王紹文余林健萬曉春阮慶國

1(中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院抗體藥物研究中心 深圳 518055)

2(暨南大學(xué)藥學(xué)院 廣州 510632)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王紹文1余林健2萬曉春1阮慶國1

1(中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院抗體藥物研究中心 深圳 518055)

2(暨南大學(xué)藥學(xué)院 廣州 510632)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以多發(fā)性、對稱性關(guān)節(jié)炎癥為主，可引起肢體嚴(yán)重畸形的慢性全身性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確。文章從與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展相關(guān)的免疫細(xì)胞(包括CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞、先天性免疫細(xì)胞)、細(xì)胞因子以及微小RNA 等方面對該病發(fā)病機(jī)制的有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；免疫細(xì)胞；細(xì)胞因子；miRNA

1 引 言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以多關(guān)節(jié)慢性炎癥為主要表現(xiàn)的全身性異質(zhì)性自身免疫性疾病。其特征為以大量 T 淋巴細(xì)胞浸潤為主的慢性滑膜炎，其中大多數(shù)為 CD4+T 細(xì)胞。RA 在我國的發(fā)病率為 0.26%～0.5%，可發(fā)生于任何年齡，是造成我國人民喪失勞動(dòng)力和致殘的主要疾病之一。RA 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今尚未有定論，目前多認(rèn)為該病為自身免疫性疾病，遺傳、環(huán)境、感染和免疫因素可能共同發(fā)揮作用。近年來越來越多的證據(jù)表明，CD4+輔助 T 細(xì)胞(Th 細(xì)胞)亞群、B 淋巴細(xì)胞以及先天性免疫細(xì)胞、miRNA 在 RA 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，RA 患者疾病的發(fā)生發(fā)展與這些免疫細(xì)胞的免疫功能紊亂、細(xì)胞亞群失衡密切相關(guān)[1]。深入探討 RA 的發(fā)病機(jī)制，可為其臨床診斷和治療提供新思路和新靶標(biāo)。

2 Th1/Th2 與 RA

Th1 細(xì)胞主要分泌 IFN-γ、INF-α、IL-2 等細(xì)胞因子并介導(dǎo)細(xì)胞免疫，該細(xì)胞亞群在 RA 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。其中，IFN-γ 具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，可激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，誘導(dǎo) MHC-Ⅰ 類和 MHC-Ⅱ 類抗原表達(dá)，從而提高抗原呈遞力。它還能增強(qiáng)自然殺傷(Natural Killer，NK)細(xì)胞的活性，刺激并增強(qiáng) RA 炎癥反應(yīng)。IFN-γ 同時(shí)也是一種負(fù)調(diào)節(jié)因子，它可以抑制與 Th17 細(xì)胞功能相關(guān)的炎性因子 IL-23 的表達(dá)，也可以抑制滑膜成纖維細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶 1(Matrix Metalloproteinase 1，MMP-1)、MMP-3 等的分泌[2,3]。TNF-α 在 RA 的發(fā)病中起促炎作用，參與 RA 的發(fā)生發(fā)展過程。TNF-α 的水平與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TNF-α 增加滑膜及內(nèi)皮細(xì)胞的成纖維細(xì)胞生長因子的釋放，從而刺激滑膜細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞增殖及 RA 特征性血管翳的形成；TNF-α 還可以促使滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生 IL-1、IL-8 等炎性細(xì)胞因子，增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附的作用，促使白細(xì)胞向關(guān)節(jié)腔匯集，加重組織損傷[4]。因此，臨床上通過抑制 TNF-α的分泌可以對 RA 患者起到較好的治療作用[5]。IL-2 是 CD4+記憶 T 細(xì)胞形成的重要條件。有研究發(fā)現(xiàn) RA 患者的 IL-2 水平升高。IL-2 可能通過上調(diào)殺傷細(xì)胞抑制受體表達(dá)來加強(qiáng) NK 細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的能力，并能誘導(dǎo) NK 細(xì)胞、細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞等多種殺傷細(xì)胞的分化及產(chǎn)生 IFN-γ、TNF-α 等細(xì)胞因子。通過減少血清 IL-2 的含量，可以改善和治療 RA[6]。

Th2 細(xì)胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子。其中，IL-4 是 Th2 細(xì)胞分泌的特征抗炎性細(xì)胞因子，通過抑制滑膜巨噬細(xì)胞和 T細(xì)胞合成炎性細(xì)胞因子，從而減緩 RA 進(jìn)展[7]。IL-10 具有抑制 Th1 和 Th17 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，也可以抑制樹突狀細(xì)胞的功能；在 RA 發(fā)病前后使用 IL-10 能明顯減輕由膠原蛋白和鏈球菌細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)腫脹、浸潤、細(xì)胞因子合成和軟骨變形壞死[8]。

有報(bào)道 Th1 細(xì)胞應(yīng)答增強(qiáng)，進(jìn)而使 Th1/Th2失衡是導(dǎo)致 RA 發(fā)生的關(guān)鍵因素[9]。在 RA 患者關(guān)節(jié)滑液中發(fā)現(xiàn) Th1 及其分泌的細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ)占絕對優(yōu)勢，Th1/Th2 明顯失衡[10]；而且，從膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Collagen-Induced Arthritis，CIA)模型小鼠的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 RA的起始階段 Th1 細(xì)胞反應(yīng)占主導(dǎo)地位。然而，有些研究成果看起來似乎并不支持 Th1 細(xì)胞的致病作用。敲除 IFN-γ 基因或 IFN-γ 受體缺陷小鼠仍可發(fā)生自身免疫性疾病，而且會加重 RA 病情[11,12]。這說明 Th1 細(xì)胞并不是介導(dǎo) RA 發(fā)病的唯一的 Th 細(xì)胞，除此之外還存在其他 Th 細(xì)胞亞群，更易誘發(fā) RA。一些研究提示細(xì)胞因子的產(chǎn)生在 RA 發(fā)病的早期和晚期是有差別的，調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡減少 Th1 細(xì)胞因子的產(chǎn)生，補(bǔ)充 Th2細(xì)胞因子，如 IL-1 受體拮抗劑的臨床實(shí)驗(yàn)及聯(lián)合使用 IL-4 和 IL-10 治療 RA 均有明顯的療效[10]。

綜上所述，Th1/Th2 平衡在 RA 的發(fā)病和進(jìn)展中起至關(guān)重要的作用，這提示我們可以從以下幾方面來開辟 RA 的早期診斷及早期治療的新途徑：利用細(xì)胞因子糾正關(guān)節(jié)內(nèi) Th1/Th2 失衡；抑制 T 效應(yīng)細(xì)胞激活及誘導(dǎo)自身反應(yīng) T 細(xì)胞凋亡；下調(diào)細(xì)胞間黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子的水平；以趨化因子為治療靶點(diǎn)，阻斷趨化因子及其受體的作用。

3 Th17 細(xì)胞與 RA

Harrington 和 Park 在 2005 年發(fā)現(xiàn)的 Th17 細(xì)胞是一種能夠在核轉(zhuǎn)錄因子 ROR-γt 調(diào)控下特異分泌 IL-17 的 CD4+T 細(xì)胞。除了 IL-17，Th17 細(xì)胞還能分泌 IL-21、IL-22 等細(xì)胞因子。其中，IL-17 具有很強(qiáng)的促炎作用，參與多種自身免疫性疾病[13,14]。在 RA 病人血清和關(guān)節(jié)液中，IL-17水平明顯升高[15]。在健康小鼠膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入重組 IL-17 后導(dǎo)致大量的炎性細(xì)胞浸潤，軟骨降解及骨破壞[16]。相反，應(yīng)用抗 IL-17 抗體可阻止CIA 小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[16]。另外，缺失 IL-17、IL-12p40 或 IL-23p19 的小鼠不易患 CIA[17]。以上研究表明，Th17 細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在RA 發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此，對于IFN-γ 基因敲除小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重 RA 的現(xiàn)象，可能是因?yàn)轶w內(nèi)缺乏對 Th17 細(xì)胞的抑制。

IL-17 作為 Th17 細(xì)胞的主要效應(yīng)因子，可能從以下幾個(gè)方面發(fā)揮作用：(1)誘導(dǎo) IL-6 和IL-8 在 RA 和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中的產(chǎn)生，并且通過磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)及 NF-κB 路徑活化成纖維樣的滑膜細(xì)胞，促進(jìn)滑膜增生[18]；(2)誘導(dǎo)地諾前列酮的產(chǎn)生，而后者促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞(DCs)產(chǎn)生 IL-6，同時(shí)還破壞了IL-23/IL-12平衡，產(chǎn)生更多的 IL-23。IL-23 在穩(wěn)定 Th17 細(xì)胞的分化中起到重要作用，從而導(dǎo)致更多的 IL-17 產(chǎn)生[19]；(3)上調(diào)軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞MMP-1、MMP-3、MMP-13 表達(dá)，增強(qiáng)膠原酶和聚合酶活性，促進(jìn)軟骨基質(zhì)降解[20]；(4)破壞NF-κB 受體和骨保護(hù)素的平衡，使破骨增加，成骨減少；(5)促進(jìn)造血因子生成，導(dǎo)致血管增生，滑膜增厚和血管翳的形成。此外，有研究發(fā)現(xiàn) IL-17 通過上調(diào)滑膜細(xì)胞過度表達(dá)富含半胱氨酸 Cyr61 蛋白并促進(jìn)滑膜細(xì)胞的過度增生，這一新的致病途徑和靶點(diǎn)為開發(fā)治療 RA 的新型靶向藥物提供了理論依據(jù)[21,22]。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn) IL-21作為一種重要的細(xì)胞因子參與 RA 中 Th17 細(xì)胞的增殖和分化[23]。

Th17 細(xì)胞在 RA 患者的關(guān)節(jié)破壞過程中起重要作用。關(guān)節(jié)破壞主要由破骨細(xì)胞導(dǎo)致，破骨細(xì)胞是由分化的巨噬細(xì)胞形成的多核細(xì)胞，受核因子 κB 受體活化因子配體( Receptor Activator of NFKappaB Ligand，RANKL) 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的刺激。RANKL 是間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的一種滑膜破骨細(xì)胞的分化因子，其在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成中起至關(guān)重要的作用。局部過表達(dá)的 IL-17 可以上調(diào) RANKL 及其受體的表達(dá)，從而破壞滑膜液中RANKL/骨保護(hù)素(OPG)的平衡，加重骨破壞[24]。Th17 還可以通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌 IL-6，間接刺激破骨細(xì)胞增殖，加速 RA 的發(fā)展。因此，利用抗 IL-17 抗體能夠明顯抑制 IL-17 介導(dǎo)的滑膜組織中破骨細(xì)胞的形成，保護(hù)骨骼不受侵蝕[25]。但關(guān)于由 Th17 細(xì)胞誘導(dǎo)的滑膜巨噬破骨細(xì)胞的分化在 RA患者骨破壞中的具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

目前的觀點(diǎn)傾向于認(rèn)為 Th17 細(xì)胞和 Th1 細(xì)胞在 RA 發(fā)生發(fā)展中存在協(xié)同關(guān)系[26]，需要共同參與并發(fā)揮效應(yīng)[27]。Th17 細(xì)胞通過分泌 TNF-α在炎癥的早期發(fā)揮作用，之后通過分泌 IL-17 使炎癥得以持續(xù)和發(fā)展。而 Th1 細(xì)胞則通過分泌IFN-γ 和 IL-2 在延長或促進(jìn)后期組織炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮主導(dǎo)作用[28-30]。如前文所述，敲除 IFN-γ基因的小鼠會加重 CIA 病情，說明 IFN-γ 的缺失會導(dǎo)致 Th17 細(xì)胞分化增強(qiáng)，從而產(chǎn)生大量的Th17 細(xì)胞，加重 RA 病情。

Th17 細(xì)胞作為一種新發(fā)現(xiàn)的 CD4+效應(yīng) T 細(xì)胞，是對 Th1/Th2 平衡理論的補(bǔ)充和發(fā)展。雖然它們在 RA 演變過程中均發(fā)揮著重要作用，但Th1 細(xì)胞與 Th17 細(xì)胞誰更占優(yōu)勢？它們之間是相互競爭還是協(xié)同關(guān)系？它們的數(shù)量及相關(guān)細(xì)胞因子在 RA 不同階段中表達(dá)有何差異？這些問題均有待進(jìn)一步研究。

4 Treg 細(xì)胞與 RA

T 調(diào)節(jié)(Treg)細(xì)胞是一類調(diào)控機(jī)體免疫功能的CD4+T 細(xì)胞亞群，能維持免疫系統(tǒng)對自身成分的耐受，使機(jī)體保持免疫穩(wěn)態(tài)。根據(jù)其來源和分化不同可將 Treg 細(xì)胞分為：天然產(chǎn)生的 Treg細(xì)胞(naturally arising Treg cells，nTreg)、誘導(dǎo)型 Treg 細(xì)胞( induced Treg cells，iTreg) 和其他類型 Treg 細(xì)胞。其中，nTreg 細(xì)胞由未成熟的 T淋巴細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中產(chǎn)生，其組成型表達(dá) CD25(即 IL-2 受體 α 鏈)和特異性核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Foxp3 能夠促使 Treg 細(xì)胞分化成熟以及維持 Treg 細(xì)胞下調(diào)免疫應(yīng)答的功能。iTreg 細(xì)胞是在外周的特定免疫環(huán)境中，由抗原刺激或免疫抑制因子(如 IL-10)誘導(dǎo)成熟的 CD4+CD25－T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。此外，還有部分 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞亞群如 γδT 細(xì)胞、CD8+CD28－Treg 細(xì)胞等，它們通過產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子如 IL-10、TGF-β 等影響 Th1/Th2 平衡，并進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制功能[31]。在過去 20 年內(nèi)，研究已經(jīng)證實(shí)了 T調(diào)節(jié)細(xì)胞在感染、腫瘤、器官移植、同種異體胎兒免疫相關(guān)疾病方面具有抑制各種途徑的病理生理免疫應(yīng)答的作用[31]。

目前已證實(shí) CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞數(shù)量及功能缺陷會加重 RA 病情[32]。 研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，通過注射抗 CD25 單抗去除 Treg細(xì)胞的 DBA/1 小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎更嚴(yán)重，抗 Ⅱ 型膠原抗體的濃度更高，細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答放大[33]。而過繼轉(zhuǎn)移 CD25+Treg 細(xì)胞可以有效抑制疾病進(jìn)展[34]。利用牛 Ⅱ 型膠原蛋白誘導(dǎo)出小鼠關(guān)節(jié)炎并通過注射體外擴(kuò)增的多克隆 nTreg 細(xì)胞到達(dá)關(guān)節(jié)腔可以緩解和阻斷病程的進(jìn)展[35]；另有研究先對 nTreg 細(xì)胞用全反式維甲酸(all-trans Retinoic Acid)預(yù)處理，可使治療效果更加明顯[36]；也有實(shí)驗(yàn)證明，在一定程度上使用iTreg 細(xì)胞比 nTreg 細(xì)胞的療效更佳[37]。

目前對 Treg 細(xì)胞在 RA 發(fā)病過程中的作用仍處于不斷研究階段。主要認(rèn)為 RA 患者體內(nèi)存在Treg 細(xì)胞的數(shù)量改變和功能降低。研究發(fā)現(xiàn) RA患者外周血中 Treg 細(xì)胞數(shù)量明顯低于正常對照組；而在 RA 患者關(guān)節(jié)液中，Treg 細(xì)胞的比例反而較正常對照組明顯升高。重要的是，Treg 細(xì)胞數(shù)量的改變伴隨著 Treg 細(xì)胞功能的缺陷。因此，在 RA 患者外周血和關(guān)節(jié)液中可發(fā)現(xiàn) Treg 細(xì)胞表型和免疫抑制功能的改變。RA 患者關(guān)節(jié)液中 Treg 細(xì)胞抑制 CD4+T 細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 和 TNF-α 的作用缺陷，效應(yīng) T 細(xì)胞處于持續(xù)增殖狀態(tài)，且與外周血相比，關(guān)節(jié)液中的效應(yīng)T 細(xì)胞對 Treg 細(xì)胞免疫抑制作用的敏感性降低。同時(shí)，RA 患者中高表達(dá)的 TNF-α 與 Treg 細(xì)胞表面的 TNFⅡ 型受體結(jié)合，抑制 Treg 細(xì)胞 Foxp3的表達(dá)，而 Foxp3 表達(dá)的降低進(jìn)一步影響 Treg細(xì)胞抑制效應(yīng) T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生的功能[38]。RA 患者關(guān)節(jié)腔內(nèi) Treg 細(xì)胞為什么沒有起到必要的免疫抑制作用呢？有些研究認(rèn)為是關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥因子過多，掩蓋了 Treg 細(xì)胞的抑制作用；另一些研究認(rèn)為是炎癥因子具有抑制 Treg細(xì)胞發(fā)揮功能的作用[39]。

雖然近幾年 Treg 細(xì)胞已成為免疫抑制治療的一個(gè)研究焦點(diǎn)，但 Foxp3 如何維持 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的分子機(jī)制仍有待于進(jìn)一步的研究。c-Rel 是 NF-κB 家族成員之一，我們的研究發(fā)現(xiàn)在 Treg 細(xì)胞發(fā)育的早期階段，c-Rel 促使 Treg 細(xì)胞譜系特異性基因 Foxp3 開始表達(dá)[40]。c-Rel 還能通過激活 Th1、Th17 和髓系細(xì)胞中炎癥因子基因的表達(dá)來調(diào)節(jié)促炎癥反應(yīng)[41]。2011 及 2014年 van Loo 和 Komatsu 的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB 的活性(而非其轉(zhuǎn)錄水平)對 Treg 細(xì)胞的功能有重要影響；低水平的 NF-κB 活性不僅抑制炎癥性 NF-κB 靶基因的表達(dá)，還能維持 Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能[42,43]。有研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的 Foxp3 可以在體外與 c-Rel 結(jié)合[44]。由于從類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人分離 Treg 細(xì)胞，其免疫抑制活性降低，而NF-κB 的活性增強(qiáng)。因此，Treg 細(xì)胞中的 Foxp3可能通過抑制 c-Rel 活性從而抑制炎癥性 NF-κB靶基因的表達(dá)，并維持 Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能。通過闡明 Foxp3 維持 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫抑制功能的分子機(jī)制，將有助于建立基于增強(qiáng) Treg 細(xì)胞功能來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的新途經(jīng)。

綜上所述，Treg 細(xì)胞是一種特殊的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可通過多種方式發(fā)揮其免疫抑制作用，在維持外周免疫耐受和預(yù)防自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。雖然 Treg 細(xì)胞的異常與 RA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但目前仍有很多問題有待于進(jìn)一步明確，譬如：(1)如何開發(fā)一種促使 nTreg 在人體內(nèi)擴(kuò)增的生物制劑；(2)如何誘導(dǎo)表達(dá)自身免疫病特異性抗原相對應(yīng)的 TCR 的 Treg 細(xì)胞；(3)如何準(zhǔn)確找到自身免疫病相關(guān)抗原，從而實(shí)現(xiàn) iTreg 細(xì)胞的體外誘導(dǎo)；(4)深入闡明 Treg 細(xì)胞維持其免疫抑制功能的分子機(jī)制。

5 Th17/Treg 平衡與 RA

近年來越來越多的研究表明，RA 中 Th17細(xì)胞/Treg 比率失衡可能在 RA 發(fā)病中起重要的作用。早期 RA 患者外周血中 Th17 細(xì)胞比率增加，而 CD4+CD25+Foxp3+Treg 比率降低，在病情的活躍期這種差異更為明顯。經(jīng)治療后，外周血 Treg 數(shù)量明顯回升，其免疫抑制功能也得以恢復(fù)[45,46]。但也有研究發(fā)現(xiàn) RA 患者外周血中Treg 數(shù)量與正常對照無差異，而關(guān)節(jié)液中的數(shù)量卻高于正常對照組[47]。這可能是因?yàn)殛P(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥因子過多，掩蓋了 Treg 細(xì)胞的抑制作用；或者是炎癥因子具有抑制 Treg 細(xì)胞發(fā)揮功能的作用。

在 RA 的發(fā)展過程中, 初始 T 細(xì)胞究竟向Th17 細(xì)胞分化還是 Treg 細(xì)胞分化可能受滑膜內(nèi)細(xì)胞因子微環(huán)境的影響。IL-1β、IL-6 和 IL-23 促進(jìn) Th17 細(xì)胞分化，低濃度的 TGF-β 和 IL-6 可共同誘導(dǎo) RORγt 的表達(dá)，而高濃度 TGF-β 能上調(diào)Foxp3 的表達(dá)，從而促進(jìn) Treg 細(xì)胞的分化[48]。同時(shí)，Treg 細(xì)胞通過產(chǎn)生 IL-10 和 TGF-β 來抑制Th17 和 Th1 的分化。 其中，IL-10 是一種重要的抗炎免疫抑制細(xì)胞因子，不僅能夠預(yù)防關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，而且能夠抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[49]。同時(shí)，IL-10 還可降低 Th17 細(xì)胞中 RORγt 的表達(dá)，抑制 IL-17 分泌，并且促進(jìn) Foxp3+Treg 細(xì)胞產(chǎn)生。另外，Th17 分泌的 TNF-α 可通過誘導(dǎo) Foxp3 去磷酸化，抑制 Treg 細(xì)胞免疫抑制功能。但 TNF-α也可以刺激 Treg 細(xì)胞的增殖，因此起到調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡的作用[50]。IL-21 是 Th17 細(xì)胞分泌的另一種炎癥因子，具有很強(qiáng)的促進(jìn) Th17 細(xì)胞分化能力。研究顯示，IL-21 和其他炎性因子共同增強(qiáng) RA 的炎癥反應(yīng)，通過抑制 Foxp3 的表達(dá)，引起 Treg 細(xì)胞功能障礙，打破 Th17/Treg 平衡，從而導(dǎo)致 RA 病情加重[23]。

IL-35 是新發(fā)現(xiàn)的一種 Treg 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，它能夠通過降低 IL-17的表達(dá)，從而減輕CIA 小鼠的病程發(fā)展，提示 Th17/Treg 平衡能夠控制 RA炎癥發(fā)展，對 RA 的治療有著重要作用[51]。在 RA 病人血漿中，可檢測到高水平的 IL-26，尤其是滑膜液中水平更高。該結(jié)果提示 IL-26 能夠促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn) Th17 細(xì)胞分化，使 Th17/Treg 平衡偏向 Th17 細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，這為 RA 治療提供了新的研究思路[52]。

IL-27 是 IL-12 家族的新成員，能夠抑制Th17 細(xì)胞的分化，從而抑制 IL-17 等因子和RORγ 的表達(dá)，促進(jìn) CD4+T 細(xì)胞在 TGF-β 和IL-6 作用下向 Foxp3+Treg 的分化，維持 Th17/ Treg 平衡。IL-27 抗炎作用的發(fā)揮主要通過兩種途徑：一是通過抑制 Th17 細(xì)胞生成來直接減少IL-17 的產(chǎn)生；二是抑制 CCL20 的生成，調(diào)節(jié)CCR6+細(xì)胞(包括 Th17 細(xì)胞)的富集來間接調(diào)節(jié)RA[53]。因此，IL-27 有可能成為 RA 治療的新靶點(diǎn)。

此外，IL-2 通過激活 STAT5 抑制 STAT3 等IL-17 活化因子結(jié)合 IL-17 基因，從而抑制 Th17細(xì)胞的分化和 IL-17 的表達(dá)，或者通過募集抑制復(fù)合物干預(yù) IL-17 的表達(dá)環(huán)路，抑制 IL-17 基因的轉(zhuǎn)錄。STAT5 可以與 Foxp3 基因調(diào)控區(qū)域直接結(jié)合從而增強(qiáng) Foxp3 基因的表達(dá)。另一方面，IL-2 還能與 TGF-β 一起誘導(dǎo)初始 CD4+CD25－T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 CD4+CD25+T 細(xì)胞并表達(dá) Foxp3。但是，當(dāng) IL-1β 和 IL-2 同時(shí)存在的條件下，細(xì)胞因子微環(huán)境則優(yōu)先誘導(dǎo) Th17 細(xì)胞分化，使 Th17 細(xì)胞產(chǎn)生增多，Th17/Treg 平衡向 Th17 細(xì)胞偏移[54]。因此，IL-2 可通過影響 RORγt 與 Foxp3 的平衡來調(diào)控 Th17 細(xì)胞分化和 Treg 細(xì)胞功能。

綜上所述，Th17、Treg 細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)的相關(guān)影響因素很多，各個(gè)因素之間呈現(xiàn)較復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，彼此相對獨(dú)立又相互促進(jìn)和制約。對于RA 的治療，明確 Th17、Treg 細(xì)胞在 RA 中的作用非常重要，阻斷 Th17 對 RA 的致病作用、提高 Treg 細(xì)胞對 RA 的保護(hù)作用、調(diào)節(jié) Th17/Treg的平衡將成為治療 RA 的新途徑。

6 其他免疫細(xì)胞與 RA

B 細(xì)胞能夠分泌一種能識別免疫球蛋白 Fc段的 IgM 抗體，這種抗體被稱為“類風(fēng)濕因子”(Rheumatoid Factor，RF)。該因子與自身變形 IgG 結(jié)合形成免疫復(fù)合物，并反復(fù)沉積于關(guān)節(jié)滑膜，引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[55]。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，許多患有其他慢性感染性疾病患者體內(nèi)也有 RF 的存在，提示僅有該抗體的存在不足以引起 RA。近年來，人們發(fā)現(xiàn)一類具有免疫抑制作用的 B 細(xì)胞亞群——Bregs，其能夠誘導(dǎo)免疫耐受、降低炎癥，主要分泌 IL-10 和 TGF-β 等。當(dāng) Breg 分泌 IL-10 和 TGF-β 的功能缺失時(shí)可引發(fā) RA 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，因?yàn)?IL-10 和 TGF-β 可以抑制 Th0 細(xì)胞向 Th1 及Th2 轉(zhuǎn)換，以及 T 細(xì)胞增殖和炎癥因子的釋放，如 TNF-α 和 INF-γ，并下調(diào)過度的免疫應(yīng)答。有研究表明 Toll 樣受體(TLR)信號可轉(zhuǎn)導(dǎo)觸發(fā)Breg 的免疫調(diào)節(jié)功能，抑制 Th1 和 Th17 細(xì)胞的分化以及炎癥因子的產(chǎn)生，從而可控制自身免疫性疾病的發(fā)生[56]。呂力為等[56]發(fā)現(xiàn) Breg 能夠影響CD4+T 細(xì)胞的分化，抑制促炎性 T 細(xì)胞的增殖，從而有效地抑制 RA 的發(fā)生和發(fā)展。目前關(guān)于Bregs 的研究成果大多集中于自身免疫疾病的動(dòng)物模型，在人體疾病取得的成果相對較少。

樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cell，DCs)是體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原遞呈細(xì)胞，主要包括兩個(gè)亞群：髓樣 DC(MDC)和漿細(xì)胞樣 DC(pDC)，具有免疫原性和耐受性雙重作用。MDC 能產(chǎn)生 IL-12p70、IL-23p19 和高水平的促炎因子 TNF-α、IFN-α，從而導(dǎo)致滑膜炎癥的產(chǎn)生。IL-23 能夠促進(jìn) Th17 增殖，進(jìn)而增加 IL-17 的分泌，促進(jìn) RA炎癥的持續(xù)進(jìn)行。RA 病人中 pDC 數(shù)量也明顯增加，而且 pDC 數(shù)量與血清中自身抗體數(shù)量相關(guān)，表明 pDC 可能通過調(diào)節(jié)滑膜中自身抗體的產(chǎn)生而導(dǎo)致固有免疫反應(yīng)的發(fā)生[57]。另一方面，一類稱為耐受性 DCs(TDC)的細(xì)胞在 RA 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。其調(diào)控作用機(jī)制為[58]：TDC 表達(dá)具有免疫抑制作用的吲哚胺 2, 3-雙加氧酶(IDO)，通過色氨酸的分解抑制 T 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo) T 細(xì)胞的凋亡；TDC 通過分泌細(xì)胞因子IL-10 消除抗原呈遞細(xì)胞(Antigen-Presenting Cell)的抗原遞呈功能從而間接抑制免疫反應(yīng)；TDC 還能分泌 TGF-β 抑制 RA 中的炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎癥組織的修復(fù)并誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞的產(chǎn)生，調(diào)控 RA 的病理進(jìn)程。利用上述免疫耐受機(jī)制，有可能實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞多靶點(diǎn)和多環(huán)節(jié)的調(diào)控，并建立和利用細(xì)胞免疫療法來治療 RA 等抗原特異性自身免疫性疾病。

自然殺傷細(xì)胞在 RA 發(fā)病過程中也起著重要作用。其可能的作用機(jī)制包括：分泌多種細(xì)胞因子參與 RA 發(fā)??；通過和其他細(xì)胞間的直接接觸來參與 RA 發(fā)病。有研究表明，從 RA 患者關(guān)節(jié)滑液中分離的 NK 細(xì)胞能夠誘導(dǎo) CD14+的單核細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞[59]。2012 年，有學(xué)者報(bào)道 NK細(xì)胞與 RA 患者對藥物療效及預(yù)后有關(guān)[60]。任潔等[61]發(fā)現(xiàn) RA 患者滑液中 NK-22 細(xì)胞通過分泌高濃度 IL-22 激活 Stat3 信號途徑進(jìn)而刺激 RA 成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)增殖，提示 NK-22 細(xì)胞可能在 RA 病理過程中具有重要的作用。

另外，巨噬細(xì)胞也參與 RA 的病變過程。RA中巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加，其活化后引起 MHC-Ⅱ分子過度表達(dá)，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶等，從而加劇炎癥反應(yīng)。

盡管目前對上述免疫細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究并取得了重大進(jìn)展，但由于機(jī)體免疫調(diào)控機(jī)制和 RA 病理過程的復(fù)雜性，不同的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子可能在 RA 疾病的不同時(shí)期起作用，且不同的免疫細(xì)胞之間還存在協(xié)同或者拮抗的調(diào)控關(guān)系，因此針對單一因素的治療往往難以取得預(yù)期效果。而針對上述因素的多向、綜合的靶向治療策略將會提高目前 RA 的防治水平。

7 miRNA 與 RA

MicroRNA(miRNA)是一種內(nèi)源性長度約 22個(gè)核苷酸的非編碼小分子 RNA，其在進(jìn)化上高度保守。通過抑制目標(biāo) mRNA 的翻譯過程或者影響 mRNA 的穩(wěn)定性起到抑制目標(biāo)蛋白表達(dá)的作用，從而在生物體內(nèi)的各種生理過程中起著重要的調(diào)控作用。miRNA 與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，它通過參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡在先天性免疫、獲得性免疫及炎性因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。目前已報(bào)道了 11 種 miRNA 在 RA 中異常表達(dá)(miRNA-16、miRNA-124a、miRNA-132、miRNA-146a、miRNA-155、miRNA-203、miRNA-223、 miRNA-346、miRNA-363、miRNA-498、miRNA-21)[62]。其中，miRNA-146a 在 RA 發(fā)病中起著重要的作用。在 RA 患者滑膜組織中，miRNA-146a 以及 TNF-α 的表達(dá)均明顯高于正常對照組，并且 TNF-α 及 IL-1β 的刺激可以明顯增加 miRNA-146a 的表達(dá)，這提示 miRNA-146a 可能參與了在 RA 中由 TNF-α 和 IL-1β 激活的炎性反應(yīng)過程[63]。miRNA-146a 不僅能夠影響 TNF-α 通路的活化，還可以影響 CD4+T 細(xì)胞的甲基化、調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的成熟及功能。此外，與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，在 RA 患者關(guān)節(jié)滑液及滑膜組織中 miRNA-155 高表達(dá)，同時(shí) RA 患者滑液CD14+細(xì)胞和外周血 CD14+細(xì)胞的 miRNA-155的水平也升高。體外研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖、IL-1β和 TNF-α 的刺激下，滑液中的 miRNA-155 表達(dá)增高，而過表達(dá) miRNA-155 可抑制 MMP-3 及MMP-1 的分泌，減少 RA 患者滑液組織中基質(zhì)的降解[64]。因此，miRNA-155 可能通過作用于MMP-3 和 MMP-1 來阻止關(guān)節(jié)的破壞。

2015 年，Murugaiyan 等[65]的研究發(fā)現(xiàn)Th17 細(xì)胞中 miRNA-21 的表達(dá)水平顯著提高，miRNA-21 通過靶向 SMAD-7 調(diào)控 TGF-β 信號途徑，從而調(diào)控 Th17 細(xì)胞的分化。miRNA-21的缺失導(dǎo)致小鼠 Th17 細(xì)胞分化受到抑制。我們的研究也發(fā)現(xiàn) miRNA-21 通過靶向抑癌基因Tipe2(腫瘤壞死因子-α 誘導(dǎo)蛋白 8-類似蛋白 2)來抑制 T 細(xì)胞凋亡[66]，因此，miRNA-21 可能與包括 RA 在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

目前，對 miRNA 在 RA 中的研究尚處于起步階段，越來越多的研究證實(shí) miRNA 的異常與RA 的發(fā)生密切相關(guān)，但其作用機(jī)制還不是很清楚，因此明確 miRNA 的靶基因及其對靶基因的作用機(jī)制有助于更加深入地了解 RA 的發(fā)病機(jī)制，并利用 miRNA 作為新的診斷標(biāo)志和治療靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床。另外，與 miRNA 同屬小核酸研究領(lǐng)域的 RNA 干擾(RNAi)也大大地加速了人們對生命認(rèn)識的研究進(jìn)度，并且已成為基因功能研究和基因治療領(lǐng)域的重要研究手段。

8 展 望

綜上所述，RA 的免疫發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，CD4+Th 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、DCs 和巨噬細(xì)胞以及 miRNA 在 RA 的發(fā)生發(fā)展過程中均發(fā)揮著重要作用，多種免疫細(xì)胞及免疫分子之間相互影響、相互作用，從而形成一個(gè)龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。過去常認(rèn)為 Th1 細(xì)胞是 RA 發(fā)病的主要因素，而近年來發(fā)現(xiàn) Th17 和 Treg 細(xì)胞在 RA 的發(fā)生、發(fā)展過程中也扮演重要角色。Th17 和 Treg細(xì)胞相互關(guān)聯(lián)，互相抑制，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過程中共同發(fā)揮重要的作用。大量研究表明在 RA 中存在著 Th17 的過度表達(dá)和 Treg 細(xì)胞的缺陷，Th1/Th2 以及 Th17/Treg 細(xì)胞比例失衡與 RA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。以 Th17 細(xì)胞為靶點(diǎn)，促進(jìn)Treg 細(xì)胞的分化及功能恢復(fù)，把各種細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子在 RA 患者中的作用研究清楚是非常必要的，這將有助于進(jìn)一步揭示 RA 的發(fā)病機(jī)制及尋找新型防治藥物的作用靶點(diǎn)，從而具有重要的研究意義和廣闊的應(yīng)用前景。此外，Breg 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、DCs、巨噬細(xì)胞以及 miRNA 在 RA 發(fā)生發(fā)展的不同階段所起的作用如何？它們之間是否存在協(xié)同或者拮抗的調(diào)控關(guān)系？對這些免疫細(xì)胞和分子的進(jìn)一步深入研究有可能揭示一些以前沒有發(fā)現(xiàn)的功能，從而為 RA 的臨床診斷和治療提供新思路和新靶標(biāo)。

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Immunologic Mechanisms in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis

WANG Shaowen1YU Linjian2WAN Xiaochun1RUAN Qingguo1

1(Research Center for Antibody Therapeutics,Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Chinese Academy of Sciences,
Shenzhen518055,China)
2(College of Pharmacy,Jinan University,Guangzhou510632,China)

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory and autoimmune disorder that primarily affects joints. The pathogenesis of RA is not completely understood yet. In this review, the research progress of the immunologic mechanisms in the pathogenesis of RA was summarized.

rheumatoid arthritis; immune cells; cytokines; miRNA

R 593.22

A

2015-04-06

：2015-04-13

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81471554)；深圳市基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(JCYJ20140610151856705)

王紹文，助理研究員，研究方向?yàn)樽陨砻庖咝约膊“l(fā)病機(jī)制研究；余林健，本科生，研究方向?yàn)樽陨砻庖咝约膊〉闹委?；萬曉春，研究員，研究方向?yàn)榭贵w藥物研發(fā)；阮慶國(通訊作者)，研究員，研究方向?yàn)樽陨砻庖呒膊〉拿庖哒{(diào)控和發(fā)病機(jī)制研究，E-mail：qg.ruan@siat. ac.cn。