劉海寧（綜述） 陳玉琢 吳 昊 劉韜韜（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科 上海 200032）

功能性便秘是臨床上常見的胃腸道功能性疾病。我國成人慢性便秘的患病率為4%～6%，＞60歲的人群患病率可高達22%，在西方國家發(fā)病率約為27%［1－2］。便秘一詞有多種含義，主要包括排便次數(shù)減少（＜3次／周）、糞便干硬和排便困難。慢性便秘的病程≥6個月［2］。功能性便秘的發(fā)病機制主要包括以下4種：纖維素、水分?jǐn)z入不足；腸道平滑肌肌張力降低，蠕動減弱；腸蠕動受機械性阻礙；排便肌群的活動障礙。國內(nèi)外研究表明，除以上4種始動發(fā)病因素外，腸道菌群紊亂可參與慢性便秘的發(fā)生與進展。“腦－腸－菌”軸 （brain－gut－bacteria axis，BGBA）作為胃腸病學(xué)的新概念亦可幫助闡釋便秘的發(fā)病機制與臨床表現(xiàn)。除此之外，腸道微生態(tài)制劑作為便秘的輔助治療亦有明確的治療效果。本文即從以上幾方面對腸道菌群與便秘相關(guān)性及其研究進展作一綜述。

腸道正常菌群 成人腸道內(nèi)細菌總數(shù)約1×1013～1×1014，由400～500種細菌組成，以厭氧菌為主［3］。2011年 Arumugam 等［4］指出，人體腸道優(yōu)勢菌群存在宿主特異性，可分為3種腸型，分別為擬桿菌腸型、普雷沃菌腸型、瘤胃球菌腸型。以“門”的水平來排序，正常菌群的組成依次為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、互養(yǎng)菌門、疣微球菌門、梭桿菌門等。以“屬”的水平排序，則為擬桿菌屬、柔嫩梭菌屬、雙歧桿菌屬、毛螺旋菌科諸屬、糞球菌屬、瘤胃球菌屬、優(yōu)桿菌屬、普雷沃氏菌屬、梭菌目諸屬、鏈球菌屬、埃希菌屬等。

便秘患者的腸道菌群改變 菌群的研究方法可分為培養(yǎng)法和非培養(yǎng)的分子技術(shù)。培養(yǎng)法主要見于早期菌群研究。鑒于腸道菌群的巨大數(shù)量和多樣性，傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)技術(shù)已不適用［5］，因為沒有一種培養(yǎng)基適合培養(yǎng)如此多種類的微生物。Zoppi等［6］利用培養(yǎng)的方法研究了28名患慢性功能性便秘的嬰兒和14名健康嬰兒的腸道菌群，得出便秘兒童糞便中梭菌屬和雙歧桿菌屬細菌比健康兒童顯著升高的結(jié)論。Khalif等［7］用培養(yǎng)的方法研究57名成人功能性便秘患者，雙歧桿菌屬和乳桿菌屬細菌含量均有顯著降低，而潛在致病性細菌或真菌升高。國內(nèi)畢紅玲等［8］采用活菌定量培養(yǎng)計數(shù)法，動態(tài)觀察58例成人便秘患者與56例健康對照者的糞便菌群的變化，發(fā)現(xiàn)相比于對照組，便秘組患者糞便中的雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌均顯著減少，梭桿菌、腸桿菌顯著增高。受研究方法所限，實驗所用培養(yǎng)基無法做到與腸道環(huán)境一致，培養(yǎng)后的菌群與原生腸道菌群有一定差異，因此以上3個試驗所得出的結(jié)論也具有局限性。

近年來出現(xiàn)了多種非培養(yǎng)的分子技術(shù)方法，包括熒光免疫原位雜交（FISH）、DNA微陣列、實時定量PCR（qPCR）、變性梯度凝膠電泳（DGGE）、高通量焦磷酸測序［9］。國內(nèi)王林等［10］通過變性梯度凝膠電泳法（DGGE）研究10例頑固性便秘患者和6例健康人的結(jié)腸黏膜菌群，指出頑固性便秘患者菌群有明顯改變，與對照組比，頑固性便秘患者結(jié)腸黏膜菌群物種豐富度和香農(nóng)多樣性指數(shù)顯著降低。此實驗僅從整體角度描述腸道菌群的變化，未具體到屬或門的水平。

新一代的高通量焦磷酸測序方法可檢測更豐富的微生物類群，提供更多的信息，可確定到屬的水平。Zhu等［11］使用新一代高通量焦磷酸測序法研究8例便秘兒童和14例健康兒童的糞便微生物組成。從門的水平來看，健康人群擬桿菌門占比59．18%，為第一優(yōu)勢菌群，厚壁菌門占比34．98%，兩者合計占比93．56%，構(gòu)成腸道菌群的主體部分。便秘人群兩者比例調(diào)轉(zhuǎn)，厚壁菌門占比57．98%，為第一優(yōu)勢菌群，擬桿菌門占比33．69%。從屬的水平來看，便秘組患者糞便的糞球菌屬、瘤胃球菌屬顯著增加，普雷沃氏菌屬則顯著下降。而雙歧桿菌屬、梭桿菌屬未檢出顯著差異。便秘人群柔嫩梭菌屬比例為健康人群的2．8倍（P＝0．165）。此實驗采用高通量焦磷酸測序法，大大提高了數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，不足之處是病例數(shù)尚少，亦未檢測乳桿菌、優(yōu)桿菌、腸桿菌等常見菌群。

便秘與菌群改變的機制探究 結(jié)合微生物學(xué)相關(guān)研究，可對以上部分菌群改變結(jié)果進行合理解釋，并有助于探究腸道菌群對便秘發(fā)病、進展的影響。De Filippo等［12］比較了非洲兒童（以素食為主）和歐洲兒童（以“西方飲食”為主）的腸道菌群，普雷沃氏菌在歐洲兒童組顯著下降，進一步推出普雷沃氏菌的豐度與飲食中纖維含量成正相關(guān)。纖維素的缺乏導(dǎo)致食糜難以促進腸道的蠕動，正是便秘的發(fā)病機制之一。因此，普雷沃氏菌的豐度下降側(cè)面反映了便秘患者的病因。

糞球菌、柔嫩梭菌有共同的代謝特征---產(chǎn)丁酸［13］。動物實驗表明，丁酸可以抑制結(jié)腸平滑肌收縮而引起慢傳輸型便秘［14］，又可以刺激結(jié)腸對水的吸收使糞便干硬［15］。由此可推斷，大量產(chǎn)丁酸鹽的糞球菌和柔嫩梭菌的豐度增加可以加重便秘。糞球菌和柔嫩梭菌的豐度的改變雖不是便秘發(fā)生的始動因素，卻可加重糞便干硬和排便困難。目前尚沒有明確證據(jù)表明功能性便秘患者結(jié)腸內(nèi)丁酸豐度增加，因而還有待代謝組學(xué)的進一步檢驗。

Attaluri等［16］及 Sahakian等［17］的研究均表明腸道菌群的甲烷排泄會減慢腸道蠕動速度。亦有多項研究肯定了產(chǎn)甲烷菌與便秘型腸易激綜合征的關(guān)聯(lián)［18－19］。由于甲烷代謝屬特殊的能量代謝方式，不存在于真核生物和真細菌，僅存在于嚴(yán)格厭氧的一類古細菌---產(chǎn)甲烷菌，因此可推斷腸道產(chǎn)甲烷菌的豐度增加可協(xié)助誘導(dǎo)并加重慢傳輸型便秘或便秘型腸易激綜合征。遺憾的是，并無高通量測序?qū)嶒灆z測便秘患者產(chǎn)甲烷菌的豐度變化。

已有充分證據(jù)顯示，肥胖、糖尿病、結(jié)直腸癌、腸易激綜合征等多種疾病伴有腸道菌群改變，且腸道菌群的紊亂在這些疾病的發(fā)病機制中起著重要的作用［20］。上述疾病皆可能伴有便秘的臨床表現(xiàn)。繼發(fā)性便秘雖有明確的發(fā)病機制，例如糖尿病的高血糖可引起腸神經(jīng)退化，使腸蠕動減慢；結(jié)直腸癌引起腸腔內(nèi)梗阻等。但原發(fā)疾病引起的腸道菌群改變亦可加重或減緩便秘癥狀。

便秘的不同分型對腸道菌群的影響可能也是不同的。功能性便秘可分為慢傳輸型便秘、出口梗阻型便秘。纖維素、水分?jǐn)z入不足以及腸道平滑肌肌張力降低導(dǎo)致腸蠕動減弱均引起慢傳輸型便秘，其特點是糞質(zhì)堅硬，直腸指檢時無糞塊或有堅硬糞塊。慢傳輸型便秘的糞便中水分減少，在腸道中長期瘀滯。微生物的生長受pH、溫度、水分、氧氣影響［21］。細菌約占糞便體積的50%［22］，可見其余的食物殘渣是腸道菌群的良好“培養(yǎng)基”?！芭囵B(yǎng)基”水分的多少屬于參與競爭生長的微生物的環(huán)境條件。出口梗阻型便秘的病因則為排便肌群的活動障礙、直腸肛門器質(zhì)性改變，其特點是排便不盡感或下墜感，直腸指檢時有大量泥樣糞便，用力排便可出現(xiàn)矛盾性收縮。出口梗阻型便秘的糞便在腸道中貯存時間與正常人無異。在日后腸道菌群改變的研究中，若能區(qū)分這兩種類型，可能會有更多有益的發(fā)現(xiàn)。

BGBA與便秘 隨著腸道菌群研究的深入，BGBA的概念應(yīng)運而生。BGMA包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌－神經(jīng)免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群［23］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是胃腸道功能調(diào)控的高級神經(jīng)中樞，能夠接收內(nèi)外環(huán)境變化時傳入的各種刺激，整合后通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的下丘腦－垂體－腎上腺軸將其調(diào)控信息傳遞給腸神經(jīng)系統(tǒng)，或直接作用于胃腸道效應(yīng)細胞，從而對胃腸平滑肌、腺體、血管起調(diào)節(jié)作用。胃腸道腺體、免疫細胞在以上神經(jīng)調(diào)控作用下分泌胃腸激素、細胞因子，改變腸道環(huán)境，致使腸道菌群組成及功能變化。腸道菌群的變化又可以反過來引起神經(jīng)系統(tǒng)和腸功能的改變［24］。

精神緊張、心理壓力大是功能性便秘的病因之一，其機制可由BGBA概念解釋。精神緊張引起交感神經(jīng)興奮，從而抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)活動。腸神經(jīng)系統(tǒng)可分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，如一氧化氮、血管活性肽［24］，進而引起胃腸運動減弱、黏膜分泌減少，促使慢傳輸型便秘的發(fā)生。胃腸運動減弱亦可導(dǎo)致腸道菌群繁殖加快、向上移位。細菌代謝產(chǎn)生更多的一氧化氮等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，加重便秘的進展。

另一方面，便秘患者的糞塊積滯于結(jié)直腸，可引起神經(jīng)反射性癥狀，如腹脹、食欲減退、惡心、頭暈、疲乏等［25］，這些也是腸神經(jīng)系統(tǒng)反饋至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體現(xiàn)。

5－羥色胺（5－h(huán)ydroxytry ptamine，5－HT，又名血清素）是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸黏膜內(nèi)分泌細胞的重要神經(jīng)遞質(zhì)。5－HT作用于5－HT4受體，可加快腸平滑肌收縮，加強腸蠕動；作用于中樞5－HT受體，影響精神、行為和內(nèi)臟痛閾。便秘型腸易激綜合征的5－HT異常低下［24］，應(yīng)是便秘癥狀產(chǎn)生的重要原因。因此，5－HT4受體激動劑替加色羅被用于治療功能性便秘和便秘型腸易激綜合征。腸道菌群亦可以反作用于“腦－腸”軸。Desbonnet等［26］的研究表明，雙歧桿菌可誘導(dǎo)大鼠神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5－HT血漿濃度升高。便秘型腸易激綜合征患者經(jīng)雙歧桿菌治療后，5－HT分泌增多，腸道動力顯著改善［27］。這也為便秘和腸易激綜合征的益生菌治療提供了一項有利依據(jù)。

便秘的微生態(tài)治療 與腹瀉的治療不同，腸道微生態(tài)制劑并不作為便秘的一線治療藥物。作為一線治療藥物的瀉藥包含多種缺陷，如長期應(yīng)用蒽醌類刺激性瀉藥（大黃、番瀉葉、蘆薈等）可導(dǎo)致一種癌前病變---結(jié)腸黑變病。容積性瀉藥易導(dǎo)致胃腸脹氣，鹽類瀉劑可導(dǎo)致體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，潤滑性瀉劑需肛用而不方便。微生態(tài)制劑的不良反應(yīng)較少，又含有多方面的生理性獲益，因此可作為慢性便秘的長期輔助用藥。微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元、合生元等。新興的糞便菌群移植治療也屬于廣義的腸道微生態(tài)治療。

益生菌是指對宿主有利無害的活菌群或死菌，可以是單一菌株制成，也可以是多種菌的復(fù)合制劑［3］。常用于治療便秘的益生菌主要有干酪乳桿菌代田株、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、動物雙歧桿菌乳酸亞種、長雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌等［28］。國內(nèi)外研究常用每周排便次數(shù)、便秘相關(guān)癥狀總評分和糞便性狀總評分來描述益生菌的治療效果。王小蕾等［28］對國外8篇文獻所作的系統(tǒng)綜述顯示，攝入益生菌制劑兩周后，每周排便次數(shù)較基線增加1．46次（99%CI：0．41～2．51，P＜0．01），但研究間存在異質(zhì)性（I2＝81%）。Ford等［29］對2個隨機對照試驗進行Meta分析顯示服用益生菌組每周排便次數(shù)較基線增加1．49次（95%CI：1．02～1．96）。國內(nèi)譚彬等［30］及張片紅等［31］皆采用自身對照方式，發(fā)現(xiàn)使用益生菌1個月左右，便秘相關(guān)癥狀總評分和糞便性狀總評分均有顯著降低。以上研究結(jié)果可推知，益生菌制劑療效雖不及瀉藥那樣立竿見影，但堅持服用益生菌制劑一段時間，便秘相關(guān)癥狀可減輕，排便次數(shù)會增加。益生菌的可能作用機制為通過代謝產(chǎn)生多種有機酸，使腸腔內(nèi)pH值下降，從而調(diào)節(jié)腸道蠕動。基于此機制，有民間驗方提出陳醋可治療便秘［32］，但缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。前述雙歧桿菌可誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5－HT血漿濃度升高，亦可加快腸平滑肌收縮，加強腸蠕動。

益生元是指不被宿主消化吸收，可以選擇性地刺激腸內(nèi)有益菌的活性或生長繁殖而增進宿主健康的食物成分。益生元主要為非消化性的低聚糖，包括菊粉、乳果糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖等。廣義的益生元還包括纖維補充劑。纖維補充劑被廣泛應(yīng)用于便秘的治療。水溶性纖維（果膠、歐車前）起保水的作用，有利于增加糞便的黏稠度，但不影響糞便的量與在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運時間。不溶性纖維（纖維素、半纖維素、木質(zhì)素，幾乎無保水作用，但可增加糞便量，且刺激結(jié)腸蠕動［33］。然而，纖維補充劑是作為容積性瀉藥使便秘緩解，而不是其“益生”作用。相反，由于其不加選擇地刺激腸內(nèi)各種細菌的生長［34］，菌群的發(fā)酵和產(chǎn)氣會加重便秘型腸易激綜合征患者的腹痛、腹脹癥狀。關(guān)于益生元與便秘治療的臨床研究相當(dāng)少。Linetzky等［35］使用菊粉和瓜耳膠（主要含半乳糖和甘露糖）的混合物治療便秘，每周排便次數(shù)增加，但未有顯著差異，且觀察到服安慰劑組亦有增加。由此可見，益生元緩解便秘的療效并不確切，由于要先刺激益生菌的生長，增多了中間環(huán)節(jié)，因此不如直接服用益生菌。

合生元是同時含有益生菌和益生元的制劑，所添加的益生元既能促進制劑中的益生菌生長，又可促進腸道中原生菌群的增殖。合生元制劑治療便秘的研究亦不多。Bazzocchi等［36］發(fā)現(xiàn)服用合生元制劑（內(nèi)含5種益生菌和益生元歐車前）8周后，糞便稠度增加至正常水平，糞便結(jié)腸通過時間顯著下降。但如前述，歐車前在里面發(fā)揮容積性瀉藥作用可能更多。Waitzberg等［37］的研究表明，服用合生元制劑（內(nèi)含低聚果糖、乳桿菌和雙歧桿菌）30天后，患者每周排便次數(shù)顯著增多、糞便性狀總評分顯著下降。2個實驗都肯定了合生元制劑不輸于益生菌制劑的治療效果。

糞便菌群移植是將健康人糞便中的菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，以重建具有正常功能的腸道菌群。作為一個新興的治療方法，糞便菌群移植在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖等疾病均取得了可喜的研究成果［38］。糞便菌群移植在治療便秘方面的研究尚少。1995年，Andrews等［39］對45名便秘患者采用糞便菌群移植的方法，使其中40例患者移植后即有排便困難的緩解，同時腹脹與腹痛癥狀亦減輕，經(jīng)隨訪60%的患者停止服用瀉藥也可保持正常排便。由于移植他人糞便具有一定的風(fēng)險性，如傳播供者體內(nèi)的病毒、致病菌等，便秘患者的糞便菌群移植的研究也受到了很大的局限。

結(jié)語 相比于炎癥性腸病、腸易激綜合征等疾病，便秘與腸道菌群的研究數(shù)量似乎與其高發(fā)病率不符。綜合以上論述中所提到的問題，未來的研究可專注于以下幾方面：（1）利用新一代高通量焦磷酸測序法，并擴大樣本量，得出信度更高、更加全面的便秘患者腸道菌群的改變圖譜，進一步確認(rèn)低豐度但具有重要功能或特性的菌群的改變，如產(chǎn)甲烷菌的豐度變化；（2）利用代謝組學(xué)研究便秘患者糞便代謝產(chǎn)物的改變，結(jié)合微生物學(xué)的基礎(chǔ)研究，對菌群改變及其致病機制相互驗證；（3）深入探究便秘的分型及繼發(fā)性便秘對菌群的影響；（4）使用更大劑量或多種益生菌組合制劑，或與傳統(tǒng)瀉藥相結(jié)合，探究對便秘的治療更為有效的方法，進行大樣本的隨機對照臨床試驗；（5）根據(jù)菌群變化開發(fā)新型益生菌種，開展藥物臨床試驗。

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