馮其貞 綜述 李建軍 審校

（濟寧醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，山東 濟寧，272067）

膽囊結(jié)石在臨床病例中較為常見，發(fā)病率高，目前膽囊切除術(shù)仍是治療膽囊結(jié)石的首選治療手段，其術(shù)后的不良反應(yīng)（又稱膽囊切除術(shù)后綜合征，postcholecystectomy syndrome，PCS）也隨著病例數(shù)的增加越來越受關(guān)注。PCS以膽囊切除術(shù)后原有癥狀持續(xù)存在或在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)新發(fā)癥狀為特征，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、腹脹、便秘等不適。也有國外學(xué)者將PCS定義為：膽囊切除術(shù)后患者重新出現(xiàn)的術(shù)前癥狀，或者出現(xiàn)不同于術(shù)前的新發(fā)癥狀，如腹痛、腹瀉、腹脹、便秘、惡心、嘔吐，甚至出現(xiàn)典型的膽絞痛等癥狀。國內(nèi)外學(xué)者對PCS定義的實質(zhì)可概括為：膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)不適癥狀；不適癥狀分為術(shù)前不適癥狀持續(xù)存在或者出現(xiàn)新發(fā)癥狀。據(jù)有關(guān)文獻報道，膽囊切除術(shù)后綜合征的發(fā)生率約為12%～47%［1－2］。臨床表現(xiàn)以疼痛和非疼痛癥狀為主，分別約占25%和43%。在非疼痛癥狀中，以腹瀉癥狀最為常見［3］。膽囊切除術(shù)后腹瀉發(fā)生率各家報道不一，Sand報告為15%，且膽囊切除術(shù)后腹瀉發(fā)生率高、持續(xù)時間長、難以治療［4］。另有資料證明，膽囊切除術(shù)后腹瀉是近端結(jié)腸癌的危險因素之一［5］。因此，明確膽囊切除術(shù)后導(dǎo)致腹瀉的相關(guān)原因具有重要的意義。膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)腹瀉的原因爭議很大，可能與膽囊功能、膽汁成分、患者個體狀態(tài)、神經(jīng)內(nèi)分泌等因素有關(guān)。

1 膽囊功能的影響

膽囊具有存儲膽汁、濃縮膽汁和分泌黏液的功能。正常情況下，肝臟產(chǎn)生膽汁，存儲于膽囊內(nèi)，再經(jīng)過膽囊對膽汁的濃縮，以便于在機體進食后分泌出足量膽汁成分，以消化食物中的脂肪組織。膽囊切除術(shù)后初期，肝臟分泌的膽汁酸鹽節(jié)律性地進入膽總管，當(dāng)膽總管內(nèi)壓力達到30cm H2O時，十二指腸大乳頭處的環(huán)形肌舒張，膽汁排入腸道，由于肝內(nèi)外膽管容積?。]有代償性擴張）也無濃縮功能，排入腸道的膽汁處于稀釋狀態(tài)，無論從濃度還是從膽汁酸鹽量方面說都不能滿足脂肪消化的條件，故不能起到脂肪乳化的作用。在進食后（特別是脂肪飲食），稀釋狀態(tài)下的膽汁酸鹽排入腸道，使脂肪的消化及吸收不能得到完全進行，未被乳化的脂肪在腸腔積累，即可引起滲透性脂肪瀉。膽囊切除術(shù)后3個月左右，在這一段時間內(nèi)，膽總管會對膽囊的存儲功能以膽管擴張的形式產(chǎn)生一定的代償作用，膽總管替代了膽囊的部分功能，機體其它器官如胃腸道等對膽囊功能的缺失也逐漸適應(yīng)，此時進食后膽管排出膽汁的濃度及膽汁酸鹽的量均有所增加，脂肪的消化與吸收也較為充分，所以腹瀉在這一段時間后會有所緩解。孫誠誼等［6］認為，膽囊功能的喪失直接導(dǎo)致了慢性腹瀉，近端結(jié)腸癌、胰腺癌、肝細胞癌、食管腺癌發(fā)病率升高。鄒大中等研究膽囊排空率與患者術(shù)后腹瀉發(fā)生的相關(guān)性，認為以膽囊排空率45%為界限，術(shù)前測得膽囊排空率≥45%的患者術(shù)后腹瀉發(fā)生率相對較高，與此相反，術(shù)前膽囊排空率＜45%的患者術(shù)后腹瀉的發(fā)生率相對較低，并存在明顯差異性［7］。術(shù)前膽囊排空率越高，所反映出的膽囊功能越好，切除膽囊后，其功能的突然缺失，使機體不能完全代償，故術(shù)后腹瀉率就相對較高。膽囊濃縮功能的喪失也是腹瀉發(fā)生的原因之一，肝臟每天分泌800～1200ml膽汁，失去膽囊濃縮功能后，過多的水分進入腸道，引起腹瀉。

2 膽汁成分的影響

Barkun等［8］報道，由于膽汁酸鹽吸收不良所導(dǎo)致的腹瀉，占所有腹瀉的30%～70%。膽汁酸鹽吸收障礙，導(dǎo)致腹瀉這一現(xiàn)象，在1967年被首次報道［9］。Nolan等通過臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后患者以及膽汁酸吸收障礙患者纖維母細胞生長因子19（FGF19）較正常人群明顯減少。FGF19在膽汁酸鹽的合成過程中起到負反饋調(diào)節(jié)的作用，持續(xù)低水平的FGF19致使肝臟不斷合成膽汁酸，超出了回腸回吸收膽汁酸的最大限度，產(chǎn)生膽汁酸型腹瀉［10］。另有觀點認為，膽囊切除術(shù)后的患者，一方面，膽汁的排放節(jié)律失調(diào)，使膽鹽過多進入結(jié)腸，膽汁本身即有促使結(jié)腸蠕動加快的作用，從而使過多的水分快速通過結(jié)腸而出現(xiàn)水樣便；再者，腸腔內(nèi)的厭氧菌作用于排入結(jié)腸的膽鹽，使之羥基化成雙羥膽酸，后者不僅促進腸蠕動，還能抑制結(jié)腸對水分的吸收，加劇腹瀉［11］。有學(xué)者還認為，通過糞便丟失大量膽鹽時也可引起腹瀉［12］。這一觀點也被術(shù)后腹瀉患者糞便中膽汁酸鹽成分明顯高于對照組這一事實所證明［13］。

3 患者的個體狀態(tài)

3．1 年齡

Fisher等［14］認為膽囊切除術(shù)后腹瀉與患者年齡有明確的相關(guān)性。高齡患者膽囊切除術(shù)后腹瀉的發(fā)生率遠遠低于中青年，分析其可能原因：一是年輕人相對老年人進食油膩性食物的量及頻率較高。二是老年人由于機體各器官功能均有不同程度的衰退，膽囊功能在其衰退過程中，部分被膽管代償，而中青年患者這種代償功能較差，機體對膽囊功能的依賴性大，膽囊切除后伴隨膽囊功能的喪失，進食含油性食物時，機體很難在短時間內(nèi)釋放足量膽鹽，食物中的脂肪消化及吸收障礙，引起脂肪性腹瀉。

3．2 體重指數(shù)

體重指數(shù)高的患者比體重指數(shù)低的患者在切除膽囊后發(fā)生腹瀉的概率較高，這一觀點已在國內(nèi)外學(xué)者中基本達成共識。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可歸結(jié)于一下兩方面［15］。第一，肥胖狀態(tài)會對機體胃腸道菌群產(chǎn)生過度生長的影響，從而使肥胖患者在胃腸菌群數(shù)量及組成等方面較正?；颊呔胁煌潭雀淖?；第二，肥胖者的機體對一些神經(jīng)肽類如膽囊收縮素等的敏感性發(fā)生改變，進而對結(jié)腸的運動產(chǎn)生影響，在腸易激綜合征患者中肥胖病人比例高這一現(xiàn)象也從同一角度闡述了肥胖對膽囊切除術(shù)后腹瀉產(chǎn)生的影響。

3．3 精神因素

Imran Aziz等［16］發(fā)現(xiàn)精神焦慮與腹瀉的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。其具體機制尚不能完全明確。有學(xué)者認為，機體的焦慮狀態(tài)對內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道的功能等方面均能產(chǎn)生影響。激素分泌的紊亂，導(dǎo)致胃腸道功能的紊亂，從而引發(fā)腹瀉的發(fā)生。在未行膽囊切除術(shù)的患者中，精神焦慮也是誘發(fā)腹瀉為主型腸易激綜合征的主要原因之一。

3．4 腸道菌群

切除膽囊后由于抗生素等藥物的使用使腸道內(nèi)菌群失調(diào)，除此之外膽汁酸鹽在腸道的異常也會導(dǎo)致腸道內(nèi)的菌群失調(diào)。一方面表現(xiàn)為有益菌的減少，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等；另一方面表現(xiàn)為有害機體的細菌增多，如大腸埃希菌、腸球菌等。細菌組成及數(shù)量上的改變引起腹瀉的發(fā)生。從腸道菌群平衡的角度解釋了膽囊切除術(shù)后發(fā)生腹瀉的可能機制。

3．5 其他

Yueh等［17］認為術(shù)前腹瀉、胃腸功能紊亂、性格缺陷、藥物的影響、不潔飲食、高脂膳食等都可能是膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)腹瀉的原因。術(shù)前無腹瀉的患者當(dāng)中，＜45歲者，膽囊切除后出現(xiàn)腹瀉的明顯增多，且男性膽囊切除后較女性膽囊切除后出現(xiàn)腹瀉的可能性大。建議年齡≤45歲的男性，在行膽囊切除術(shù)后1周內(nèi)進食低脂飲食，以避免腹瀉的發(fā)生。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌因素

4．1 血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）

VIP又名舒血管腸肽，是由28個氨基酸構(gòu)成的小分子直鏈肽，是一種具有多種生理功能的腦腸肽，也是腸神經(jīng)系統(tǒng)中具有代表性的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生VIP外，散在于胃腸道黏膜中的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞也可合成和釋放VIP。VIP在胃腸道中含量最高，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，外周血中VIP含量最低，在胃腸道中VIP主要分布于黏膜固有層和肌間神經(jīng)叢。VIP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于腦、消化道、心血管等部位，VIP與其受體結(jié)合后通過cAMP／PKA信號通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在消化道中，VIP發(fā)揮著多種功能：VIP可使胃、腸、膽囊舒張，抑制食管下括約肌、幽門括約肌、Oddi括約肌等的收縮，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。抑制腸道吸收，促進腸道水和離子的分泌。有報道VIP水平升高與腹瀉相關(guān)，膽囊切除術(shù)后VIP水平紊亂也是術(shù)后腹瀉的機制之一，VIP可使小腸環(huán)形括約肌舒張，刺激膽汁、小腸電解質(zhì)和水的分泌，誘發(fā)腸道動力增強。有報道膽囊切除術(shù)后VIP水平升高可導(dǎo)致腹瀉［18］。

4．2 5－羥色胺（5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT）

5－HT又名血清素，是一種吲哚胺類腦腸肽，廣泛分布于消化道中。人體內(nèi)的5－HT約95%分布于消化道。已有報道證明腸內(nèi)5－HT是一種多功能信號分子［19］。并參與調(diào)控胃腸運動、分泌反射并可調(diào)解內(nèi)臟疼痛［20］。5－HT信號系統(tǒng)的異常會導(dǎo)致胃腸功能性疾病的發(fā)生。膽囊切除術(shù)后5－HT水平紊亂可誘發(fā)腹瀉，使消化道蠕動加快、腸道運轉(zhuǎn)時間縮短、腸道水及電解質(zhì)分泌增加導(dǎo)致腹瀉。

4．3 膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）

CCK由小腸黏膜Ⅰ型細胞分泌，經(jīng)十二指腸釋放。生理條件下，CCK的主要功能是收縮膽囊，引起膽囊平滑肌收縮和Oddi括約肌舒張，促進膽汁排放［21］。膽囊切除后，CCK失去了作用的靶器官，便在血液及胃腸道中囤積，使激素水平發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致胃腸道功能障礙，進而導(dǎo)致了腹瀉的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射CCK后結(jié)腸運動呈推進性增強并誘發(fā)腹痛、腹瀉［22］。也有報道CCK并非局限于乙狀結(jié)腸黏膜局部發(fā)揮作用，還可作為激素通過血液循環(huán)發(fā)揮效應(yīng)，導(dǎo)致腹痛、腹瀉等癥狀。國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)［23］，腸易激綜合征腹瀉型患者CCK的血清濃度及胃腸道內(nèi)濃度與正常人相比確有異常，有報道CCK呈低水平，也有報道CCK升高。CCK水平異常是膽囊切除術(shù)后腹瀉的原因之一。

5 小結(jié)

有研究報道表明，膽囊切除術(shù)對50%的患者術(shù)前的疾病無治療效果［24］，患者行膽囊切除術(shù)后，原有的癥狀持續(xù)存在，并且術(shù)后出現(xiàn)新的癥狀［25－26］，如腹瀉等，他們認為有必要對膽囊切除術(shù)的指征重新思考。無癥狀的膽囊結(jié)石，對其膽囊功能進行評估，如果膽囊排空率≥45%，膽囊無惡性疾病時，原則上采用非手術(shù)治療或觀察；有癥狀的膽囊結(jié)石，則要根據(jù)患者膽囊功能、患者年齡、患者體重指數(shù)等方面，由臨床醫(yī)生詳細評估手術(shù)的治療效果，預(yù)測術(shù)后發(fā)生膽囊切除術(shù)后綜合征的風(fēng)險，嚴格掌握手術(shù)適應(yīng)證。膽囊切除術(shù)后注意調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，鼓勵患者進食清淡飲食，保持良好的飲食習(xí)慣；調(diào)理好個人情緒；保持腸道菌群平衡以減少腹瀉。必要時用考來烯胺、考來替泊等藥物對癥治療［27］。

［1］ Krums L M，Parfenov A I，Gubina A V，et al．Cholagenic diarrhea is a type of postcholescystectomy syndrome［J］．Ter Arkh，2013，85（2）：32－35．

［2］ Kim G H，Lee H D，Kim M，et al．Fate of dyspeptic or colonic symptoms after laparoscopic cholecystectomy［J］．Neurogastroenterol Motil，2014，20（2）：253－260．

［3］ Blichfeldt－Eckhardt M R，Ording H，Andersen C，et al．Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy［J］．Pain，2014，155（11）：2400－2407．

［4］ Sand J，Pakkala S．Twenty to thirty year follow－up after cholecystectomy［J］．Hepatogastroenterology，1996，43（9）：534－537．

［5］ Bogdani B，Augustin G，Kekez T，et al．Perforated ascending colon cancer presenting as coloncutaneous fistula with abscess to the anterior abdominal wall at the site of a cholecystectomy scar treated with biologic mesh［J］．Coll Antropol，2012，36（1）：335－338．

［6］ 孫宜誠，朱海濤．膽囊功能的新認識［J］．世界華人消化雜志，2012，20（33）：3181－3185．

［7］ 鄒大中．膽囊排空功能與膽囊切除術(shù)后腹瀉的關(guān)系［J］．現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2007，35（6）：238．

［8］ Barkun A N，Love J，Gould M．Bile acid malabsorption in chronic diarrhea：pathophysiology and treatment［J］．Can J Gastroenterol，2013，27（11）：653－659．

［9］ Camilleri M．Advances in understanding of bile acid diarrhea［J］．Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2014，8（1）：49－61．

［10］Nolan J D，Johnston I M，Pattni S S．Diarrhea in crohn＇s disease：investigating the role of the ileal hormone Fibroblast Growth Factor 19［J］．Crohns Colitis，2014，10．

［11］榮萬水，吳建華，劉京山，等．膽囊切除術(shù)對膽囊結(jié)石患者術(shù)后排便功能的影響［J］．中國普通外科雜志，2013，22（2）：183－187．

［12］Wilcox C，Turner J，Green J．Systematic review：the management of chronic diarrhoea due to bile acid malabsorption［J］．Aliment Pharmacol Ther，2014，39（9）：923－939．

［13］TerArkh L M，Parfenov A I，Gubina A V，et al．Cholagenic diarrhea is a type of postcholescystectomy syndrome［J］．Article in Russian，2013，85（2）：32－35．

［14］Fisher M，Spilias D C，Tong L K．Diarrhoea after laparoscopic cholecystectomy：incidence and main determinants［J］．ANZ J Surg，2008，78（6）：482－486．

［15］魏曉，劉威，袁靜．人類腸道菌群與疾病關(guān)系的元基因組學(xué)研究進展［J］．中國微生態(tài)學(xué)雜志，2011，23（1）：75－80．

［16］Aziz I，Mumtaz S，Bholah H，et al．High Prevalence of idiopathic bile acid diarrhea among patients with diarrhea－predominant irritable bowel syndrome based on rome III criteria［J］．Clini Gastroenterol Hepatol，2015，4：1－5．

［17］Yueh T P，Chen F Y，Lin T E，et al．Diarrhea after laparoscopic cholecystectomy：associated factors and predictors［J］．Asian J Surg，2014，37（4）：171－174．

［18］Han B．Correlation between gastrointestinal hormones and anxiety－depressive states in irritable bowel syndrome［J］．Exp Ther Med，2013，6（3）：715－720．

［19］Luthra P，F(xiàn)ord A C．The fall and rise of 5－h(huán)ydroxytryptamine receptor antagonists in irritable bowel syndrome with diarrhea［J］．Gastroenterology，2014，147（2）：527－528．

［20］Gershon M D．5－Hydroxytryptamine（serotonin）in the gastrointestinal tract［J］．Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2013，20（1）：14－21．

［21］Terry N A，Walp E R，Lee R A．Impaired enteroendocrine development in intestinal－specific Islet1mouse mutants causes impaired glucose homeostasis［J］．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2014Nov 15；307（10）：G979－G991．

［22］Terry N A，Lee R A，Walp E R，et al．Dysgenesis of enteroendocrine cells in ARX polyalanine expansion mutations［J］．Pediatr Gastroenterol Nutr，2015，60（2）：192－199．

［23］Beglinger C，Hu K，Wang Y．Multiple once－daily subcutaneous doses of pasireotide were well tolerated in healthy male volunteers：a randomized，double－blind，placebo－controlled，cross－over，Phase I study［J］．Endocrine，2012，42（2）：366－374．

［24］Ros E，Zambon D．Postcholecystectomy symptoms：aprospective study of gallstone patients before and two years after surgery［J］．Gut，1987，28：1500－1504．

［25］Lamberts M P，Lugtenberg M，Rovers M M．Persistent and de novo symptoms after cholecystectomy：a systematic review ofcholecystectomy effectiveness［J］．Surg Endosc，2013，27（3）：709－718．

［26］Parmar A K，Khandelwal R G，Mathew M J．Laparoscopic completion cholecystectomy：a retrospective study of 40cases［J］．Asian J Endosc Surg，2013，6（2）：96－99．

［27］Danley T，St Anna L．Clinical inquiry．Postcholecystectomy diarrhea：what relieves it？［J］．J Fam Pract，2011，60（10）：632c－632d．