J］.合成化學，2001，9(1):21 －26.

［3］Tien J H，Menzia J A，Cooper A J.Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound［P］.US 5 567 823，1996.

［4］Kempf D，Norbeck D，Sham H L.Retroviral protease inhibiting compounds［P］.WO 9 414 436，1994.

［5］靳立人，許志杰，蔣洪平.一種合成利托那韋的方法［P］.CN 1 554 647，2004.

［6］車大慶，朱國良.一種阿扎那韋的制備方法［P］.CN 1 029 111 13，2013.

［7］Haight A R，Stuk T L，Allen M S.Reduction of an enaminone:Synthesis of the diamino alcohol core of ritonavir［J］.Org Proc Res Dev，1999，3(2):94 － 100.