IL－17與自身免疫性疾?。?/h1>
2015-04-15 16:44:34姜承瑞綜述王吉波審校
濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2015年2期
姜承瑞綜述 王吉波 審校
（1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 青島266003；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧272011）
白細(xì)胞介素－17（IL－17）是由輔助性 T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）分泌的特征性細(xì)胞因子；在固有免疫反應(yīng)和宿主對(duì)病原體的防御過程中，IL－17發(fā)揮了必不可少的作用［1－2］，被稱為強(qiáng)大的致炎因子。其可以促進(jìn)機(jī)體局部產(chǎn)生趨化因子、募集中性粒細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化；還可與受體結(jié)合產(chǎn)生瀑布樣炎癥效應(yīng)，造成組織損傷。其已被證實(shí)參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等［3－4］。IL－17現(xiàn)已成為自身免疫性疾病治療的靶點(diǎn)［5］，受到廣泛關(guān)注。
1 IL－17的簡(jiǎn)介
1．1 IL－17細(xì)胞因子家族
IL－17是一種由155個(gè)氨基酸組成的蛋白，分子量為35kd，基因位于人類染色體6p12，是由二硫鍵連接的同源二聚體組成的糖蛋白［6］。IL－17家族 包 括 IL－17A、IL－17B、IL－17C、IL－17D、IL－17E、IL－17F。IL－17A 被稱為IL－17家族的原型，IL－17A與IL－17F有約50%的高度同源性，其與IL－17B－F有16%～30%的低度同源性。IL－17A與IL－17F的編碼基因位于染色體的同一區(qū)段6p12，其與IL－17B－F的編碼基因定位于不同的染色體上。IL－17家族成員行使功能的形式是同源二聚體或異源二聚體［7］。IL－17F、IL－17E 及IL－17A是家族中重要的促炎癥因子，其余3種細(xì)胞因子的功能尚待研究。
1．2 IL－17受體家族（IL－17R）
IL－17RA、IL－17RB、IL－17RC、IL－17RD、IL－17RE是IL－17R家族的5個(gè)成員，都具有保守結(jié)構(gòu)基序，含有2個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（fibronectin Ⅲ－like）、胞 內(nèi) 的 SEF／IL－17R（SE－FIR），且都是一型單次跨膜蛋白。IL－17RA是迄今為止發(fā)現(xiàn)的家族中最大的分子。IL－17R家族成員之間可組合成不同的受體復(fù)合物。IL－17RA和IL－17RC的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)IL－17A 與IL－17F的反應(yīng)，但細(xì)胞對(duì)IL－17A的反應(yīng)強(qiáng)度是它對(duì)IL－17F反應(yīng)強(qiáng)度的10倍，可能的原因是IL－17RA對(duì)IL－17A的結(jié) 合 明 顯 強(qiáng) 于 它 對(duì)IL－17F 的 結(jié) 合［8］。IL－17RA和IL－17RB的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)IL－17E與IL－25 的反應(yīng)［9］，IL－17RA 和IL－17RD 也可結(jié)合成復(fù)合體，但其生物學(xué)意義暫無發(fā)現(xiàn)。
1．3 IL－17的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
IL－17A通過誘導(dǎo)基因來表明其為強(qiáng)大的促炎因子，IL－17發(fā)揮促炎作用的方式有2種，一種是通過激活NF－kB通路來發(fā)揮其抗炎作用，但白介素17激活NF－kB的力量相對(duì)較弱；另一種方式是通過激活MAPK通路來發(fā)揮其抗炎作用。但其誘導(dǎo)基因的具體的機(jī)制仍不清楚。在對(duì)IL－17RA信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究中，我們較早發(fā)現(xiàn)TRAF6分子。目前并未在IL－17RA中發(fā)現(xiàn)TRAF6明確的結(jié)合位點(diǎn)，所以多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在IL－17RA與TRAF6之間有可能存在其它媒介分子在它們之間起到橋梁的鏈接作用。IL－17R家族包括2個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（FibronectinⅢlike）和胞內(nèi)的SEF／IL－17R（SEFIR）。在對(duì)白細(xì)胞介素的研究過程中，我們也發(fā)現(xiàn)另一個(gè)含有SEFIR結(jié)構(gòu)域的因子Actl，推測(cè)其可能參與IL－17信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。目前，相關(guān)研究證實(shí)Actl是IL－17R連接TRAF6的橋梁分子，它通過其胞內(nèi)包含的結(jié)構(gòu)域SEFIR與IL－17R發(fā)生作用，且TRAF6的結(jié)合位點(diǎn)也包含在Actl內(nèi)。
1．4 IL－17的生物學(xué)功能
IL－17具有強(qiáng)大的促炎作用，可招募和活化中性粒細(xì)胞，提高T細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，在宿主清除微生物病原體、誘導(dǎo)組織器官產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及引起機(jī)體自身免疫功能紊亂引發(fā)自身免疫性疾病發(fā)面具有重要作用。IL－17同時(shí)可以與多種細(xì)胞因子協(xié)同產(chǎn)生作用，即放大人體的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮它強(qiáng)大的炎癥調(diào)節(jié)作用。它還可以促進(jìn)多種細(xì)胞的成熟與分化。鑒于IL－17表現(xiàn)出來的生物學(xué)作用，目前已在腫瘤免疫、移植免疫、抗感染免疫及炎癥方面逐漸顯示出良好的應(yīng)用前景。
2 IL－17與自身免疫性疾病
2．1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性彌漫性自身免疫性疾病。一般認(rèn)為T細(xì)胞功能異?？赡苁菍?dǎo)致SLE病變的主要原因之一。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，IL－17細(xì)胞通過STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RORγt的表達(dá)，從而編碼表達(dá)IL－17，發(fā)揮其生物學(xué)作用。張靜［11］和Chen等［12］研究表明，SLE患者血清中IL－17的表達(dá)明顯升高；Robak E等［13］發(fā)現(xiàn)IL－17A、IL－17F、IL－17B在SLE患者血清中均升高，且IL－17F與內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量和疾病活動(dòng)顯著相關(guān)，可造成炎癥反應(yīng)和血管生成，在SLE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和血管形成過程中發(fā)揮著重要作用；Wen等［14］發(fā)現(xiàn)IL－17的表達(dá)水平與狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并可增加SLE患者抗雙鏈DNA（ds－DNA）抗體的產(chǎn)生。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)［12］SLE患者血清IL－17水平與疾病活動(dòng)性指標(biāo)（SLEDAI）評(píng)分存在一定相關(guān)性；另有報(bào)道表明［15］IL－17通過刺激成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌趨化因子或相關(guān)免疫介質(zhì)，致各種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，從而引起臟器損害。
2．2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性炎癥性疾病，滑膜炎為其主要的病理特征，多種細(xì)胞因子和慢性炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［16］。IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）和前列腺素E2（PGE2），可刺激關(guān)節(jié)液中巨噬細(xì)胞分泌 TNF－α和IL－1，促發(fā)滑膜炎癥及滑膜增生。洪瓊等［17］證明RA患者血清IL－17水平隨著臨床癥狀及體征的加重而增高。Lee等［18］證明IL－17通過STAT3信號(hào)通路上調(diào)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）中Bcl－2的表達(dá)，促進(jìn)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的生存和增殖。李國慶等［19］發(fā)現(xiàn)IL－17A促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞的遷移，并在缺氧條件下通過 NF－κB／HIF－1α（缺氧誘導(dǎo)因子－1α）通路來增加基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和MMP9表達(dá)，造成對(duì)RA滑膜細(xì)胞的侵襲。Roodsaz等［20］發(fā)現(xiàn)，髓樣分化因子88（MyD88）與關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，并通過增加IL－17的產(chǎn)生造成對(duì)軟骨及骨組織病理的損傷。
2．3 強(qiáng)直性脊柱炎
強(qiáng)直性脊柱炎 （AS）多表現(xiàn)為肌腱、肌腱端、滑膜等炎癥，肌腱和韌帶附著點(diǎn)炎為AS病理特征。T細(xì)胞免疫功能異常是AS發(fā)病的重要機(jī)制之一。IL－17可直接或間接作用于AS患者滑膜組織的破骨細(xì)胞或細(xì)胞基質(zhì)，造成骨質(zhì)破壞；IL－17通過上調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞及軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，使軟骨基質(zhì)侵襲酶和膠原酶活性增強(qiáng)，致使軟骨蛋白質(zhì)多糖及膠原降解加速，從而加重AS的病理改變。Mei等［21］發(fā)現(xiàn)AS血清中IL－17水平是升高的。
2．4 系統(tǒng)性硬化癥
系統(tǒng)性硬化癥（SSC），常累及皮膚，伴有內(nèi)臟損害。炎癥反應(yīng)、血管病變、纖維化和萎縮為其主要的病理改變。在硬皮病皮膚病變?cè)缙谥疗つw纖維化之前的病變皮膚中發(fā)現(xiàn)了大量T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)。Murata等［22］發(fā)現(xiàn)硬皮病患者血清中的IL－17明顯高于正常人。Murata等［22］同 時(shí) 發(fā) 現(xiàn)，IL－17 升 高 患 者 的 皮 膚 評(píng) 分 和SCL－70陽性率比不升高者顯著降低，提示IL－17可能在病變的早期炎癥反應(yīng)中起重要作用，隨病情進(jìn)展IL－17逐漸下降，在病變的纖維化期作用下降更明顯。Truchetet等［23］研究顯示前列環(huán)素類似物（如伊洛前列素、曲前列環(huán)素）顯著增加IL－17A和IL－22，同時(shí)降低SSC外周血單核細(xì)胞（PBMC）中的干擾素α（IFNα），且皮膚和肺的趨化因子受體CCR6的表達(dá)與IL－22和IL－17的表達(dá)水平的多少有關(guān)。
3 針對(duì)IL－17的治療
IL－17具有強(qiáng)大的致炎作用，通過誘導(dǎo)活化T細(xì)胞、產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，致使炎癥的產(chǎn)生。因此，IL－17可能成為多種自身免疫性疾病治療的新靶點(diǎn)，有研究報(bào)道以IL－17為靶向的治療已經(jīng)在炎性疾病的治療中顯示了良好的療效［24］。目前已開展IL－17拮抗劑治療自身免疫性疾病療效的初步研究，專門針對(duì)IL－17A的人單克隆抗體secukinumab，目前正進(jìn)行治療RA、AS等疾病的III期臨床試驗(yàn)［25］。利妥昔單抗（美羅華，抗CD20單抗）為特異性針對(duì)B淋巴細(xì)胞的人鼠嵌合型單克隆抗體，可阻斷B細(xì)胞在炎癥反應(yīng)過程中抗原呈遞、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、分泌炎癥介質(zhì)和趨化因子的功能，從而減輕炎癥反應(yīng)。Kambutova等［26］報(bào)道抗CD20單抗可明顯降低血清中IL－17水平。目前利妥昔單抗已成功用于RA的治療，并取得了良好效果［27］。英夫利昔單抗、依那西普均為TNF－α拮抗劑，通過抑制TNF－α與受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用。它們分別與MTX聯(lián)合治療均能顯著降低血清中IL－17水平［28］，從而快速緩解 RA 患者的臨床癥狀，降低RA患者的疾病活動(dòng)度，延緩RA患者的關(guān)節(jié)破壞，英夫利昔單抗與MTX聯(lián)合治療可使RA患者ACR20改善率明顯提高，使RA患者DAS28指數(shù)明顯下降［29］。李國慶等［30］發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素通過抑制NF－κB介導(dǎo) MMP－9的表達(dá)來抑制由Il－17A引起的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞的遷移和入侵。
4 展望
IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，在淋巴細(xì)胞增殖分化、生物因子轉(zhuǎn)錄與表達(dá)以及多種疾病的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能，如炎癥性、自身免疫性、感染性、神經(jīng)性及癌癥等疾病的發(fā)病過程中起著非常重要的作用。目前，針對(duì)IL－17的拮抗劑正在臨床試驗(yàn)中，如其療效、安全性及患者的耐受性得到臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)及認(rèn)定，IL－17拮抗劑將在炎性、感染性、腫瘤性及免疫性疾病治療道路上開啟新的里程碑，免疫性疾病的治療將有可能告別傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療時(shí)代。
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姜承瑞綜述 王吉波 審校
（1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 青島266003；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧272011）
白細(xì)胞介素－17（IL－17）是由輔助性 T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）分泌的特征性細(xì)胞因子；在固有免疫反應(yīng)和宿主對(duì)病原體的防御過程中，IL－17發(fā)揮了必不可少的作用［1－2］，被稱為強(qiáng)大的致炎因子。其可以促進(jìn)機(jī)體局部產(chǎn)生趨化因子、募集中性粒細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化；還可與受體結(jié)合產(chǎn)生瀑布樣炎癥效應(yīng)，造成組織損傷。其已被證實(shí)參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等［3－4］。IL－17現(xiàn)已成為自身免疫性疾病治療的靶點(diǎn)［5］，受到廣泛關(guān)注。
1 IL－17的簡(jiǎn)介
1．1 IL－17細(xì)胞因子家族
IL－17是一種由155個(gè)氨基酸組成的蛋白，分子量為35kd，基因位于人類染色體6p12，是由二硫鍵連接的同源二聚體組成的糖蛋白［6］。IL－17家族 包 括 IL－17A、IL－17B、IL－17C、IL－17D、IL－17E、IL－17F。IL－17A 被稱為IL－17家族的原型，IL－17A與IL－17F有約50%的高度同源性，其與IL－17B－F有16%～30%的低度同源性。IL－17A與IL－17F的編碼基因位于染色體的同一區(qū)段6p12，其與IL－17B－F的編碼基因定位于不同的染色體上。IL－17家族成員行使功能的形式是同源二聚體或異源二聚體［7］。IL－17F、IL－17E 及IL－17A是家族中重要的促炎癥因子，其余3種細(xì)胞因子的功能尚待研究。
1．2 IL－17受體家族（IL－17R）
IL－17RA、IL－17RB、IL－17RC、IL－17RD、IL－17RE是IL－17R家族的5個(gè)成員，都具有保守結(jié)構(gòu)基序，含有2個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（fibronectin Ⅲ－like）、胞 內(nèi) 的 SEF／IL－17R（SE－FIR），且都是一型單次跨膜蛋白。IL－17RA是迄今為止發(fā)現(xiàn)的家族中最大的分子。IL－17R家族成員之間可組合成不同的受體復(fù)合物。IL－17RA和IL－17RC的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)IL－17A 與IL－17F的反應(yīng)，但細(xì)胞對(duì)IL－17A的反應(yīng)強(qiáng)度是它對(duì)IL－17F反應(yīng)強(qiáng)度的10倍，可能的原因是IL－17RA對(duì)IL－17A的結(jié) 合 明 顯 強(qiáng) 于 它 對(duì)IL－17F 的 結(jié) 合［8］。IL－17RA和IL－17RB的復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)IL－17E與IL－25 的反應(yīng)［9］，IL－17RA 和IL－17RD 也可結(jié)合成復(fù)合體，但其生物學(xué)意義暫無發(fā)現(xiàn)。
1．3 IL－17的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
IL－17A通過誘導(dǎo)基因來表明其為強(qiáng)大的促炎因子，IL－17發(fā)揮促炎作用的方式有2種，一種是通過激活NF－kB通路來發(fā)揮其抗炎作用，但白介素17激活NF－kB的力量相對(duì)較弱；另一種方式是通過激活MAPK通路來發(fā)揮其抗炎作用。但其誘導(dǎo)基因的具體的機(jī)制仍不清楚。在對(duì)IL－17RA信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究中，我們較早發(fā)現(xiàn)TRAF6分子。目前并未在IL－17RA中發(fā)現(xiàn)TRAF6明確的結(jié)合位點(diǎn)，所以多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在IL－17RA與TRAF6之間有可能存在其它媒介分子在它們之間起到橋梁的鏈接作用。IL－17R家族包括2個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ（FibronectinⅢlike）和胞內(nèi)的SEF／IL－17R（SEFIR）。在對(duì)白細(xì)胞介素的研究過程中，我們也發(fā)現(xiàn)另一個(gè)含有SEFIR結(jié)構(gòu)域的因子Actl，推測(cè)其可能參與IL－17信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。目前，相關(guān)研究證實(shí)Actl是IL－17R連接TRAF6的橋梁分子，它通過其胞內(nèi)包含的結(jié)構(gòu)域SEFIR與IL－17R發(fā)生作用，且TRAF6的結(jié)合位點(diǎn)也包含在Actl內(nèi)。
1．4 IL－17的生物學(xué)功能
IL－17具有強(qiáng)大的促炎作用，可招募和活化中性粒細(xì)胞，提高T細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，在宿主清除微生物病原體、誘導(dǎo)組織器官產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及引起機(jī)體自身免疫功能紊亂引發(fā)自身免疫性疾病發(fā)面具有重要作用。IL－17同時(shí)可以與多種細(xì)胞因子協(xié)同產(chǎn)生作用，即放大人體的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮它強(qiáng)大的炎癥調(diào)節(jié)作用。它還可以促進(jìn)多種細(xì)胞的成熟與分化。鑒于IL－17表現(xiàn)出來的生物學(xué)作用，目前已在腫瘤免疫、移植免疫、抗感染免疫及炎癥方面逐漸顯示出良好的應(yīng)用前景。
2 IL－17與自身免疫性疾病
2．1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性彌漫性自身免疫性疾病。一般認(rèn)為T細(xì)胞功能異?？赡苁菍?dǎo)致SLE病變的主要原因之一。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，IL－17細(xì)胞通過STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RORγt的表達(dá)，從而編碼表達(dá)IL－17，發(fā)揮其生物學(xué)作用。張靜［11］和Chen等［12］研究表明，SLE患者血清中IL－17的表達(dá)明顯升高；Robak E等［13］發(fā)現(xiàn)IL－17A、IL－17F、IL－17B在SLE患者血清中均升高，且IL－17F與內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量和疾病活動(dòng)顯著相關(guān)，可造成炎癥反應(yīng)和血管生成，在SLE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和血管形成過程中發(fā)揮著重要作用；Wen等［14］發(fā)現(xiàn)IL－17的表達(dá)水平與狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并可增加SLE患者抗雙鏈DNA（ds－DNA）抗體的產(chǎn)生。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)［12］SLE患者血清IL－17水平與疾病活動(dòng)性指標(biāo)（SLEDAI）評(píng)分存在一定相關(guān)性；另有報(bào)道表明［15］IL－17通過刺激成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌趨化因子或相關(guān)免疫介質(zhì)，致各種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，從而引起臟器損害。
2．2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性炎癥性疾病，滑膜炎為其主要的病理特征，多種細(xì)胞因子和慢性炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［16］。IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）和前列腺素E2（PGE2），可刺激關(guān)節(jié)液中巨噬細(xì)胞分泌 TNF－α和IL－1，促發(fā)滑膜炎癥及滑膜增生。洪瓊等［17］證明RA患者血清IL－17水平隨著臨床癥狀及體征的加重而增高。Lee等［18］證明IL－17通過STAT3信號(hào)通路上調(diào)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）中Bcl－2的表達(dá)，促進(jìn)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的生存和增殖。李國慶等［19］發(fā)現(xiàn)IL－17A促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞的遷移，并在缺氧條件下通過 NF－κB／HIF－1α（缺氧誘導(dǎo)因子－1α）通路來增加基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和MMP9表達(dá)，造成對(duì)RA滑膜細(xì)胞的侵襲。Roodsaz等［20］發(fā)現(xiàn)，髓樣分化因子88（MyD88）與關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，并通過增加IL－17的產(chǎn)生造成對(duì)軟骨及骨組織病理的損傷。
2．3 強(qiáng)直性脊柱炎
強(qiáng)直性脊柱炎 （AS）多表現(xiàn)為肌腱、肌腱端、滑膜等炎癥，肌腱和韌帶附著點(diǎn)炎為AS病理特征。T細(xì)胞免疫功能異常是AS發(fā)病的重要機(jī)制之一。IL－17可直接或間接作用于AS患者滑膜組織的破骨細(xì)胞或細(xì)胞基質(zhì)，造成骨質(zhì)破壞；IL－17通過上調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞及軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，使軟骨基質(zhì)侵襲酶和膠原酶活性增強(qiáng)，致使軟骨蛋白質(zhì)多糖及膠原降解加速，從而加重AS的病理改變。Mei等［21］發(fā)現(xiàn)AS血清中IL－17水平是升高的。
2．4 系統(tǒng)性硬化癥
系統(tǒng)性硬化癥（SSC），常累及皮膚，伴有內(nèi)臟損害。炎癥反應(yīng)、血管病變、纖維化和萎縮為其主要的病理改變。在硬皮病皮膚病變?cè)缙谥疗つw纖維化之前的病變皮膚中發(fā)現(xiàn)了大量T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)。Murata等［22］發(fā)現(xiàn)硬皮病患者血清中的IL－17明顯高于正常人。Murata等［22］同 時(shí) 發(fā) 現(xiàn)，IL－17 升 高 患 者 的 皮 膚 評(píng) 分 和SCL－70陽性率比不升高者顯著降低，提示IL－17可能在病變的早期炎癥反應(yīng)中起重要作用，隨病情進(jìn)展IL－17逐漸下降，在病變的纖維化期作用下降更明顯。Truchetet等［23］研究顯示前列環(huán)素類似物（如伊洛前列素、曲前列環(huán)素）顯著增加IL－17A和IL－22，同時(shí)降低SSC外周血單核細(xì)胞（PBMC）中的干擾素α（IFNα），且皮膚和肺的趨化因子受體CCR6的表達(dá)與IL－22和IL－17的表達(dá)水平的多少有關(guān)。
3 針對(duì)IL－17的治療
IL－17具有強(qiáng)大的致炎作用，通過誘導(dǎo)活化T細(xì)胞、產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，致使炎癥的產(chǎn)生。因此，IL－17可能成為多種自身免疫性疾病治療的新靶點(diǎn)，有研究報(bào)道以IL－17為靶向的治療已經(jīng)在炎性疾病的治療中顯示了良好的療效［24］。目前已開展IL－17拮抗劑治療自身免疫性疾病療效的初步研究，專門針對(duì)IL－17A的人單克隆抗體secukinumab，目前正進(jìn)行治療RA、AS等疾病的III期臨床試驗(yàn)［25］。利妥昔單抗（美羅華，抗CD20單抗）為特異性針對(duì)B淋巴細(xì)胞的人鼠嵌合型單克隆抗體，可阻斷B細(xì)胞在炎癥反應(yīng)過程中抗原呈遞、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、分泌炎癥介質(zhì)和趨化因子的功能，從而減輕炎癥反應(yīng)。Kambutova等［26］報(bào)道抗CD20單抗可明顯降低血清中IL－17水平。目前利妥昔單抗已成功用于RA的治療，并取得了良好效果［27］。英夫利昔單抗、依那西普均為TNF－α拮抗劑，通過抑制TNF－α與受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用。它們分別與MTX聯(lián)合治療均能顯著降低血清中IL－17水平［28］，從而快速緩解 RA 患者的臨床癥狀，降低RA患者的疾病活動(dòng)度，延緩RA患者的關(guān)節(jié)破壞，英夫利昔單抗與MTX聯(lián)合治療可使RA患者ACR20改善率明顯提高，使RA患者DAS28指數(shù)明顯下降［29］。李國慶等［30］發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素通過抑制NF－κB介導(dǎo) MMP－9的表達(dá)來抑制由Il－17A引起的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞的遷移和入侵。
4 展望
IL－17作為強(qiáng)大的促炎因子，在淋巴細(xì)胞增殖分化、生物因子轉(zhuǎn)錄與表達(dá)以及多種疾病的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能，如炎癥性、自身免疫性、感染性、神經(jīng)性及癌癥等疾病的發(fā)病過程中起著非常重要的作用。目前，針對(duì)IL－17的拮抗劑正在臨床試驗(yàn)中，如其療效、安全性及患者的耐受性得到臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)及認(rèn)定，IL－17拮抗劑將在炎性、感染性、腫瘤性及免疫性疾病治療道路上開啟新的里程碑，免疫性疾病的治療將有可能告別傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療時(shí)代。
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