馬 寧，邊 甌，喬 銳，任 奕，丁 亮

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高齡男性糖尿病性腎病患者中血清睪酮的變化及臨床意義

馬 寧，邊 甌*，喬 銳，任 奕，丁 亮

（沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部病房一科，沈陽(yáng) 110016）

探討高齡男性糖尿病性腎?。―N）患者中血清睪酮水平表達(dá)的臨床意義。選取2013年1月至2014年6月在沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部診療科住院的＞75歲的糖尿?。―M）男性患者80例，其中診斷DN者34例，為DN組，其余46例設(shè)為非DN組。同時(shí)選擇同期在沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部診療科參加體檢的＞75歲的非DM老年人20例設(shè)為對(duì)照組。收集所有研究對(duì)象的血清睪酮、胱抑素C、24h微量白蛋白尿及肌酐標(biāo)本，行雙腎超聲檢查。與對(duì)照組相比，高齡男性DM患者的血清睪酮水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）。DN組患者血清睪酮水平進(jìn)一步低于非DN組[（13.18±3.29）（22.07±7.53）nmol/L，＜0.01]，血清胱抑素C水平較非DN組增高[（2.61±0.96）（1.09±0.34）mg/L，＜0.01]，且血清睪酮與血清胱抑素C水平呈負(fù)相關(guān)（＝-0.658，＜0.01）。在高齡男性DM患者中，發(fā)生DN患者血清睪酮水平低于非DN患者，且與血清胱抑素C水平呈負(fù)相關(guān)，其指標(biāo)的檢測(cè)為早期提供干預(yù)策略改善預(yù)后提供幫助。

睪酮；老年人；糖尿病性腎病

糖尿病性腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）一種主要的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致老年DM患者死亡和殘疾的重要原因之一[1]。老年人DN起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已出現(xiàn)顯性白蛋白尿，即已進(jìn)入臨床DN期，成為慢性腎衰竭的重要原因之一。隨著我國(guó)人口老齡化的不斷發(fā)展，DN的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，已成為目前臨床關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一，嚴(yán)重威脅患者的身心健康和生命安全，早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防可有效延緩病情發(fā)展、提高患者生存質(zhì)量。

流行病學(xué)研究顯示[2]，DN的發(fā)病率有著明顯的性別差異，男性DN的發(fā)生要更早于女性，這一差異不僅與生活方式有關(guān)，同時(shí)與睪酮缺乏有關(guān)。男性2型DM患者低血清睪酮（low serum testosterone，LST）呈顯著高發(fā)[3]。LST的存在不僅增加了心血管代謝性相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也是其發(fā)生死亡及心血管不良事件的有力預(yù)測(cè)因素之一，同時(shí)也是腎功能不全患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[4]。目前關(guān)于老年DN患者中血清睪酮表達(dá)的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)高齡男性DN患者血清睪酮水平的測(cè)定，探討睪酮在該類(lèi)人群血清中的變化及其可能的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月至2014年6月在沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部診療科住院＞75歲的2型DM男性患者80例，其中診斷DN患者34例，為DN組，臨床Ⅲ期26例，Ⅳ期8例，其余46例設(shè)為非DN（non-diabetic nephrophthy，NDN）組，入選病例均符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)和Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)，確診為DN：＞5～10年的DM史，臨床有蛋白尿、高血壓、腎功能開(kāi)始受損等特征性表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎等器官功能不全者；并發(fā)嚴(yán)重心腦血管疾病者；急慢性腎炎、尿路感染或發(fā)熱等病變者；或其他情況如腫瘤、外傷、風(fēng)濕性疾病及肝臟疾病所致的腎功能不全的患者。同時(shí)選擇同期在沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部診療科參加體檢的＞75歲的非DM老年人20例設(shè)為對(duì)照組（control）。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料 所有入選病例采集基本資料，包括吸煙史（每天吸煙包數(shù)×吸煙年數(shù)＞5包×年）、既往病史（高血壓、DM、腎臟病、心血管疾病、腦血管疾病、慢性支氣管炎以及手術(shù)等）、一般體格檢查數(shù)據(jù)(血壓、心率、體質(zhì)量等)。

1.2.2 指標(biāo)檢查 檢測(cè)血常規(guī)、24h尿蛋白定量、肝腎功能、血糖、血脂、糖化血紅蛋白、凝血功能、胱抑素?C（cystatin C，CysC），行心電圖、心臟彩超、腹部超聲等檢查，排除其他原因引起的慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）。

1.2.3 標(biāo)本采集 取清晨空腹靜脈血4ml，靜置1h后，離心，分離血清（3000轉(zhuǎn)/min，離心15min），立即檢測(cè)，2h內(nèi)完成。

1.2.4 血清睪酮的測(cè)定 采用Siemens Immulite 2000型自動(dòng)發(fā)光免疫分析儀及試劑（Siemens公司），檢測(cè)范圍0.7～55nmol/L，按儀器操作手冊(cè)和試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行測(cè)定。嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.2.5 估算腎小球?yàn)V過(guò)率值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的計(jì)算 通過(guò)簡(jiǎn)化MDRD公式：eGFR[ml/（min·1.73m2）] ＝32788×血肌酐（serum creatinine，SCr）-1.154×年齡-0.203×0.742（女）。其中SCr單位為μmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般臨床資料比較

3組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓、血脂異常、基礎(chǔ)情況比較所占比例相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），與對(duì)照組比較，DN組與NDN組冠心病、腦血管病所占比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。DN組與NDN組冠心病、腦血管病所占比例、病程及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 3組主要相關(guān)指標(biāo)比較

在DM患者中，DN組患者24h尿蛋白定量、CysC水平較NDN組增高，DN組eGFR低于NDN組，提示其腎損害的存在。DN組與NDN組血清睪酮濃度均低于對(duì)照組（35.12±9.01）nmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）。DN組的睪酮濃度進(jìn)一步低于NDN組[（13.18±3.29）（22.07±7.53）nmol/L；＜0.01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 血清睪酮與CysC水平的關(guān)系

研究顯示CysC較SCr更能反映DN的早期損害，其水平越高，表明腎功能損害程度越重。通過(guò)血清睪酮與CysC水平的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清睪酮濃度同DN患者CysC水平呈負(fù)相關(guān)（＝-0.658，＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

3 討 論

伴隨著衰老健康男性人群血清睪酮水平逐漸下降，這種與增齡相關(guān)的LST通過(guò)影響物質(zhì)代謝的變化而發(fā)生腹型肥胖、胰島素抵抗、最終出現(xiàn)DM前期癥狀、甚至DM[5]。流行病學(xué)研究顯示36.5%的男性2型DM患者中存在LST，年齡、收入、BMI以及DN是LST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。男性DM患者予睪酮替代治療后能提高胰島素敏感性，有助于控制HbA1c及空腹血糖，對(duì)于代謝綜合征的男性患者予睪酮治療后BMI可降低1.3kg/m2，脂肪質(zhì)量減少2.19%[7]。在本研究中，老年DM患者的血清睪酮均低于非DM老年患者，與報(bào)道相符。

表1 3組患者一般臨床資料比較

BMI: body mass index; CHD: coronary heart disease; CVD: cerebral vascular disease; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c. Compared with control group,*＜0.05

表2 3組患者主要相關(guān)指標(biāo)比較

Alb: albuminuria; eGFR: estimated glomerular filtration rate; CysC: cystatin C; TT: testosterone. Compared with control group,*＜0.05,**＜0.01; compared with NDN group,#＜0.05,##＜0.01

圖1 血清睪酮與CysC的相關(guān)分析散點(diǎn)圖

Figure 1 Scatterplot (BIVAR) of serum testosterone with CysC CysC: cystatin C; TT: testosterone

睪酮主要由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦可分泌少量睪酮，主要作用為促進(jìn)男性生殖器官發(fā)育、維持男性第二性征和性欲，促進(jìn)精子的生長(zhǎng)，此外睪酮還有提高骨髓造血功能，增強(qiáng)免疫力及調(diào)節(jié)心血管等作用。近幾年臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[8]，在CKD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中男性比女性的發(fā)病率更高、疾病的進(jìn)展速度更快，而其中起決定作用的就是性激素的變化。男性DM患者，從微量白蛋白尿進(jìn)展到大量蛋白尿伴隨著睪酮濃度的降低[9]。研究顯示性激素水平的變化可能通過(guò)調(diào)節(jié)腎轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（transforming growth factor-β，TGF-β）的活性而影響腎疾病進(jìn)程[10]。在高糖高脂聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的DN雄性大鼠中，予0.15mg/kg阿那曲唑（anastrozole）12周后血漿雌激素增長(zhǎng)率降低至39%，睪酮增長(zhǎng)率達(dá)187%，同時(shí)尿蛋白排泄率降低42%，腎間充質(zhì)纖維化減少32%，腎皮質(zhì)層CD68表達(dá)細(xì)胞減少50%，TGF-β蛋白表達(dá)減少20%，Ⅳ型膠原纖維減少29%，腫瘤壞死因子?α減少28%，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）?6減少25%，而Podocin蛋白表達(dá)增加18%，說(shuō)明抑制雌激素的合成及升高雄性激素表達(dá)能抑制致纖維化、致炎等因子的表達(dá)，起到腎保護(hù)作用[11]。去勢(shì)術(shù)后的DM雄性大鼠補(bǔ)充小劑量二氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）后能抑制TGF-β的的表達(dá)[12]，但在培養(yǎng)的非DM的雄性大鼠足細(xì)胞及系膜細(xì)胞的TGF-β的表達(dá)不受DHT的影響[13]。研究發(fā)現(xiàn)性激素水平變化導(dǎo)致腎雄激素受體（androgen receptor，AR）/雌激素受體α（estrogen receptor，ERα）蛋白表達(dá)失衡，雌激素誘導(dǎo)的ERα表達(dá)強(qiáng)于雄激素誘導(dǎo)的AR，導(dǎo)致尿蛋白排泄、腎小球硬化指數(shù)和腎小管間充質(zhì)纖維化指數(shù)的增加[14]。此外，睪酮水平的降低可直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中一氧化氮（NO）的生成、釋放，或通過(guò)直接鈣拮抗作用，而使血管舒張功能受損，導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)變化，加速腎損害[15]。正常男性人群血清睪酮的水平隨著增齡以平均每年0.4%～2.6%降低，一旦合并腎疾病尤其是需要血液透析的患者，LST不僅與增齡相關(guān)，同時(shí)血漿蛋白、BMI、及甘油三酯分別通過(guò)直接瘦素作用、影響芳香酶的脂肪細(xì)胞合成，而抑制睪酮產(chǎn)生[16]。我們推測(cè)，在高齡男性DN的患者，血清睪酮水平的降低與衰老及糖脂代謝的毒性作用有關(guān)。而血清睪酮的降低可能通過(guò)影響腎血流動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞因子如TGF-β的活性等加速腎損害。因此有學(xué)者提出適當(dāng)補(bǔ)充睪酮可防治DN的發(fā)生，但也有研究顯示這一治療可能會(huì)誘發(fā)高血壓及加速非DM患者的腎損害。

目前國(guó)外關(guān)于性激素在CKD發(fā)生、發(fā)展中的作用研究不少，而國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道。在本研究中，DN組的睪酮較NDN組及對(duì)照組明顯降低，而且其變化與血清CysC水平呈負(fù)相關(guān)，血清CysC能較肌酐、尿蛋白排泄率更早地反映DM腎早期損害，意味著LST與腎早期損害存在著一定的相關(guān)性。在我們的研究中DN組患者大多處于eGFRⅢ期，與NDN組比較，存在明顯腎功能降低，和睪酮濃度的下降。隨著病情進(jìn)一步進(jìn)展，血清睪酮濃度是否進(jìn)一步變化，需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究初步表明，通過(guò)監(jiān)測(cè)血清睪酮濃度的變化可以發(fā)現(xiàn)DM患者的早期腎損害，為實(shí)施早期干預(yù)措施提供幫助。

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（編輯: 李菁竹）

Clinical significance of serum testosterone level in senile male patients with diabetic nephropathy

MA Ning, BIAN Ou*, QIAO Rui, REN Yi, DING Liang

(The First Department of Cadre’s Ward, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110016, China)

To investigate the clinical significance of serum testosterone level in senile male patients with diabetic nephropathy (DN).A total of 80 male diabetic patients over 75 years old admitted in our department from January 2013 to June 2014 were enrolled in this study. Thirty-four of them were diagnosed as DN and then assigned as DN group, and the other 46 without renal disease as non-diabetic nephropathy (NDN) group. Another 20 age-matched males without diabetes taking physical examination during same period served as controls. Their serum levels of testosterone, cystatin C (CysC) and urine microalbumin were detected. Their kidney ultrasound images were collected. The results were compared between the DN and NDN groups.Compared with control group, the serum level of testosterone was lower in diabetic male patients (＜0.01). The serum level of testosterone was markedly lower [(13.18±3.29)(22.07±7.53)nmol/L,＜0.01], but that of CysC was higher [(2.61±0.96)(1.09±0.34)mg/L,＜0.01] in DN group than in NDN group. Serum level testosterone was negatively correlated with CysC (＝-0.658，＜0.01).In the senile male diabetic patients, those with DN have lower serum testosterone level than those without, which is negatively correlated with CysC level. Serum testosterone level may be helpful to develop early intervention strategies to improve prognosis.

testosterone; aged; diabetic nephropathy

R977.12; R592; R587.24

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.06.103

2014?11?26;

2015?05?15

邊 甌, E-mail: bo136114@163.com