趙 奇（綜述） 胡驍軼 郭劍明 王國民（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科 上海 200032）

腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，占所有成人惡性腫瘤的2%～3%。在初診腎癌的患者中，20%～30%已存在轉(zhuǎn)移，另有將近30%的局限性腎癌患者在后續(xù)的治療中發(fā)生轉(zhuǎn)移［1］。而轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的5年生存率僅10%［2］。近年來，以血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，VEGFRTKI）為代表的分子靶向藥物治療，正逐步替代傳統(tǒng)的干擾素、白介素治療，成為目前mRCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

具有酪氨酸激酶活性的靶受體有許多種，包括血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growthfactor receptor，VEGFR）－1、2、3，血小板衍生生長因子受體（platelet－derived growth factor receptor，PDGFR）－α和β，干細(xì)胞因子受體（stemcell factor receptor，c－KIT）、1型集落刺激因子受體（colony－stimulating factor－1 receptor，CSF－1R）和Fms樣酪氨酸激酶3（Fms－like tyrosine kinase receptor 3，F(xiàn)LT－3）等。索拉非尼、舒尼替尼等藥物是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶的抑制劑，雖然TKI的應(yīng)用為mRCC患者提供了新的治療途徑，但單用舒尼替尼等藥物的最初反應(yīng)率也僅為30%～40%，并且在6～15個(gè)月后發(fā)生疾病進(jìn)展［3］。值得注意的是，一些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象不能完全解釋TKI抑制腫瘤血管而達(dá)到治療效果，例如，患者血清中VEGF水平與藥物的反應(yīng)率并不相關(guān)［4－5］。服藥后腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)生在腫瘤滋養(yǎng)血管抑制之前，這與藥物使腫瘤血管減少而抑制腫瘤的解釋在時(shí)間順序上相矛盾［6］。這些都表明TKI除了抑制腫瘤血管形成外，可能存在其他的機(jī)制。因此，腎癌的免疫治療作為曾經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療又重新進(jìn)入我們的視野。TKI聯(lián)合干擾素治療雖不良反應(yīng)較大，但療效優(yōu)于單藥治療［7］。高劑量IL－2在有選擇的腎癌患者治療中仍有作用，并且腎癌程序性死亡（PD－1／PD－L1）通路的免疫治療研究進(jìn)展迅速，可能迎來一個(gè)新的免疫治療時(shí)代。所以，闡明TKI與腎癌免疫之間的機(jī)制，可以為TKI聯(lián)合用藥和針對性用藥提供依據(jù)。

患者免疫微環(huán)境在腎癌治療中的地位 機(jī)體抗腫瘤的主要方式是細(xì)胞免疫。具有免疫原性的腎癌細(xì)胞，可以引起機(jī)體特異性免疫應(yīng)答，其主要通過CD8＋細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8＋CTL）介導(dǎo)的穿孔素／顆粒酶或Fas／FasL途徑或由T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子使腫瘤靶細(xì)胞崩解［8］。但是腎癌進(jìn)行性生長說明腫瘤細(xì)胞可以逃避機(jī)體的免疫攻擊。

機(jī)體免疫功能抑制是導(dǎo)致腫瘤發(fā)展及治療失敗的重要原因，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生多種免疫抑制性物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。近年來，腎癌中PD－1／PDL1通路的抑制取得了突破性療效，同時(shí)也證明了腎癌進(jìn)展過程中免疫抑制的作用。腎癌細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞細(xì)胞膜上表達(dá)PD－L1，其與效應(yīng)T細(xì)胞上的PD－1結(jié)合，傳遞負(fù)性調(diào)控信號，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的凋亡或免疫無能，形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞的逃逸［9］。

腎癌的腫瘤微環(huán)境涉及到CD4＋Foxp3＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）及多種細(xì)胞因子、抗原簇，此類分子形成的免疫檢查點(diǎn)阻斷是腎癌免疫治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域［10］。包括腎癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤，都測得Treg的活性增強(qiáng)。Treg通過細(xì)胞接觸方式發(fā)揮抑制CD8＋細(xì)胞的作用，并在轉(zhuǎn)錄水平抑制穿孔素、顆粒酶及γ干擾素的分泌，使CD8＋T細(xì)胞出現(xiàn)對外界刺激的低反應(yīng)性［11］。除了IL－2通過激活細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷細(xì)胞（cytokine－induced killercells，CIK）對部分腎癌具有明確的治療作用外，IL－6、IL－8等細(xì)胞因子還參與了血管誘導(dǎo)生成，調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞成熟，具有趨化作用［12］。

TKI對腎癌免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用

骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid－derived suppressor cell，MDSC） MDSC是骨髓來源的具有免疫抑制功能的異質(zhì)性細(xì)胞，根據(jù)形態(tài)及功能分為不同細(xì)胞亞群，主要包括單核樣、粒細(xì)胞樣及少量的樹突狀細(xì)胞和髓系前體細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的重要負(fù)性調(diào)節(jié)組分之一［13］。腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞因子或生長因子可通過激活相應(yīng)的信號通路促進(jìn)MDSC擴(kuò)增及活化，進(jìn)而通過包括抑制TCR通路、抑制T細(xì)胞生物學(xué)活性、誘導(dǎo)Treg細(xì)胞擴(kuò)增在內(nèi)的多種機(jī)制抑制免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤個(gè)體免疫耐受的發(fā)生。

Kusmartsev等［14］從腎癌患者外周血中分離所得的MDSC在體外通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（NO）作用于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞來影響抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，運(yùn)用拮抗NO藥物可以明顯減弱MDSC介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制反應(yīng)。

舒尼替尼對于MDSCs擴(kuò)增和激活具有抑制作用。Ko等［15］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腎癌患者CD33＋HLA－DR－MDSC和CD15＋CD14－MDSC水平較正常人群高；同一患者在舒尼替尼治療后MDSC計(jì)數(shù)有所下降，并且具有腫瘤殺傷作用的1型T細(xì)胞數(shù)目上升。此實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MDSC的數(shù)目上升可能加大患者腫瘤轉(zhuǎn)移的概率，并且舒尼替尼有助于減少M(fèi)DSCs，增加T細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用。進(jìn)一步的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著 MDSC耗盡，INF－γ迅速恢復(fù)正常水平，T細(xì)胞可以隨INF－γ擴(kuò)增，猜測 MDSC可能通過抑制INF－γ從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞使腫瘤獲得免疫逃逸。在體外用藥，舒尼替尼仍有抑制MDSC作用，但不影響 MDSCs成熟［16］。

粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM－CSF） GM－CSF是一種調(diào)節(jié)造血細(xì)胞增殖和分化的細(xì)胞因子，相對分子質(zhì)量為22 000，可以用于治療晚期化療所引起的粒細(xì)胞缺乏癥。有研究顯示GM－CSF在宮頸癌、乳腺癌等腫瘤人群血漿中呈高表達(dá)［16］。

Yamada等［17］通過對單中心13例晚期腎癌患者服用 TKI前血清中包括 GM－CSF、IL－1ra、IL－2、MIP－1α、PDGF－BB 等在內(nèi)的 27 種細(xì)胞因子的對比，發(fā)現(xiàn)在治療后獲得PR患者中GM－CSF的水平遠(yuǎn)高于SD或PD患者。因此，他們認(rèn)為GM－CSF可以作為TKI治療能否獲益的預(yù)測指標(biāo)，并猜測TKI的療效可能與GM－CSF有關(guān)。

TKI抑制GM－CSF的促腫瘤機(jī)制雖未在腎癌中有明確研究，但在乳腺癌的腫瘤模型中證實(shí)TKI阻斷了 GM－CSF促 MDSC作用［18］。Nagaraj等［19］把 MDSC按CD11b＋／Gr－1＋表達(dá)量分成高、中、低3個(gè)亞群，CD11b＋／Gr－1＋表達(dá)量與免疫抑制作用呈反相關(guān)。通過基因沉默的方法敲除小鼠GM－CSF，發(fā)現(xiàn) MDSC亞群的比例發(fā)生變化，Gr－1＋中低表達(dá)的MDSC的細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。GM－CSF可以優(yōu)先促使Gr－1＋中低表達(dá)的 MDSCs分化與擴(kuò)增，從而減少CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，介導(dǎo)腫瘤的免疫耐受。因此，腎癌患者高GM－CSF可以通過TKI來抑制其促M(fèi)DSC作用，可能是TKIs的獲益機(jī)制。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT3）STAT是常見的腫瘤信號通路JAK／STAT的重要組成部分，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。STAT3是STAT家族一員，在細(xì)胞內(nèi)起著重要的信號傳遞作用，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的信號傳遞至細(xì)胞核，通過誘導(dǎo) Bcl－2、Bcl－xl、Mcl－1、Survivin等抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，發(fā)揮細(xì)胞增殖、分化的效應(yīng)作用［20］。激活STAT3可以抑制腫瘤表達(dá)促炎因子與抑制樹突細(xì)胞成熟［21］。阻斷STAT3可以增加腫瘤組織表達(dá)細(xì)胞因子及趨化因子，激活先天免疫，活化樹突細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤特異性的T細(xì)胞應(yīng)答［22］。

Kortylewski等［23］通過敲除小鼠 Stat3－／－，發(fā)現(xiàn)其樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞功能都有大幅提高。運(yùn)用小分子靶向藥物抑制STAT獲得了同樣的激活免疫細(xì)胞的效果。同時(shí)發(fā)現(xiàn)STAT的持續(xù)活化不僅存在于腫瘤組織，而且在內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等髓樣細(xì)胞中廣泛存在，是腫瘤擴(kuò)增轉(zhuǎn)移的重要因素。

Xin等［24］體外腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)了雖然舒尼替尼不改變STAT3總濃度，但可以抑制磷酸化STAT3（phosphorylated STAT3，p－STAT3），而p－STAT3與腫瘤的凋亡密切相關(guān)。舒尼替尼同時(shí)還抑制Src，Src是STAT3上游的磷酸化激酶，在多種腫瘤中過表達(dá)。免疫組化電鏡顯示，在舒尼替尼的作用下核內(nèi)STAT3轉(zhuǎn)移到胞漿，阻斷Src介導(dǎo)的STAT3活化。而在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則證實(shí)，舒尼替尼抑制腫瘤的生長與STAT3呈負(fù)相關(guān)。

Yuan等［25］則用阿西替尼獲得了與舒尼替尼相似的結(jié)果。阿西替尼在Balb／c小鼠RENCA腎癌模型中對于腫瘤細(xì)胞STAT3總蛋白濃度沒有影響，而 明顯抑制的 p－STAT3，對其下游 Bcl－xL、Survivin、CyclinD1進(jìn)行 Western blot分析，與p－STAT3成比例下降。免疫組化亦驗(yàn)證了阿西替尼在RCC組織中的抑制p－STAT3作用。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，STAT3也參與了 MDSC的信號調(diào)節(jié)。STAT在免疫細(xì)胞中的激活可以募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和 MDSC［26］。分離出MDSCs的腫瘤小鼠中STAT呈高表達(dá)。在肺腺癌的小鼠模型中也得出了類似結(jié)論，肺上皮細(xì)胞高表達(dá)STAT后，MDSC在肺泡中明顯擴(kuò)增，其表達(dá)的細(xì)胞因子IL－1β、IL－6、IL－10、IL－13、INF－γ、TNF－α、GM－CSF濃度上升，腫瘤明顯生長與轉(zhuǎn)移［27］。STAT下游的干擾素調(diào)節(jié)因子8（IRF8）參與了STAT與 MDSC之間的調(diào)節(jié)［28］。另外，IFN－α參與抗腫瘤免疫的細(xì)胞激活，其信號傳導(dǎo)則涉及到JAK／STAT通路［29］，因此，MDSC可以干擾IFN－α介導(dǎo)的宿主免疫，并且證實(shí)MDSC產(chǎn)生NO從而參與免疫細(xì)胞對IFN－α的耐受［30］。

STAT3與p－STAT3的抑制ROS、精氨酸酶－1（arginase－1，Arg－1）活性的下降相一致，并通過流式細(xì)胞術(shù)顯示 MDSC計(jì)數(shù)下降［26］。ROS 、Arg－1與MDSC的功能密切相關(guān)，ATP／P2X7軸參與了腫瘤微環(huán)境中 MDSC的作用［31］。

T細(xì)胞反應(yīng)與Treg T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是免疫系統(tǒng)消滅腫瘤最重要的“武器”之一。腎癌患者的T細(xì)胞免疫2型反應(yīng)（IL－4）比1型反應(yīng)（IFN－γ）占優(yōu)勢，患者細(xì)胞內(nèi)液IL－4比IFN－γ水平高。舒尼替尼治療后，1型T細(xì)胞因子反應(yīng)有所增強(qiáng)，可能是由于舒尼替尼對Treg的抑制所致［32］，并且運(yùn)用分離得到的Treg輸注經(jīng)舒尼替尼治療后的T細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)其免疫抑制作用減弱［33］。Treg數(shù)目的增加與腎癌分期和分級呈正相關(guān)［34］。運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)可以直接觀測服用舒尼替尼、索拉非尼或阿西替尼后各類T細(xì)胞的改變，Treg抑制后可以促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用［16，26，35］。但也有文獻(xiàn)指出索拉非尼具有誘導(dǎo)外周血Treg的作用而舒尼替尼未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象［36］，可能由于索拉非尼相較于舒尼替尼有抑制Raf1激酶作用，其與Treg分化有關(guān)［37］。

結(jié)語 雖然腎癌靶向治療作為mRCC的一線用藥取得了較好的臨床效果，但抗腫瘤的低反應(yīng)率和耐藥等問題仍亟需解決。腫瘤的微環(huán)境免疫變化是近年來提出的熱點(diǎn)，由于局部免疫微環(huán)境與腫瘤發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，對其機(jī)制的深入研究意義重大。多靶點(diǎn)TKIs作為抑制血管形成的抗腫瘤藥物，其對腫瘤及機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用也不容忽視。

靶向藥物聯(lián)合免疫治療，可能成為腎癌治療的新趨勢。我們前期研究發(fā)現(xiàn)腎癌的預(yù)后與環(huán)氧化酶－2（cyclooxygenase－2，COX－2）表達(dá)相關(guān)聯(lián)，抑制COX－2對 Treg有下調(diào)作用［38－39］。并在 balb／c小鼠Renca模型中進(jìn)行COX－2抑制劑聯(lián)合IL－2治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單獨(dú)用藥［40］。我們推測TKI聯(lián)合COX－2也有望加強(qiáng)療效，并減少TKI用量及不良反應(yīng)。此外，Nivolumab（anti－PD－1；BMS－936558；ONO－4538）等PD－1／PD－L1通路的抑制劑已在臨床試驗(yàn)中取得令人欣喜的療效，其機(jī)制亦與MDSC、Treg有關(guān)，聯(lián)合TKI有理論依據(jù)。2013年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上已有專家提出TKI與PD－1／PD－L1抑制劑聯(lián)用的建議。

機(jī)體免疫調(diào)節(jié)十分復(fù)雜，涉及多種信號通路與細(xì)胞間信號傳遞。深入研究TKI調(diào)節(jié)腎癌免疫微環(huán)境的關(guān)系可以為治療提供一個(gè)新思路。

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