★　郭會(huì)　游興信　(浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院　杭州 310053)

伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉的中西醫(yī)診治

★郭會(huì)*第一作者：郭會(huì)(1989—)，女，湖北襄陽(yáng)人，在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤防治。Tel：13588091467。游興信(浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院杭州 310053)

摘要：伊立替康廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的一線治療，但其主要的不良反應(yīng)是劑量相關(guān)毒性-遲發(fā)性腹瀉，既影響了藥物的療效又降低了患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此，如何有效防治遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生有著重要的臨床意義。西醫(yī)藥物治療有明確療效，但也有一定的限制性。中醫(yī)中藥在防止腫瘤治療引起的不良反應(yīng)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，綜合運(yùn)用于腫瘤臨床，間接地提高腫瘤治療的緩解率并延長(zhǎng)患者生存期，在預(yù)防和治療伊立替康所致遲發(fā)型腹瀉方面取得的療效就是典型體現(xiàn)。

關(guān)鍵詞：伊立替康；遲發(fā)性腹瀉；中醫(yī)藥

伊立替康(irinotecan,又名CPT-11，商品名：開(kāi)普拓、艾力))屬于細(xì)胞毒類(lèi)抗癌藥物中的喜樹(shù)堿類(lèi)，是一種強(qiáng)效DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，也可以引起其他周期細(xì)胞的死亡。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑可使拓?fù)洚悩?gòu)酶I失活、引起DNA單鏈的斷裂、抑制DNA的復(fù)制，從而抑制細(xì)胞的增值[1]。CPT-11于1998年獲FDA批準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌復(fù)發(fā)和惡化的治療；于2000年3月獲FDA批準(zhǔn)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸鈣(CF)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的一線治療；它對(duì)肺癌、卵巢癌、胃癌也有一定療效[2]。但其主要的不良反應(yīng)劑量相關(guān)性毒性-遲發(fā)性腹瀉影響了藥物的治療，因此該不良反應(yīng)的預(yù)防及控制直接影響化療方案的執(zhí)行、腫瘤控制和患者的安全，是保證化療順利進(jìn)行的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)學(xué)在治療腹瀉方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)中醫(yī)藥治療伊立替康的研究越來(lái)越多。現(xiàn)就遲發(fā)性腹瀉的中西醫(yī)診治進(jìn)行概述。

1遲發(fā)性腹瀉的概念及其發(fā)生機(jī)制

伊力替康所致遲發(fā)性腹瀉在臨床診斷中屬于化療相關(guān)腹瀉(Chemotherapy Induced Diarrhea，CID)，是指使用藥物24h之后出現(xiàn)的腹瀉，可導(dǎo)致虛弱、脫水、電解質(zhì)紊亂、血容量減少、休克甚至危及生命。遲發(fā)性腹瀉的表現(xiàn)：(1)每天大便的次數(shù)超過(guò)化療前的正常大便次數(shù)；(2)出現(xiàn)軟便、稀便或水樣大便；(3)頻繁的腹痛和(或)腹部脹氣；(4)胃部疼痛；(5)感覺(jué)乏力、虛弱。腹瀉的分級(jí)是依據(jù)NCI CTCv4.02標(biāo)準(zhǔn)，分0～5級(jí)[3]。

近年來(lái)對(duì)遲發(fā)性腹瀉發(fā)生機(jī)制的研究主要包括以下兩個(gè)方面：代謝產(chǎn)物SN-38與UGT1A1：(1)伊立替康在肝臟轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒效應(yīng)的7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)[4]，SN-38經(jīng)過(guò)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的SN-38G，三者均隨膽汁排泄，然后隨糞便排出體外。而SN-38G又可以被腸道內(nèi)的β-葡萄糖苷酸酶轉(zhuǎn)換為有活性的SN-38，同時(shí)CPT-11和SN-38被腸道再次吸收形成肝腸循環(huán)從而造成SN-38在腸道內(nèi)的累積。SN-38在腸道內(nèi)的濃度及其與腸道上皮接觸的時(shí)間是導(dǎo)致延遲性腹瀉的關(guān)鍵，可以引發(fā)腸結(jié)構(gòu)和功能的改變，這種內(nèi)環(huán)境的改變又可能有利于不同種屬的細(xì)菌大量、混雜的繁衍，致使菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[5-6]。(2)UGT1A1是CPT-11活性產(chǎn)物的主要代謝酶，有研究表明CPT-11引起的不良反應(yīng)與UGT1A1基因多態(tài)性密切相關(guān)[7]。

2中醫(yī)對(duì)腹瀉的認(rèn)識(shí)

伊力替康所致腹瀉，在中醫(yī)學(xué)中屬于“泄瀉”“下利”等病證范疇。泄瀉一病首載于《內(nèi)經(jīng)》，并對(duì)其病因病機(jī)等有較全面的論述，如《素問(wèn)·陰陽(yáng)印象大論》有：“濕盛則濡泄”“春傷于風(fēng)，夏生饗泄”，指出風(fēng)、寒、濕、熱皆可致泄，并指出發(fā)病和季節(jié)、飲食、起居有關(guān)?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》：“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，饗泄食不化?！薄毒霸廊珪?shū)》記載：“泄瀉之本，無(wú)不由于脾胃?！敝赋鲋鞑≈K在脾。又有《景岳全書(shū)·泄瀉》中：“若飲食不節(jié)，起居不時(shí)，以致脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃至合污下降而瀉痢作矣。”《醫(yī)宗金鑒》中有“無(wú)濕不成瀉”之說(shuō)，指出濕盛為其標(biāo)。然《醫(yī)方集解》汪昂指出：“久瀉皆由腎命火衰，不能傳責(zé)脾胃，故大補(bǔ)下焦元陽(yáng)，使火盛土強(qiáng)，則能制水而不復(fù)妄行?！敝赋鼍脼a傷陽(yáng)氣，氣不歸根，腎陽(yáng)不足，命門(mén)火衰，則不能溫養(yǎng)脾土，亦致運(yùn)化失司。總之，泄瀉的發(fā)生屬本虛標(biāo)實(shí)，以脾腎陽(yáng)虛為本，濕邪偏盛為標(biāo)。

3遲發(fā)性腹瀉的防治

3.1復(fù)方中藥治療半夏瀉心湯最早出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》：“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯?！爆F(xiàn)可用于寒熱錯(cuò)雜之腸鳴下利。日本Mori[8]報(bào)道了在晚期非小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用半夏瀉心湯預(yù)防伊立替康所致腹瀉的研究，共43例入組，可評(píng)價(jià)患者41例，其中半夏瀉心湯組(化療前口服)18例，對(duì)照組23例。最后研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯組在腹瀉的嚴(yán)重程度方面明顯輕于對(duì)照組，Ⅲ度腹瀉在半夏瀉心湯組僅有1例，而在對(duì)照組有6例，IV度腹瀉半夏瀉心湯組未發(fā)生，而在對(duì)照組有4例。日本的藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究證明半夏瀉心湯可以促進(jìn)IL-15細(xì)胞因子的表達(dá)，防止腸微絨毛的縮短與破壞；其中的黃芩苷對(duì)腸道細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶具有抑制作用；半夏瀉心湯治療后可以增加結(jié)腸環(huán)氧合酶-2和前列腺素E2水平，減少水和電解質(zhì)向腸腔移動(dòng)[9]。蔡菊芬等[10]研究半夏泄心湯對(duì)伊立替康致小細(xì)胞肺癌荷瘤鼠腹瀉的作用，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯給藥組荷瘤鼠活動(dòng)能力有明顯改善,體重下降減緩,并能減少腹瀉的發(fā)生。

生姜瀉心湯由半夏瀉心湯減干姜二兩，加生姜四兩而成，減輕了燥熱之性，又加強(qiáng)了化散水氣之功，止瀉同時(shí)又不致便秘。賈立群[11]通過(guò)臨床證實(shí)生姜瀉心湯能有效預(yù)防伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉。鄧海燕等[12-13]實(shí)驗(yàn)研究，推測(cè)生姜瀉心湯可以保護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性，改善腸黏膜損傷程度，從而預(yù)防遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生。

參苓白術(shù)散此方是在四君子湯基礎(chǔ)上加山藥、蓮子、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗而成，是治療脾虛濕盛泄瀉的常用方劑。丁軍利等[14]利用動(dòng)物模型探討參苓白術(shù)散對(duì)伊立替康化療大鼠遲發(fā)型腹瀉的預(yù)防作用，結(jié)果顯示，中藥低、中、高劑量組均顯著降低了腹瀉的發(fā)生率，減輕了腸黏膜的損傷，降低了促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-釋放，升高了抑炎細(xì)胞因子IL-10的分泌，并且呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)性。研究提示，參苓白術(shù)散可能通過(guò)調(diào)整機(jī)體的免疫狀態(tài)、抑制炎癥反應(yīng)從而預(yù)防了遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生。

黃芩湯《注解傷寒論》：“虛而不實(shí)者，苦以堅(jiān)之，酸以收之，黃芩，芍藥之苦酸以堅(jiān)斂腸胃之氣；弱而不足者，甘以補(bǔ)之，甘草，大棗之甘以補(bǔ)固腸胃之弱?！贝朔角鍩嶂沽?，可用于熱性泄瀉。任延毅等[15]研究44例結(jié)直腸癌患者接受含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果，試驗(yàn)組給予FOLFIRI方案化療,同時(shí)化療前給予黃芩湯,對(duì)照組采用FOFIRI方案+空白對(duì)照，結(jié)果顯示預(yù)防組腹瀉的發(fā)生率較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。吳瓊等[16]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)黃芩湯通過(guò)改善腸黏膜損傷程度、增加腸組織NO含量和減少PCNA表達(dá),從而對(duì)CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉具有預(yù)防作用。

其他復(fù)方中藥制劑王祥麒等[17]采用脾腎雙補(bǔ)法治療伊立替康所致延遲性腹瀉。25例患者每日1劑脾腎雙補(bǔ)方，清水煎至200mL，早晚分2次服，結(jié)果25例中治愈23例(92.0%),好轉(zhuǎn)2例(8.0%),未愈0例(0.0%),總有效率100.0%，所有病例均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。裴俊文等[18]采用止瀉解毒湯輔助伊立替康化療方案治療36例非小細(xì)胞肺癌患者，顯示止瀉解毒湯能預(yù)防伊立替康延遲性腹瀉的發(fā)生，提高治療的順應(yīng)性。李利亞等[19]報(bào)道了四神丸加味對(duì)惡性腫瘤化療藥物所致的脾腎虛寒型腹瀉的療效和全身證候改善情況。治療組20例口服四神丸加味；對(duì)照組19例口服培菲康膠囊。2組均以7日為一療程。結(jié)果顯示，治療組治愈率為75%，總有效率為100%，對(duì)照組治愈率為26.3%，總有效率為68.4%，2組比較差異具有顯著性(P<0.05)。

3.2中醫(yī)外治法蔣云姣等[20]采用隔鹽灸治療鹽酸伊立替康方案化療所致腹瀉患者收到較好療效。李倩[21]將70例擬接受含伊立替康或氟尿嘧啶化療方案的腫瘤患者隨機(jī)分成治療組(36例)與對(duì)照組(34例)，治療組應(yīng)用艾灸+化療,對(duì)照組單純應(yīng)用化療。結(jié)果:在CID發(fā)病率方面,治療組CID發(fā)病率為8.3%,對(duì)照組CID發(fā)病率為26.4%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。李洪文[22]采用中藥敷臍治療CID 31例，敷臍中藥為訶子10g、肉豆蔻15g、炒艾葉10g、肉桂6g、公丁香10g。結(jié)果顯示臨床治愈(治療后連續(xù)3d大便次數(shù)減少至每日2次以下，大便性狀恢復(fù)正常)26例(83.87%)，有效(大便次數(shù)較治療前減少50%以上，但未恢復(fù)正常)5例(16.13%)，取得較好療效。

4展望

伊立替康正普遍被用于臨床，如何有效防治遲發(fā)性腹瀉并已成為亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)UGT1A1基因多態(tài)性的研究越來(lái)越多。原振等[23]系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：UGT1A1*28純合突變型或雜合突變型與UGT1A1*1/*1野生型相比，使用伊立替康后3～4級(jí)腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)大為增加，表明UGT1A1可以作為遲發(fā)性腹瀉的預(yù)測(cè)分子。然而，上述中藥研究并沒(méi)有明確患者的基因型，因此并不能明確遲發(fā)性腹瀉的中醫(yī)證型是否與UGT1A1基因型存在某種聯(lián)系。如何根據(jù)基因型選擇中醫(yī)證型從而辨證施治尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這將是未來(lái)進(jìn)一步的研究趨勢(shì)。

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Diagnosis and Treatment of Delayed-onset Diarrhea Caused by Irinotecan with Chinese Traditional Medicine and Western Medicine

GUO Hui, YOU Xing-xin

TheFirstClinicalMedicalCollege,ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China.

Abstract:Irinotecan is widely used asthe first-line treatment of metastatic colorectal cancer. The main adverse reactions is dose-related toxicity-delayed diarrhea which not only affects the drug's efficacy but also reduces the patient's physical fitness and quality of life, and even threaten their lifves.So, how to effectively prevent the occurrence of delayed diarrhea has important clinical significance.Western medicine has a clear effect of drug treatment, but there are certain limitations.Chinese medicine has a unique advantage in the prevention of adverse reactions caused by cancer treatment, with the comprehensive applicationof Clinical Oncology, indirectly improve the response rate of cancer treatment and prolong survival.The prevention and treatment of irinotecan-induced delayed diarrhea efficacy is a typical expression.

Key words:Irinotecan; Delayed Diarrhea; Traditional Chinese Medicine

收稿日期：(2014-11-04)編輯：秦小瓏

中圖分類(lèi)號(hào)：R256.34

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A