RANTES和Eotaxin與結(jié)核病

趙琰楓1，馮曉燕2，張賀秋1

(1. 溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江 溫州 325035；2. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850)

摘要：結(jié)核病仍然是困擾人類健康的常見傳染病之一。我國是22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，早期準(zhǔn)確的診斷以及及時(shí)有效的治療對(duì)于控制結(jié)核病流行是必不可少的。結(jié)核病傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室診斷方法存在許多不足之處，新的診斷方法由于沒有良好的生物標(biāo)志物而受到了限制。隨著國內(nèi)外對(duì)調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌趨化因子(RANTES)及嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(Eotaxin)研究的日益增多，越來越多的研究顯示，RANTES及Eotaxin對(duì)于結(jié)核病具有潛在的診斷和監(jiān)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌趨化因子；嗜酸細(xì)胞活化趨化因子；結(jié)核病

中圖分類號(hào)：

文章編號(hào)：1673-8640(2015)10-1048-05R446.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.10.020

Abstract:Tuberculosis remains one of the most common infectious diseases to threat human health. China is the 22nd high tuberculosis burden country. Early correct diagnosis and proper treatment are critical to control Mycobacterium tuberculosis infection. The traditional laboratory diagnosis methods of tuberculosis have many shortcomings, and no excellent biomarkers are found and verified，which hampers and attempts to develop new tests. Along with the increasing research of regulated upon activation normal T cell expressed and secreted(RANTES) and eotaxin, more and more studies indicate that RANTES and eotaxin have potential significance in the diagnosis and monitoring of tuberculosis.

基金項(xiàng)目：國家863計(jì)劃資助項(xiàng)目(2011AA02A113)

作者簡(jiǎn)介：趙琰楓，女，1989年生，碩士，主要從事病原生物學(xué)研究。

通訊作者：張賀秋，聯(lián)系電話：010-66932304。

收稿日期：(2014-12-19)

RANTES and eotaxin in tuberculosisZHAOYanfeng1,FENGXiaoyan2,ZHANGHeqiu1.(1 .WenzhouMedicalUniversity,ZhejiangWenzhou325035,China; 2.InstituteofBasicMedicalSciences,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)

Key words: Regulated upon activation normal T cell expressed and secreted; Eotaxin; Tuberculosis

世界衛(wèi)生組織2013年的全球結(jié)核病報(bào)告指出，2012年全球新增結(jié)核病患者860萬，其中有130萬人死于結(jié)核病。全球有22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，這22個(gè)國家的結(jié)核病患者占全球結(jié)核病患者總數(shù)的80%，而我國是這22個(gè)高負(fù)擔(dān)國家之一，同時(shí)也是全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重的高負(fù)擔(dān)國家之一。早期正確的診斷以及及時(shí)有效的治療對(duì)于控制我國結(jié)核病流行是必不可少的。而傳統(tǒng)的抗酸染色鏡檢和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)都存在著許多不足之處，痰涂片鏡檢是使用最廣泛的結(jié)核病檢驗(yàn)方法，其陽性檢出率低，尤其是在含菌量較低的個(gè)體中，如合并人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染及兒童，敏感性更低；結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)需要較長的檢測(cè)時(shí)間和較為完善的儀器設(shè)備及生物安全設(shè)施，而大多數(shù)結(jié)核病高發(fā)地區(qū)缺乏完善的實(shí)驗(yàn)室和生物安全基礎(chǔ)設(shè)施，限制了結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)方法的使用。近幾年新的診斷方法不斷涌現(xiàn)，但仍然缺少精準(zhǔn)且即時(shí)的檢測(cè)方法，究其原因主要在于沒有發(fā)現(xiàn)良好的生物標(biāo)志物[1]。

趨化因子也稱為化學(xué)趨化性細(xì)胞因子，在1992年的國際免疫學(xué)會(huì)上被命名，是對(duì)白細(xì)胞有趨化作用，具有保守半胱氨酸序列和肝素結(jié)合區(qū)的小相對(duì)分子質(zhì)量(8 000～10 000)的細(xì)胞因子。根據(jù)趨化因子N-末端Cys的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分為CXC(α)、CC(β)、C(γ)、CX3C(δ)等家族[2]。CC亞家族分子N-端2個(gè)半胱氨酸之間沒有任意氨基酸，主要對(duì)單核細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化活性，其次為T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等。CC趨化因子基因定位于人第17號(hào)染色體q12-21區(qū)帶，多數(shù)包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，已發(fā)現(xiàn)有28個(gè)成員，主要包括調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌趨化因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES；又被稱為CCL5)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin，又被稱為CCL11)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1；又被稱為CCL2)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(macrophage inflammatory protein 1，MIP-1)等。

我們就趨化因子RANTES和Eotaxin的生物學(xué)功能、在結(jié)核病患者體內(nèi)的表達(dá)水平及其與結(jié)核病發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

一、RANTES

1.RANTES概述RANTES是由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的相對(duì)分子質(zhì)量為7 800的蛋白質(zhì)，人RANTES基因定位于染色體17q11.2-q12區(qū)域，包含3個(gè)外顯子及2個(gè)內(nèi)含子，基因長度約為7.1 kb，編碼91個(gè)氨基酸,包括68個(gè)氨基酸組成的成熟蛋白和23個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽[3]。它是CC家族的重要代表之一，也被命名為CCL5。RANTES可由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在NK細(xì)胞以及T細(xì)胞中，RANTES呈現(xiàn)固有表達(dá)；在其它細(xì)胞如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，正常情況下RANTES為靜止表達(dá)，但在各種刺激因子的作用下這些細(xì)胞會(huì)分泌RANTES，如一些炎性因子白細(xì)胞介素1β(interleukin 1 beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、干擾素γ(interferon gamma，IFN-γ)可強(qiáng)烈誘導(dǎo)RANTES表達(dá)[4]。RANTES有4種受體，包括CCR1、CCR3、CCR4、CCR5，其中CCR1和CCR5是高親和力受體，CCR3為中親和力受體，而CCR4則是低親和力受體，均屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體家族成員。有研究表明RANTES還可通過與細(xì)胞表面氨基葡糖多聚糖(glycosaminoglycan，GAG)的結(jié)合，引起不同特異性受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并激活白細(xì)胞，介導(dǎo)RANTES多種新的生物學(xué)功能[3]。

2.RANTES的生物學(xué)功能RANTES通過與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮多種生物學(xué)功能，它作為一種趨化蛋白不僅可以參與炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)白細(xì)胞的游走和浸潤，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化[5]。它的主要功能是特異性趨化T細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞，并且對(duì)CD4+T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞和單核細(xì)胞具有優(yōu)先的趨化活性[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)RANTES表達(dá)水平增高與很多的炎癥反應(yīng)都有關(guān)系，如異體移植排斥、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、變應(yīng)性皮炎、支氣管炎性疾病、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、腎小球腎炎、子宮內(nèi)膜異位癥和阿爾茨海默病等[8]，研究者認(rèn)為這是因?yàn)镽ANTES誘導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位浸潤所致。正常生理濃度的RANTES強(qiáng)烈地趨化白細(xì)胞，而高濃度的RANTES可以類似絲裂原的方式誘導(dǎo)活化白細(xì)胞，低聚體RANTES雖然能和特異性受體結(jié)合，但對(duì)白細(xì)胞無激活作用，表明RANTES的聚集與其激活效應(yīng)相關(guān)，超高濃度的RANTES由局部細(xì)胞表面GAG聯(lián)合體形成，導(dǎo)致RANTES與其他細(xì)胞表面信號(hào)分子，如T細(xì)胞表面的CD3交聯(lián)，引起非特異性細(xì)胞激活，這是急性感染、炎癥部位獨(dú)有的特性[5]。RANTES激活T細(xì)胞后可產(chǎn)生多種效應(yīng)，包括T細(xì)胞的增殖或凋亡，促炎性細(xì)胞因子如IL-2、IL-5、IFN-γ和MIP-1β的釋放[9]。RANTES誘導(dǎo)的激活不僅限于T細(xì)胞，通過類似的信號(hào)通路，還可以作用于單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。另外RANTES還可以提高抗原特異性的抗體應(yīng)答，并誘導(dǎo)特異性抗體產(chǎn)生，對(duì)微生物感染及炎癥性疾病轉(zhuǎn)歸有重要作用[4]。

3.RANTES與結(jié)核病結(jié)核病是慢性細(xì)胞內(nèi)感染的典型病癥，結(jié)核免疫主要是由T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，多種細(xì)胞因子參與結(jié)核病的免疫反應(yīng)。POKKALI等[10]為了研究細(xì)胞因子及趨化因子在結(jié)核分枝桿菌感染期間與細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)之間的關(guān)系，測(cè)定了肺結(jié)核病患者與健康人的細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，活動(dòng)性肺結(jié)核患者的RANTES、IL-8及IL-6水平均顯著升高，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，RANTES參與了宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應(yīng)。SELVARAJ等[11]的研究也顯示活動(dòng)性肺結(jié)核病患者的RANTES水平比健康對(duì)照組顯著升高。VESOSKY等[12]研究顯示結(jié)核分枝桿菌侵入人體后引起RANTES增多，同時(shí)RANTES與其受體CCR5進(jìn)一步相互激活，促進(jìn)肉芽腫形成并募集包括活化的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞在內(nèi)的很多免疫細(xì)胞進(jìn)入組織的炎癥損傷部位(如結(jié)核結(jié)節(jié))發(fā)揮免疫應(yīng)答功能，由此可見，上調(diào)的RANTES水平在抗結(jié)核免疫應(yīng)答中起到了重要作用，由于RANTES在不同的濃度發(fā)揮不同的生物學(xué)功能，所以其在最適濃度范圍內(nèi)可能發(fā)揮最佳作用，而偏離了這個(gè)范圍則可能增加了肺結(jié)核病的易感性。MENDEZ-SAMPERIO等[13]也證實(shí)在抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫應(yīng)答過程中，RANTES是促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞進(jìn)入結(jié)核結(jié)節(jié)的主要細(xì)胞因子。因此可見，在結(jié)核分枝桿菌感染過程中RANTES能夠與各種免疫細(xì)胞相互作用共同促進(jìn)結(jié)核結(jié)節(jié)的形成[14]。另外，有研究人員在中國人群、西班牙人群和印度人群的成年人研究中，分別對(duì)RANTES的多態(tài)性與結(jié)核病易感的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了rs2107538、rs2280788和rs2280789與結(jié)核病易感相關(guān)[15]?？傊?，現(xiàn)在還需要有更多的研究證明RANTES在結(jié)核病免疫過程中起到了重要作用。

二、Eotaxin

1.Eotaxin概述Eotaxin最初發(fā)現(xiàn)于致敏豚鼠抗原刺激后的支氣管肺泡灌洗液中，人類Eotaxin基因位于第17號(hào)染色體的q21. 1-21. 2區(qū)，它也是CC家族之一，被命名為CCL11。在生理pH值條件下，Eotaxin根據(jù)濃度以單體和二聚體的形式存在，并保持動(dòng)態(tài)平衡。Eotaxin的活性形式為單體，其單體相對(duì)分子質(zhì)量約為8 400，單體的三維結(jié)構(gòu)具有趨化因子典型的折疊特征，即含有三分支的β片層和一個(gè)覆蓋于其上的α螺旋, 并具有與受體結(jié)合時(shí)起定向作用的暴露的N-端。這樣的結(jié)構(gòu)及N-端對(duì)受體結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)都是很關(guān)鍵的，是對(duì)大量存在于嗜酸粒細(xì)胞上的CCR3 受體具有高度選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[16]。

2.Eotaxin的生物學(xué)功能Eotaxin即可由結(jié)構(gòu)性細(xì)胞(如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和軟骨細(xì)胞)也可由滲出性炎癥細(xì)胞所產(chǎn)生[17]，在各種組織器官中廣泛表達(dá)。Eotaxin可以刺激具有肺部炎癥小鼠的髓樣細(xì)胞的產(chǎn)生，是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的集落刺激因子。Eotaxin缺陷小鼠證實(shí)了在正常組織中廣泛存在的Eotaxin對(duì)于機(jī)體維持嗜酸粒細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起重要作用[18]。Eotaxin通過與細(xì)胞膜上G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，Eotaxin是唯一一個(gè)僅與單一受體CCR3發(fā)生作用的CC趨化因子，CCR3受體在嗜酸粒細(xì)胞膜上大量存在，且與Eotaxin有高度親和性，因此Eotaxin對(duì)嗜酸粒細(xì)胞的趨化具有高度特異性[19]。Eotaxin水平在許多過敏性疾病，如特異性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、哮喘和鼻息肉疾病中升高，在非過敏性的嗜酸組織浸潤中也有增加，如炎性腸病和類天皰瘡等疾病，這些疾病中Eotaxin水平升高表明Eotaxin可以誘導(dǎo)及活化嗜酸粒細(xì)胞[20]。此外也有研究認(rèn)為在非嗜酸性炎癥中Eotaxin同樣起重要作用，它可以趨化嗜堿粒細(xì)胞，從而在變態(tài)反應(yīng)中與嗜酸粒細(xì)胞共同遷移來發(fā)揮致病作用。

3.Eotaxin與結(jié)核病DJOBA等[21]利用細(xì)胞因子微球檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)了潛伏性結(jié)核病患者及活動(dòng)性結(jié)核病患者的血清細(xì)胞因子水平，以及活動(dòng)性結(jié)核病患者治療期間血清中細(xì)胞因子的水平，發(fā)現(xiàn)潛伏性結(jié)核病患者的血清Eotaxin水平明顯高于活動(dòng)性結(jié)核病患者，且結(jié)核病患者在治療期間的血清Eotaxin水平逐漸升高。YU和YANG等[22-23]也通過實(shí)驗(yàn)得到了相同的結(jié)果，即隨著治療的進(jìn)行，Eotaxin的水平逐漸升高。SHARIFABADI等[24]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測(cè)定了300例結(jié)核病患者及100名健康人血清Eotaxin(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)、Eotaxin-3(CCL26)的水平，發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者中Eotaxin的水平均高于健康人，同年在SHIRATORI[25]的研究中也得到了相同的結(jié)果。不僅在血液中，SUYHERLAND等[26]測(cè)定了結(jié)核性胸水及非結(jié)核性胸水中的細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)Eotaxin在結(jié)核性胸水中的水平顯著高于非結(jié)核性胸水。ALESSANDRI等[27]測(cè)定了HIV陰性的肺結(jié)核病患者在化療不同階段血漿中趨化因子的濃度，發(fā)現(xiàn)Eotaxin的濃度在整個(gè)治療過程中水平均高于健康對(duì)照。在RIOU等[28]的研究中發(fā)現(xiàn)了在HIV陽性和HIV陰性的結(jié)核病患者血漿中，Eotaxin的濃度沒有顯著性差異。在STEYN[29]專利中的研究結(jié)果表明，HIV合并感染結(jié)核分枝桿菌的患者中Eotaxin的水平要顯著高于沒有感染結(jié)核分枝桿菌的HIV患者。KOLOBOVNIKOVA等[30]對(duì)肺結(jié)核病患者血液中嗜酸粒細(xì)胞增多的機(jī)制進(jìn)行了研究，認(rèn)為是Eotaxin導(dǎo)致了血液中長期存在嗜酸粒細(xì)胞，并且它可以引發(fā)嗜酸粒細(xì)胞的粘附作用，進(jìn)一步形成肉芽腫。此外，RIFFO-VASQUEZ等[31]在體外研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌的分子伴侶60.1減少了Eotaxin誘導(dǎo)的白細(xì)胞遷移，進(jìn)而抑制了過敏性肺部炎癥模型小鼠的白細(xì)胞滲出。以上這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示，Eotaxin可能在結(jié)核病的發(fā)病過程及轉(zhuǎn)歸中具有重要作用，但其作用機(jī)制尚未形成定論。

三、小結(jié)

RANTES及Eotaxin同屬于CC趨化因子，其水平在許多疾病中都會(huì)產(chǎn)生變化。隨著對(duì)RANTES及Eotaxin與結(jié)核病相關(guān)性認(rèn)識(shí)的不斷加深，以及它們?cè)诮Y(jié)核病不同階段水平的差異，我們認(rèn)為RANTES及Eotaxin有可能成為診斷結(jié)核病和評(píng)價(jià)抗結(jié)核治療效果的潛在標(biāo)志物?，F(xiàn)階段對(duì)結(jié)核病治療期間這2種趨化因子水平的變化尚未形成定論，還需要進(jìn)行更細(xì)致的研究，以評(píng)價(jià)RANTES及Eotaxin在診斷結(jié)核病和監(jiān)測(cè)抗結(jié)核治療效果中的應(yīng)用價(jià)值。

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(本文編輯：姜敏)

上海市臨檢中心召開醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人知識(shí)更新學(xué)習(xí)班

2015年8月12至14日，由上海市臨床檢驗(yàn)中心主辦的國家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)習(xí)班 “醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人知識(shí)更新學(xué)習(xí)班”在中心召開，來自上海和外省市各級(jí)醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人等60余人參加了此次培訓(xùn)。

此次培訓(xùn)班特邀國家衛(wèi)計(jì)委臨床檢驗(yàn)中心副主任王治國教授，上海市衛(wèi)計(jì)委科教處張勘處長，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員、中山醫(yī)院檢驗(yàn)科主任潘柏申教授以及上海醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)的主任委員、新華醫(yī)院檢驗(yàn)科主任沈立松教授等知名專家教授進(jìn)行授課。培訓(xùn)班除了為臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人提供知識(shí)更新的機(jī)會(huì)外，重點(diǎn)加強(qiáng)如何做好科室負(fù)責(zé)人和臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理等方面內(nèi)容的培訓(xùn)，其主要內(nèi)容包括：“臨床檢驗(yàn)專業(yè)質(zhì)量指標(biāo)——解讀與應(yīng)用”、“科研設(shè)計(jì)與總結(jié)” 、“ISO15189評(píng)審不符合項(xiàng)的改正措施”、 “上海市臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理現(xiàn)場(chǎng)督查與質(zhì)量改進(jìn)” 、“微生物檢驗(yàn)流程優(yōu)化與信息系統(tǒng)再造”、“ 新發(fā)呼吸道病原檢測(cè)技術(shù)及應(yīng)用”、 “參考測(cè)量系統(tǒng)的實(shí)踐和應(yīng)用”等。王治國教授對(duì)2015版臨床檢驗(yàn)專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)進(jìn)行了解讀；張勘處長針對(duì)此次培訓(xùn)班的學(xué)員大部分都是新任的檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)人的情況，也重點(diǎn)介紹了有關(guān)醫(yī)學(xué)科研的選題、項(xiàng)目實(shí)施和總結(jié)分析等內(nèi)容；潘柏申、沈立松兩位上海資深的檢驗(yàn)科主任，從各自不同的角度來講述實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)管理，打造一流團(tuán)隊(duì)的管理經(jīng)驗(yàn)等。

中心舉辦臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人知識(shí)更新學(xué)習(xí)，不僅為基層的實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人提供聆聽各知名專家教授介紹醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專業(yè)有關(guān)的質(zhì)量管理技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的機(jī)會(huì)，更搭建了與各位專家的交流平臺(tái)，讓學(xué)員有更多的機(jī)會(huì)與這些知名的專家和學(xué)者進(jìn)行交流和互動(dòng)，及時(shí)讓學(xué)員了解臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室管理經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，提高管理質(zhì)量，幫助他們解決實(shí)際問題的能力，以促進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理工作的提高和進(jìn)一步發(fā)展。

(本刊編輯部)