桑琦 孫麗娜 成顯黔

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是老年男性最常見的泌尿生殖系統(tǒng)病變，導(dǎo)致患者出現(xiàn)尿頻、尿急、夜尿增多，排尿時間增長，排尿滴瀝等癥狀，隨著老齡化進(jìn)程的加劇，發(fā)生率逐年增加。良性前列腺增生發(fā)病與多種因素有關(guān)，目前公認(rèn)的是年齡的增大以及雌雄激素失衡。手術(shù)治療作為良性前列腺增生治療的金標(biāo)準(zhǔn)，因其會出現(xiàn)術(shù)后出血等不良反應(yīng)，其地位逐漸被藥物治療撼動。非那雄胺是一種α-還原酶抑制劑，能夠減少前列腺局部睪酮的水平，從而減小激素引起的前列腺體積增大。國內(nèi)對于長期非那雄胺治療良性前列腺增生的報道并不多，本研究擬對長期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年6月-2009年8月在本院就診的初診良性前列腺增生癥患者80例，年齡50~80歲，平均（66.74±12.30）歲，治療時間60~86個月，平均（73.28±12.85）個月。所有患者病歷資料均完整，知情同意，醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60~80歲；（2）臨床表現(xiàn)均有典型的下尿路梗阻癥狀及刺激癥狀，IPSS評分≥8分；（3）直腸指診及經(jīng)直腸超聲檢查證實前列腺增生；（4）B超顯示膀胱殘余尿量≤150 mL；（5）2周內(nèi)未服用其他治療前列腺疾病的藥物；（6）依從性好，愿意長期隨訪者[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心理障礙、精神疾病等無法配合治療者；（2）確診為前列腺癌患者；（3）尿道狹窄、神經(jīng)源性膀胱硬化癥等其他影響排尿的疾病；（4）嚴(yán)重心肺肝腎疾病者[2]。

1.2 治療方法 所有患者口服非那雄胺片（杭州默沙東制藥有限公司），劑量為5 mg/d，持續(xù)至少5年以上。

1.3 觀察指標(biāo) 對患者用藥前后各項指標(biāo)進(jìn)行檢測和記錄，包括夜尿次數(shù)、前列腺指檢體積（前列腺增大I度為1分，Ⅱ度為2分，Ⅲ度為3分）、B超檢查前列腺體積[前列腺體積（mL）=π/6（左右徑）×（上下徑）×（前后徑）]、血肌酐、血白細(xì)胞數(shù)、血小板、血紅蛋白、膀胱殘余尿（Ru）、最大尿流率（Qmax）、血PSA、調(diào)整后PSA（血PSA測值×2）、國際前列腺癥狀評分（IPSS）[3-4]。對所有患者治療前后的各指標(biāo)進(jìn)行前后對照。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后常規(guī)檢查結(jié)果 所有患者在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?；颊咧委熐昂蟮囊鼓虼螖?shù)、B超查前列腺體積、血小板、血紅蛋白比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 患者治療前后常規(guī)檢查結(jié)果的比較（±s）

表1 患者治療前后常規(guī)檢查結(jié)果的比較（±s）

直腸指診（分）B超（mL）治療前（n=80）1.7±1.4 1.4±0.7 48.2±17.3 96.5±19.3 6.3±1.7 231.9±67.4 132.8±14.1治療后（n=80）3.3±1.0 1.5±0.4 42.5±8.8 89.3±29.5 5.9±2.1 179.4±55.3 124.7±12.5 t值 8.3180 1.1094 2.6267 1.8268 1.3242 5.3861 3.8448 P值 <0.05 0.2689 0.0095 0.0696 0.1874 <0.05 <0.05時間 夜尿次數(shù)（次/晚）前列腺體積 血肌酐（mmol/L）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）血紅蛋白（g/L）

2.2 患者治療前后尿動力學(xué)指標(biāo) 患者治療前后的膀胱殘余尿量與最大尿流率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 患者治療前后血PSA、IPSS情況 患者治療前后的PSA、IPSS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表2 患者治療前后尿動力學(xué)指標(biāo)（±s）

表2 患者治療前后尿動力學(xué)指標(biāo)（±s）

時間 Ru（mL）Qmax（mL/s）治療前（n=80）33.9±7.1 9.4±3.1治療后（n=80） 9.6±6.3 13.4±2.2 t值 12.2247 9.4118 P值 <0.05 <0.05

表3 患者治療前后血PSA、IPSS情況（±s）

表3 患者治療前后血PSA、IPSS情況（±s）

時間 PSA（μg/L） 調(diào)整后PSA（μg/L） IPSS（分）治療前（n=80）3.4±1.4 3.4±1.4 22.8±7.9治療后（n=80）1.4±1.0 2.9±2.1 17.2±4.7 t值 10.3975 1.772 5.4489 P值 <0.05 0.0783 <0.05

3 討論

良性前列腺增生是老年男性生殖系統(tǒng)中最常見的疾病之一，有研究統(tǒng)計，年齡>60歲的男性有50%的男性患有前列腺增生，而年齡>85歲的男性更高達(dá)90%，前列腺增生患者后尿道受壓，嚴(yán)重尿路狹窄[5]。BPH進(jìn)展相對緩慢，前列腺增生從組織學(xué)來說，是前列腺上皮、基質(zhì)細(xì)胞的增生與肥大引起的前列腺內(nèi)的瘤樣增生體，基質(zhì)增生更為重要[6]。BPH的致病機(jī)制有多種觀點，主要包括非遺傳因素和遺傳因素。非遺傳因素有年齡、性激素、慢性炎癥、血管損害、代謝綜合征等，其中老齡、雌/雄激素比例的變化失衡被認(rèn)為是最重要的發(fā)病因素，有研究表明在增生的前列腺中，基質(zhì)細(xì)胞中的雌激素含量要高于正常的前列腺組織，也多于增生的前列腺上皮組織，可見前列腺局部的雌雄激素處于失衡的情況，雌激素占優(yōu)勢，導(dǎo)致基質(zhì)增生，同時喚醒前列腺基質(zhì)誘導(dǎo)前列腺上皮的作用，前列腺基質(zhì)、上皮的相互作用促進(jìn)前列腺增生的發(fā)生，這個現(xiàn)象不僅在人身上被觀察到，還在小鼠、大鼠、狗身上被觀察到[7-9]；另外，從慢性前列腺炎易發(fā)展為前列腺增生可知炎癥也是高危因素之一；而遺傳因素主要包括基因多態(tài)性，其中兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）與BPH發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的相關(guān)研究最為清楚，人在對雌激素的代謝過程中，COMT能夠結(jié)合雌激素代謝產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲基化產(chǎn)物，從而排出體外，但是COMT基因有單個核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致部分個體COMT表達(dá)產(chǎn)物活性降低，兒茶酚雌激素得以蓄積，與前列腺間質(zhì)內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，刺激間質(zhì)細(xì)胞增生[10]。近來有報道稱良性前列腺增生患者前列腺組織中相對較低的氧化應(yīng)激水平引起的細(xì)胞增殖與凋亡的相互作用是良性前列腺增生發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[11]。

前列腺增生對尿動力學(xué)的影響概括為靜力性、動力性和逼尿肌性，靜力性因素是指隨年齡增大和結(jié)節(jié)性增生引起的前列腺體積增大；動力性因素是指前列腺平滑肌張力增加；逼尿肌性因素是膀胱逼尿肌不自主收縮[12]。對于良性前列腺增生的治療主要針對這3種機(jī)制進(jìn)行，主要包括手術(shù)及藥物治療。我國良性前列腺增生診治指南明確提出對于良性前列腺增生的長期藥物治療目標(biāo)在于延緩疾病的臨床進(jìn)展，預(yù)防合并癥的發(fā)生；另外，藥物治療的總體目標(biāo)是在減少藥物治療不良反應(yīng)的同時保持患者較高的生活質(zhì)量[13]。外科手術(shù)治療中，經(jīng)尿道外科電切除阻塞的前列腺（TURP）組織一直是泌尿外科治療BPH的金標(biāo)準(zhǔn)，TURP問世50多年來，其被廣泛應(yīng)用，因其治療后往往引起出血等并發(fā)癥，故近幾年激光手術(shù)被大力發(fā)展[14]。激光手術(shù)治療相比而言，具有視野清楚、出血量少、手術(shù)時間短、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點，原理主要是凝固作用和汽化作用，凝固作用指低密度激光的熱能使前列腺組織凝固壞死，汽化作用指高密度激光的熱能使前列腺組織的溫度迅速升高，可達(dá)100 ℃，從而引起前列腺組織汽化[6]。

手術(shù)存在不可預(yù)期的并發(fā)癥，因此隨著良性前列腺增生的藥物治療發(fā)展，對其的治療從手術(shù)發(fā)展為以藥物治療為主，手術(shù)治療為輔。在眾多藥物中，非那雄胺是值得引起極大關(guān)注的一種藥物。非那雄胺（Finasteride）是美國默克公司在1992年研制成功的特異性5α-還原酶抑制劑，商品名為保列治（ Proscar），目前在臨床的運用主要是良性前列腺增生癥、男性脫發(fā)癥的治療以及前列腺癌的預(yù)防[15]。對于前列腺增生的治療主要是阻遏雙氫睪酮在前列腺基質(zhì)細(xì)胞5α-還原酶作用下形成睪酮，減少前列腺局部雙氫睪酮的量，前列腺體積因此發(fā)生萎縮，達(dá)到改善靜力性梗阻的作用[16-18]。范斌等[19]報道高齡患者及長期服用非那雄胺的患者不會對骨代謝及骨密度產(chǎn)生不良影響，這也減少對非那雄胺不良反應(yīng)的猜測，保證了臨床應(yīng)用。但是，對于非那雄胺的臨床研究大多持續(xù)時間較短，5年以上的隨訪較少，因此本研究對長期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效進(jìn)行一些探究。

本次研究結(jié)果表明，患者治療后夜尿次數(shù)（3.3±1.0）次/晚比治療前（1.7±1.4）次/晚仍有所上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與萬奔等[3]在長期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效及安全性研究中的結(jié)果一致，提示非那雄胺并不能有效控制患者的夜尿次數(shù)，考慮與老年男性體內(nèi)抗利尿激素水平的改變有關(guān)?；颊咧委熐昂驜超檢測前列腺大小表明前列腺體積有所減少，驗證了非那雄胺的藥理作用。此外，患者血肌酐在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示腎功能沒有損害，治療后血小板和血紅蛋白出現(xiàn)降低，但都在生理范圍內(nèi)，沒有實際臨床意義。治療后膀胱殘余尿量（9.6±6.3）mL較治療前（33.9±7.1）mL減少，治療后最大尿流率（13.4±2.2）mL/s較治療前（9.4±3.1）mL/s增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與楊立杰[2]在長期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床觀察研究結(jié)果一致，提示非那雄胺可以有效改善患者尿動力學(xué)改變，這也是前列腺增生引起患者不適的最主要影響因素；患者治療后IPSS（17.2±4.7）分較治療前（22.8±7.9）分有所減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示非那雄胺對患者整體的恢復(fù)是有效的，另外，雖然PSA顯示有所減低，但是調(diào)整后PSA顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與前列腺體積的萎縮有一定關(guān)系。

本次研究中所有患者用藥均達(dá)到5年以上，結(jié)果也顯示非那雄胺能夠減少前列腺體積，改善尿動力學(xué)功能，增加IPSS，長期應(yīng)用不會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得在臨床上推廣。

[1]曹永勤，曹建國，朱亞宏，等.非那雄胺治療良性前列腺增生療效觀察[J].中國藥物與臨床，2008，8（8）：647-648.

[2]楊立杰.長期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（12）：1335-1337.

[3]萬奔，朱剛，王建龍，等.長期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效及安全性[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，28（7）：546-548.

[4]姜玲，朱昀.長期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011，30（11）：924-925.

[5]靳子健，左選琴，陳巧玲.前列腺增生患者導(dǎo)尿方法的研究進(jìn)展[J].中華現(xiàn)代護(hù)理雜志，2014，20（1）：119-121.

[6]曹磊，符偉軍，張旭.良性前列腺增生激光手術(shù)治療的新進(jìn)展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2009，29（6）：778-782.

[7] Bushman W.Etiology，epidemiolog，and natural history of benignprostatic hyperplasia[J].Uml Clin North Am，2009，36（4）：403-415.

[8] Fibbi B，Penna G，Morelli A，et al.Chronic inflammation in thepathogenesis of benign prostatic hyperplasia[J].Int J Androl，2009，32（8）：l-15.

[9]陳顯成，甘衛(wèi)東.芳香化酶抑制劑在良性前列腺增生治療中的作用[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2014，34（2）：247-250.

[10]張琳琳，楊帆，張鐵輝.良性前列腺增生流行病與病因?qū)W研究進(jìn)展[J].中華泌尿外科雜志，2014，35（8）：635-636.

[11]張祥華，馬丁.衰老基因在良性前列腺增生發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志·電子版，2013，7（22）：172-173.

[12]張祥華.良性前列腺增生臨床研究進(jìn)展[J].中華外科雜志，2009，47（24）：1904-1905.

[13]劉海波.良性前列腺增生患者長期藥物治療1例[J].健康之路，2013，12（12）：148-149.

[14]呂蔡，白志明.激光技術(shù)在前列腺增生治療中的應(yīng)用[J].中華腔鏡泌尿外科雜志·電子版，2014，8（1）：58-61.

[15]田河林，趙如同，蘇縣輝.非那雄胺藥理作用研究新進(jìn)展[J].中國藥房，2008，19（34）：2707-2709.

[16]魏強(qiáng)，呂瀟.5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生現(xiàn)況[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012，17（5）：431-434.

[17]廖偉光，蘇海龍，陳協(xié)生.非那雄胺對慢性心力衰竭合并良性前列腺增生老年男性患者的療效[J].嶺南心血管病雜志，2012，18（4）：421-424.

[18]李旭紅，高飛.良性前列腺增生患者長期聯(lián)合藥物治療的臨床觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011，30（11）：928-929.

[19]范斌，張萍，李曉玉.非那雄胺對老年良性前列腺增生患者骨代謝及骨密度的影響分析[J].臨床薈萃，2012，27（24）：2142-2144.