梁 軍

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利奈唑胺致血小板減少癥危險因素分析

梁 軍

目的 分析利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素，以指導臨床合理用藥。方法 選取2011年7月—2014年10月我轄區(qū)3所三甲醫(yī)院使用利奈唑胺的578例患者，根據(jù)有無合并血小板減少癥(血小板計數(shù)<100×109/L)分為血小板減少癥組和非血小板減少癥組。根據(jù)HIS系統(tǒng)記錄統(tǒng)計患者用藥前一般資料(如性別、年齡、體重等)、基礎疾病、利奈唑胺用藥劑量、用藥療程、肝腎功能指標、聯(lián)合用藥情況等,對使用利奈唑胺治療可引起血小板減少癥的相關因素進行單因素分析和logistic回歸分析。結果 用藥前肌酐清除率、血小板計數(shù)、白蛋白水平、合并其他抗菌藥、用藥時間、用藥前天冬氨酸轉氨酶水平為利奈唑胺致血小板減少癥的獨立危險因素。結論 使用利奈唑胺時應注意綜合患者臨床情況，對肝腎功能異常、免疫功能低下者應密切觀察血常規(guī)，同時減少聯(lián)合用藥。

利奈唑胺；血小板減少；危險因素

近年，隨著抗生素耐藥情況日漸嚴重，抗革蘭陽性球菌藥物日益受到關注。雖然萬古霉素和替考拉寧被認為是治療革蘭陽性球菌感染的有效藥物，但目前耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococcus faecium, VRE)和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistant staphylococcus aureus, VRSA)的出現(xiàn)已限制了其進一步應用。且萬古霉素具有腎毒性，因此臨床使用要謹慎。利奈唑胺是人工合成的口惡唑烷酮類抗生素，國內外上市后，臨床試驗證實其抗菌譜廣，而且安全有效?？捎糜谥委熌退幐锾m陽性菌所致的各種感染，對耐甲氧苯青霉金黃色葡萄球菌、VRSA、VRE等感染效果明顯。但研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺可致血液學指標異常，尤其是血小板異常報道較多[1-2]。本研究主要探討利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素，以指導臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年7月—2014年10月我轄區(qū)3所三甲醫(yī)院使用利奈唑胺治療的578例患者，均為住院患者，其中肺部感染335例，腹腔感染100例，顱內感染76例，皮膚軟組織感染67例。資料由醫(yī)院資料系統(tǒng)(HIS)系統(tǒng)獲得。排除標準：患有血液病，如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等；風濕系統(tǒng)疾病；接受化療者；急性重癥胰腺炎者；治療前曾服用抗血小板藥物或伴有血小板異常者；用藥時間<72 h。血小板計數(shù)<100×109/L定義為血小板減少癥，根據(jù)有無合并血小板減少癥，將578例患者分為血小板減少癥組和非血小板減少癥組，其中血小板減少癥組為130例，非血小板減少癥組為448例。

1.2 觀察方法 根據(jù)HIS系統(tǒng)記錄患者用藥前一般資料(如性別、年齡、體重等)、基礎疾病、利奈唑胺用藥劑量、用藥療程、肝腎功能指標、聯(lián)合用藥情況等。

2 結果

2.1 單因素分析 本研究共納入578例患者，其中130例(22.5%)發(fā)生血小板減少癥。兩組血小板計數(shù)、白蛋白、肌酐清除率、用藥時間、是否合并其他抗菌藥比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 logistic多因素分析 根據(jù)單因素分析結果，將用藥前肌酐清除率<50 ml/min賦值為1，≥50 ml/min賦值為0；血小板計數(shù)<175×109/L賦值為1，≥175×109/L賦值為0；白蛋白正常賦值為1，異常賦值為0；合并其他抗菌藥為賦值1，未合并賦值為0；用藥時間>14 d賦值為1，≤14 d賦值為0；用藥前天冬氨酸轉氨酶>75 U/L賦值為1，≤75 U/L賦值為0，進行l(wèi)ogistic多因素分析，結果顯示，用藥前肌酐清除率<50 ml/min、血小板計數(shù)<175×109/L、白蛋白水平、合并其他抗菌藥、用藥時間>14 d、用藥前天冬氨酸轉氨酶>75 U/L為合并血小板減少癥的獨立危險因素，見表2。

表1 利奈唑胺致血小板減少癥單因素分析

表2 利奈唑胺致血小板減少癥危險因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著抗生素的廣泛應用，細菌耐藥趨勢日趨明顯，在醫(yī)院感染的病例中，多重耐藥的革蘭陽性球菌感染明顯增加。利奈唑胺常應用于萬古霉素治療無效的多重耐藥革蘭陽性球菌的感染，其主要機制為抑制30 S亞基和50 S核糖體的結合來抑制細菌蛋白質的合成。該藥患者耐受性較好，其常見不良反應主要有胃腸道反應，總膽紅素、尿素氮異常等，嚴重者可出現(xiàn)貧血、白細胞異常和血小板減少等，發(fā)生率1%～13%[3]。目前對于利奈唑胺相關血小板減少的機制尚未完全明確，有學者推測其可能由于骨髓抑制引起，亦可能與免疫介導反應有關[4]。本研究未對利奈唑胺所致的消化道反應進行觀察，只對其致血小板減少癥的危險因素進行分析，發(fā)現(xiàn)總體發(fā)生率為22.5%，在國內報道發(fā)生率為2.4%～31.3%[5]。同時，本組用藥至發(fā)病時間為基本在用藥時間段內，提示利奈唑胺使用期間應嚴密監(jiān)測血小板情況。

有研究指出用藥療程與利奈唑胺致血小板減少密切相關,用藥時間時超過14 d時，血小板減少癥發(fā)生率為15.1%～29.5%[6-7]。本文logistic回歸分析結果顯示，用藥超過14 d時，OR值達3.45，也證明以上觀點。除利奈唑胺外，糖肽類抗菌藥、頭孢哌酮舒巴坦及氟康唑等也有可能引起血小板減少[8]。雖然本文未對聯(lián)合用藥品種分析，但數(shù)據(jù)顯示如合并其他抗菌藥物，血小板減少的危險性將會增加，提示臨床醫(yī)生應予警惕。

對于白蛋白水平是否能影響利奈唑胺致血小板減少，學術界尚有爭議，有學者通過觀察患者用藥情況，得出使用利奈唑胺前后若曾使用人血白蛋白，則血小板發(fā)生率較低[1]；亦有部分研究指出，雖然單因素分析使用利奈唑胺前，血小板減少發(fā)生組與未發(fā)生組白蛋白水平有統(tǒng)計學差異，但回歸分析未能證實其具體相關性[4]。本文觀察結果顯示，用藥前白蛋白正常是利奈唑胺致血小板減少的保護因素，推測其與免疫介導機制有關。利奈唑胺的兩種代謝產物需經腎臟排泄[9-14]，有研究指出，腎功能不全患者使用該藥物后血藥濃度較腎功能正常者升高，同時合并血小板減少的發(fā)生率上升[15-16]。本研究參照相關研究，以肌酐清除率為50 ml/min為界值，結果顯示低于該水平，血小板減少的危險性增加。本研究天冬氨酸轉氨酶分析結果也表明，當其>75 U/L時，OR值為2.99，患者更易合并血小板減少癥，與相關報道一致[17-19],提示我們對于肝腎功能不全者，在使用利奈唑胺，應密切觀察血常規(guī)，預防出血。雖然本研究對利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素進行篩選，但年齡因素未顯示與其有關，這與一些報道有差異[3]，究其原因可能與本文樣本選取的年齡層一致有關。同時利奈唑胺引起的血小板減少結局本文也未納入分析，對其是否需要治療及如何治療也需要我們進一步的研究結果證實。

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100071 北京，北京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗所生物檢測室

R558.2

A

2095-140X(2015)06-0073-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.019

2015-03-01 修回時間:2015-03-25)