李博倫，陳小嵐

結(jié)直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，近來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，在惡性腫瘤發(fā)病和死亡構(gòu)成中分別占10．56%和7．80%，居第3位和第5位。結(jié)直腸腺瘤泛指直腸黏膜表面向腸腔突出的隆起性病變，與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，至少80%結(jié)直腸癌由此演變而來，是公認(rèn)的結(jié)直腸癌癌前病變，因此積極診治結(jié)直腸腺瘤是控制和減少結(jié)直腸癌的重要途徑［1］。本文就結(jié)直腸腺瘤的分型、發(fā)生的相關(guān)危險因素、腸道分布情況、癌變機(jī)制及其篩查隨訪方面的進(jìn)展作一綜述。

1 結(jié)直腸腺瘤的分型

根據(jù)腺瘤中絨毛狀成分所占比例及鏡下病理形態(tài)而將腺瘤分為4種類型［2］:管狀腺瘤、混合性腺瘤、絨毛狀腺瘤(絨毛狀成分分別占＜20%、20% ～80%、＞80%)及鋸齒狀腺瘤。其中以管狀腺瘤居多，約占80%，其次為混合性腺瘤、絨毛狀腺瘤及鋸齒狀腺瘤。4種腺瘤癌變率相差較大，絨毛狀成分比例越高，癌變可能性越大，其癌變率分別為0.61%、5．02%、14．96%、5．00%。目前有研究將直徑＞1 cm、腺瘤中絨毛狀結(jié)構(gòu)超過25%或伴有高級別上皮內(nèi)瘤變的腺瘤共同定義為具有危險性的進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤或高危腺瘤。

2 結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病相關(guān)因素

2.1 種族 在應(yīng)用歐美指南時，應(yīng)該注意到中國人和歐美人的種族差異。Kumbhari等［3］在對白種人及中國人調(diào)查對比后發(fā)現(xiàn)，二者總的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率相似(白種人34．30%，中國人35．30%)，但白種人(11．30%)的進(jìn)展性高危腺瘤較中國人(4.60%)更為普遍，并且白種人的鋸齒狀腺瘤發(fā)生率更高(白種人7%，中國人2%)。二者所發(fā)生的部位及癥狀也不相同，中國患者的直腸及乙狀結(jié)腸發(fā)生率明顯高于白種人，并更易出現(xiàn)便血。另外，F(xiàn)riedenberg等［4］在對1230例結(jié)直腸腺瘤患者調(diào)查后報道，美國白種人和黑種人的發(fā)病率相似。

2.2 年齡、性別 總體上結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率呈隨年齡增長而增加的趨勢，多項(xiàng)研究顯示，年齡＞55歲患結(jié)直腸腺瘤的比例明顯增高，＞60歲是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的一個獨(dú)立危險因素，歐美指南推薦50歲開始常規(guī)行腸鏡篩查腫瘤。另有研究發(fā)現(xiàn)，在50～80歲每增長5歲，發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的危險性即增加32%［5］。男性患病比例明顯高于女性，并且兩者發(fā)病年齡的趨勢也不同，有研究發(fā)現(xiàn)，男性結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌的檢出率隨年齡增長而增加，呈緩升直線狀，而女性的檢出率是在40歲年齡組陡然增加，50歲達(dá)到高峰，而在＞60歲組明顯低于男性，其機(jī)制不明，可能與女性絕經(jīng)前雌激素分泌改變有關(guān)［6］。上述結(jié)論提示對于女性應(yīng)從40歲開始篩查腫瘤，以提高結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌的檢出率。

2.3 生活、飲食習(xí)慣 吸煙、飲酒及低葉酸飲食是結(jié)直腸腺瘤的三大危險因素。這3個因素可以通過氧化損傷造成DNA的錯誤編碼［7］，從而增加結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生可能。另外，一些飲食習(xí)慣可以起到預(yù)防作用，Jung等［8］提出富含胡蘿卜素飲食可降低結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌的風(fēng)險。另一研究納入了20項(xiàng)關(guān)于膳食纖維攝入和結(jié)直腸腺瘤關(guān)系的文獻(xiàn)，包含16項(xiàng)病例對照研究和4項(xiàng)隊(duì)列研究的10 948個研究對象，研究結(jié)果表明，與低膳食纖維攝入組相比，高膳食纖維攝入可以使結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險降低28%，每天每增加10 g膳食纖維攝入可使結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險降低9%。16項(xiàng)病例對照研究數(shù)據(jù)的亞組分析結(jié)果顯示，高膳食纖維攝入可以減少34%的結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險，但是這種效應(yīng)在4項(xiàng)隊(duì)列研究中并不顯著，只可以降低8%的發(fā)病風(fēng)險。對膳食纖維進(jìn)行細(xì)化分析發(fā)現(xiàn)，水果和谷類中的纖維可以顯著降低結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險，而蔬菜纖維的作用并不明顯［9］。

2.4 基因遺傳 結(jié)直腸腺瘤是多基因遺傳性疾病，目前發(fā)生機(jī)制尚不明確。英國牛津大學(xué)一項(xiàng)研究指出，多個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與結(jié)直腸腺瘤發(fā)病的敏感因素相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其敏感性與rs10936599、rs6983267、 rs10795668、 rs3802842、 rs4444235、rs1957636、rs4939827及 rs961253的過表達(dá)呈正相關(guān)［10］。

2.5 合并糖尿病 大量國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，糖尿病一直是多種疾病發(fā)生的危險因素，結(jié)直腸腺瘤也不例外。Elwing等［11］研究指出，2型糖尿病患者與血糖正常者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的概率為37%和24%(P=0．009)，二者發(fā)生進(jìn)展期腺瘤風(fēng)險為14%和6%(P=0．009)，而2型糖尿病合并肥胖患者的風(fēng)險增加更為明顯，為42%，進(jìn)展期腺瘤患病率為19%。Lee等［12］對448例糖尿病患者研究后得出同樣的結(jié)論，并提出服用二甲雙胍可降低糖尿病患者合并結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率。

3 結(jié)直腸腺瘤在結(jié)直腸的分布

一般來說，自肛緣向上15 cm為界，將大腸癌劃分為結(jié)腸癌和直腸癌，以結(jié)腸脾曲為界，可將結(jié)腸癌分為近端結(jié)腸癌和遠(yuǎn)端結(jié)腸癌，三者的生物學(xué)特征不完全相同，其發(fā)病率與預(yù)后也有差異［13-14］。通常腺瘤性息肉多發(fā)生于左半結(jié)腸，而隨著年齡的增長，腺瘤的檢出率逐漸增加，尤其是回盲部和升結(jié)腸的腺瘤檢出率較低年齡組有所增多。據(jù)文獻(xiàn)報道，管狀腺瘤在近端結(jié)腸的發(fā)生率為68．6%，遠(yuǎn)端結(jié)腸為67．1%，直腸為56．6%;絨毛狀腺瘤在3個部位的發(fā)生率為 1．4%、3．0%、7．4%;混合型腺瘤為28.6%、30．0%、34．4%;鋸齒狀腺瘤為 1．4%、0、1.6%［15］。上述數(shù)據(jù)顯示，與管狀腺瘤相比，絨毛狀腺瘤更傾向于向遠(yuǎn)端結(jié)腸、直腸遷移，這與結(jié)直腸癌的發(fā)病部位相似(遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸發(fā)生率為88.6%)，這也同樣符合絨毛狀腺瘤高異型性的特點(diǎn)，所以在行腸鏡檢查時，對于結(jié)腸遠(yuǎn)端及其以下的腫物應(yīng)更加重視。另外不同直徑大小的腺瘤性息肉在各結(jié)直腸段的分布無明顯差異，但隨著腺瘤性息肉直徑的增大，管狀腺瘤的檢出率明顯下降，而絨毛－管狀腺瘤的檢出率明顯升高;隨著腺瘤直徑的增大，腺上皮輕度異型增生的比例明顯下降，而中重度異型增生的比例明顯增加，腺瘤的癌變發(fā)生率明顯增加;同時絨毛－管狀腺瘤的腺上皮異型增生程度較管狀腺瘤嚴(yán)重，且癌變率明顯升高［16］。

4 結(jié)直腸腺瘤的癌變機(jī)制

Muto等［17］提出的“腺瘤－癌”演變順序的觀點(diǎn)目前已得到病理學(xué)、分子遺傳學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)研究的廣泛認(rèn)同，即結(jié)直腸腺瘤被認(rèn)為是癌前病變。研究認(rèn)為至少80%的結(jié)直腸癌由結(jié)直腸腺瘤演變而來，從形態(tài)學(xué)上可見到異型增生、腺瘤及癌變3個階段，歷時10～15年，期間涉及許多癌基因的激活、錯配修復(fù)基因的突變以及抑癌基因的失活和缺如等機(jī)制，其中包括結(jié)腸腺瘤性息肉病基因、結(jié)腸癌突變基因、K-ras、P53 基因等的突變或表達(dá)異常［18］，即染色體不穩(wěn)定性(chromosome instability，CIN)。在CIN途徑中，結(jié)腸腺瘤性息肉病基因突變常為早期事件，導(dǎo)致正常黏膜向傳統(tǒng)腺瘤轉(zhuǎn)化，隨后K-ras及P53基因的突變導(dǎo)致腺瘤進(jìn)一步發(fā)展為結(jié)直腸癌。其中CpG島甲基化(CpG island hypermethylation，CIMP)目前被認(rèn)為是鋸齒狀通路的主要發(fā)生機(jī)制，約15%的散發(fā)性結(jié)直腸癌由此途徑進(jìn)展而來［19］。鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因突變是鋸齒狀通路的早期事件，此基因的突變率在鋸齒狀癌變途徑中為62%～83%，多見于無蒂鋸齒狀腺瘤(sessile serrated adenoma，SSA)和散發(fā)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(rosatellite instability，MSI)結(jié)腸癌，二者均與 DNA甲基化相關(guān)，而非傳統(tǒng)的CIN途徑［20-22］。而同源修復(fù)基因家族成員BRCA1與BRCA2基因均為抑癌基因，二者表達(dá)呈正相關(guān)，它們在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、基因轉(zhuǎn)錄激活、染色質(zhì)穩(wěn)定等方面發(fā)揮著重要作用，共同參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展［23］。

結(jié)腸癌與直腸癌發(fā)病機(jī)制不完全相同，結(jié)腸癌受遺傳因素的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于直腸癌，直腸癌CIN的發(fā)生率高、K-ras等各種基因的突變頻率明顯高、核β-連環(huán)蛋白表達(dá)明顯多、P53基因表達(dá)高、APC基因限制性方式較常見，90%的直腸癌存在環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)基因過表達(dá)，APC-連環(huán)蛋白通道是直腸癌的主要發(fā)病機(jī)制。因此，結(jié)腸癌和直腸癌是兩種不同的疾病。另外近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制也不完全相同。遠(yuǎn)端結(jié)腸癌主要與CIN有關(guān)。據(jù)報道，幾乎所有遠(yuǎn)端結(jié)腸家族性腺瘤樣息肉病(familialadenomatous polyposis，F(xiàn)AP)最終將轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)腸癌。遠(yuǎn)端結(jié)腸癌染色體5q、17p和18q等位基因缺失的發(fā)生頻率是近端結(jié)腸癌的2倍，而近端結(jié)腸癌MSI的發(fā)生頻率是遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的10倍。結(jié)、直腸癌兩個大的家族病——FAP和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，就是因?yàn)榘l(fā)生機(jī)制不同，好發(fā)部位也不同，其中FAP與CIN有關(guān)，好發(fā)于遠(yuǎn)端結(jié)腸;而HNPCC與MSI有關(guān)，多發(fā)于近端結(jié)腸。最近有研究表明，細(xì)胞miRNA表達(dá)下調(diào)也與結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)［24］，其中miRNA101表達(dá)是結(jié)直腸癌獨(dú)立的預(yù)后因素［25］。另有研究證明，PIK3CA基因擴(kuò)增多見于左側(cè)管狀腺瘤，而少見于SSA［26］。

5 結(jié)直腸腺瘤的篩查及隨訪

5.1 纖維全結(jié)腸鏡檢查

5.1.1 普通人群的篩查:美國胃腸病學(xué)會(ACG)提出，結(jié)腸鏡檢查是首選的結(jié)直腸癌預(yù)防性檢查策略，并建議從50歲開始，每10年1次［27］，美國預(yù)防服務(wù)協(xié)作組(USPSTF)規(guī)定，＞85歲人群由于腸鏡檢查風(fēng)險大于益處，應(yīng)停止篩查，同時指出，免疫化學(xué)便潛血試驗(yàn)(FIT)可替代愈創(chuàng)木脂便潛血試驗(yàn)，如發(fā)現(xiàn)FIT陽性，推薦提前行結(jié)腸鏡檢查。如一級親屬中有＜60歲患結(jié)直腸癌或進(jìn)展期腺瘤的患者，建議自40歲開始每5年行1次結(jié)腸鏡檢查。進(jìn)行纖維結(jié)腸鏡的檢查可以盡早發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤，進(jìn)而對減少結(jié)直腸癌的發(fā)生具有重要意義［28-29］。

5.1.2 息肉切除術(shù)后復(fù)查:歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會(ESGE)的指南中提出:建議≥5個腺瘤或≥3個腺瘤且其中1個直徑≥10 mm的患者1年后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。不同類型及大小的腺瘤具有相應(yīng)的檢查要求:將＜10 mm的無蒂鋸齒狀息肉而無結(jié)構(gòu)異常者視為低危患者，鋸齒狀息肉≥10 mm或存在結(jié)構(gòu)異常者視為高危。對于低?；颊?1或2個管狀腺瘤，＜10 mm)推薦息肉切除術(shù)后10年行內(nèi)鏡監(jiān)測;對于高危患者(腺瘤≥10 mm;≥3個腺瘤，且其中1個大小≥10 mm;呈絨毛樣組織或高度異型增生)，建議每隔3年進(jìn)行結(jié)腸鏡監(jiān)測，或第1次結(jié)腸鏡隨訪未發(fā)現(xiàn)高危腺瘤者可間隔5年。

5.2 其他篩查方法 目前全結(jié)腸鏡是公認(rèn)的篩查和治療方法，但由于各種原因不能行結(jié)腸鏡檢查時，以下兩種檢查方法可輔助篩查。

5.2.1 大便隱血試驗(yàn):Muinuddin等［30］在對5556名志愿者進(jìn)行大便潛血試驗(yàn)及腸鏡檢查并跟蹤調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，大便隱血試驗(yàn)及結(jié)腸鏡檢查的陽性率具有相關(guān)性，并提出兩年一次大便隱血試驗(yàn)有助于篩查結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌，最近研究的下一代糞便基因檢測法能夠更精確發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和腺瘤［31］。

5.2.2 乙狀結(jié)腸鏡檢查:Imperiale等［32］在對10 124名＞50歲的志愿者行全結(jié)腸鏡檢查后發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌的發(fā)生率明顯隨年齡增長而增加，而男性增加的更為顯著。＜70歲的女性結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率在1．1%(男性2．2%)，而女性非遠(yuǎn)端結(jié)腸腺瘤發(fā)生率僅0．86%(男性1．54%)，提示＜70歲的女性非遠(yuǎn)端結(jié)腸腺瘤及癌的危險性很低，行乙狀結(jié)腸鏡檢查足以篩查，而不需做全結(jié)腸鏡檢查。

總之，隨著結(jié)直腸癌在我國發(fā)病率的逐年增加以及結(jié)腸鏡檢查的普遍開展，結(jié)直腸腺瘤逐漸引起人們的重視，其主要危害是可以轉(zhuǎn)化為病死率高的結(jié)直腸癌。預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的重點(diǎn)在于結(jié)腸鏡檢查，可疑癌變的腺瘤切除時應(yīng)有足夠的切除范圍，以保證切緣陰性，對于普通人群的定期篩查和患病人群的定期隨訪應(yīng)作為預(yù)防的重點(diǎn)。

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