張華東，陳懷生，洪澄英，潘楚云

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1、感染內(nèi)科[肝病?？芣2，廣東 深圳 518020)

ω3魚油脂肪酸治療膿毒癥并腸功能障礙的療效及其對(duì)患者免疫功能的影響

張華東1，陳懷生1，洪澄英1，潘楚云2

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1、感染內(nèi)科[肝病?？芣2，廣東 深圳 518020)

目的探討ω3魚油脂肪酸能否通過改善淋巴細(xì)胞免疫功能來降低腸功能障礙患者的病死率。方法選擇48例存在腸功能障礙的嚴(yán)重膿毒癥并多臟器功能障礙患者，隨機(jī)將其為對(duì)照組與觀察組，每組24例，對(duì)照組采用胸腺肽α1及烏司他丁等常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用ω3魚油脂肪酸治療，比較兩組患者的死亡率、ICU住院日、急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ)、Marshall評(píng)分、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。結(jié)果28 d隨訪中，對(duì)照組死亡10例，占41.7%，觀察組死亡3例，占12.5%，兩組患者病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組ICU住院日短于對(duì)照組(P＜0.05)；觀察組治療第7 d APACHEⅡ和Marshall評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+均明顯高于對(duì)照組，hs-CRP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論ω3魚油脂肪酸可能通過改善淋巴細(xì)胞免疫功能從而降低腸功能障礙患者的病死率。

膿毒癥；多臟器功能障礙綜合征；腸功能障礙；ω3魚油脂肪酸

膿毒癥是嚴(yán)重感染所導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)[1]。既往基礎(chǔ)研究認(rèn)為嚴(yán)重感染可導(dǎo)致免疫抑制，并且這種免疫抑制可能與免疫淋巴細(xì)胞凋亡有一定關(guān)系[2]。目前在臨床上常常使用胸腺肽α1、人免疫球蛋白對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行免疫調(diào)理治療，但效果欠佳。ω3魚油脂肪酸被認(rèn)為有可能抑制膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)，對(duì)膿毒癥的免疫調(diào)理治療起重要作用[3]。同時(shí)，多臟器功能障礙常常伴隨著膿毒癥而發(fā)生，內(nèi)毒素可引起胃腸微循環(huán)衰竭，從而導(dǎo)致腸功能衰竭的發(fā)生[4]。本研究擬通過觀察膿毒癥患者的炎癥、免疫指標(biāo)以及臨床結(jié)局，評(píng)價(jià)ω3魚油脂肪酸對(duì)膿毒癥的免疫調(diào)理作用。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡大于18歲；(2)因感染或嚴(yán)重創(chuàng)傷所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征患者；(3) Marshall評(píng)分≥3分；(4)腸道功能障礙，或腹腔感染、腹腔及腸道手術(shù)后不能進(jìn)食，需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持的患者；(5)患者感染較為嚴(yán)重，入ICU后需首選碳青霉烯類抗生素治療的患者。膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)華盛頓2001年國(guó)際膿毒癥會(huì)議定義[5]。本研究腸功能障礙的診斷參照中國(guó)1995年MODS病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：腹部脹氣、腸鳴音減弱為1分；腹部高度脹氣，腸鳴音接近消失為2分；麻痹性腸梗阻或應(yīng)激性潰瘍出血為3分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病情極為嚴(yán)重，Marshall評(píng)分≥20分；(2)基礎(chǔ)疾病過于嚴(yán)重可能直接導(dǎo)致患者死亡?；颊呷朐?或轉(zhuǎn)入ICU)24 h內(nèi)死亡、因病情需要住院時(shí)間＜7 d或自動(dòng)出院，或放棄治療者均給予剔除。

1.3 一般資料 選擇2010年10月1日至2011年7月30日在本院ICU住院均需要機(jī)械通氣治療的48例膿毒癥合并腸功能障礙患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，觀察組24例，其中男性16例，女性8例，平均年齡(65.58±16.70)歲，腹腔感染20例，急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)為(25.58±5.16)分，腸功能障礙評(píng)分為(1.79±0.59)分。對(duì)照組中男性18例，女性6例，平均年齡(62.58±16.22)歲，腹腔感染15例，APACHEⅡ評(píng)分為(23.42±5.05)分，腸功能障礙評(píng)分為(1.83±0.76)分，兩組患者在性別、年齡、腹腔感染、APACHEⅡ評(píng)分及腸功能障礙評(píng)分等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.4 治療方法 所有患者接受早期液體復(fù)蘇，機(jī)械通氣，以及采用碳青霉烯類抗生素做為首選抗生素治療，抗生素根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。血糖水平控制在8~10 mmol/L，并防治并發(fā)癥的發(fā)生?；颊甙凑铡?012國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[6]要求進(jìn)行治療。對(duì)照組采用胸腺肽α1(1.6 mg皮下注射，每日2次)、烏司他丁(20萬單位靜脈注射，每日3次)。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，于持續(xù)胃腸外營(yíng)養(yǎng)中加入ω3魚油脂肪酸100 ml/d，24 h持續(xù)靜脈注射，療程7 d。在治療開始7 d所有患者按20 kCal·kg-1·d-1的熱卡安排腸外營(yíng)養(yǎng)，如患者循環(huán)功能穩(wěn)定，則在7 d之后逐漸將熱卡增加到30 kCal·kg-1·d-1。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者28 d死亡率，ICU住院日，治療第1、第7天APACHEⅡ和Marshall評(píng)分。并于治療前及治療7 d后抽取外周靜脈血采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平；采用免疫散射比濁法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)局 觀察組28 d隨訪死亡3例，對(duì)照組死亡10例，兩組患者的死亡率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.169，P=0.023)；觀察組ICU住院日為(13.79±9.89)d，明顯短于對(duì)照組的(24.38±12.20)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.303，P=0.002)。

2.2 兩組患者治療后的APACHEⅡ評(píng)分、Marshall評(píng)分比較 治療7 d后，觀察組患者的APACHEⅡ評(píng)分、Marshall評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后APACHEⅡ評(píng)分、Marshall評(píng)分的比較(±s)

表1 兩組患者治療后APACHEⅡ評(píng)分、Marshall評(píng)分的比較(±s)

觀察組對(duì)照組t值P值24 24 16.13±6.07 21.50±8.94 2.435 0.019 6.21±2.54 8.58±4.31 2.301 0.025

2.3 兩組患者治療后的血清hs-CRP及T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療7 d后，觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，hs-CRP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后的血清hs-CRP及T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

表2 兩組患者治療后的血清hs-CRP及T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)24 24 CD3+(%) 57.94±5.48 48.23±4.92 6.459 0.000 CD4+(%) 39.22±5.43 32.31±3.14 5.404 0.000 CD8+(%) 27.97±3.19 26.95±4.14 0.956 0.344 CD4+/CD8+1.38±0.27 1.15±0.22 3.235 0.002 hs-CRP(mg/L) 81.38±24.68 126.41±54.69 3.648 0.001

3 討 論

膿毒癥是由于嚴(yán)重感染所致的全身炎癥反應(yīng)，是MODS的常見病因。本研究中，盡管所有患者接受了膿毒癥液體復(fù)蘇的集束化治療，28 d病死率為27%，略微高于既往其他關(guān)于膿毒癥病死率的報(bào)道[7]，可能與腸功能障礙增加了患者的病死率有關(guān)。在發(fā)病機(jī)制上，膿毒癥是失控的炎癥反應(yīng)過程，而過度活化的免疫炎癥反應(yīng)阻止Th1和Th2細(xì)胞因子的分泌[8]。ω3魚油脂肪乳可抗炎，并對(duì)膿毒癥患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)理，有研究證實(shí)，ω3魚油脂肪乳阻止炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9]，阻止核因子(NF)-kappa B和Toll樣受體4 (TLR4)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[10]。采用ω3魚油脂肪乳預(yù)先治療的膿毒癥大鼠可以觀察到外周血淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值明顯增高。

本研究中，ω3魚油脂肪乳治療的觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。另一方面，hs-CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，在患者感染和應(yīng)激時(shí)增高，其水平可作為膿毒癥患者預(yù)后的一種預(yù)測(cè)因素[11]。經(jīng)歷過急性階段的膿毒癥患者，hs-CRP就可不同程度下降。在本研究中，治療第7 d觀察組的hs-CRP低于對(duì)照組(P＜0.05)，因此我們相信，ω3魚油脂肪乳仍具有某些程度的抗炎作用[12-13]。然而，ω3魚油脂肪乳能否保護(hù)衰竭器官目前尚未清楚，F(xiàn)assett等[14]認(rèn)為ω3魚油脂肪乳具有腎功能保護(hù)作用，可減少腎替代治療的需求。有研究也認(rèn)為ω3魚油脂肪乳可改善腫瘤術(shù)后患者的肝臟和胰腺功能[15]。然而，這些器官功能保護(hù)作用仍有爭(zhēng)議，最近也有研究認(rèn)為ω3魚油脂肪乳不能減少衰竭器官的數(shù)量[16]。在我們的研究中，觀察組患者APACHEⅡ評(píng)分、Marshall評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，而28 d病死率也低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示了ω3魚油脂肪乳可能通過改善患者免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而起到器官保護(hù)作用，改善臨床預(yù)后。

綜上所述，我們認(rèn)為，ω3魚油脂肪乳對(duì)嚴(yán)重膿毒癥并腸功能衰竭患者可提高患者的免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而起到器官保護(hù)作用，具有一定的治療價(jià)值，其作用有待設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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Efficacy of omega 3 fish oil in the treatment of sepsis patients with intestinal dysfunction and its effect on immunological function.

ZHANG Hua-dong1,CHEN Huai-sheng1,HONG Cheng-ying1,PAN Chu-yun2.1.Intensive Care Unit1,Infection in the Department of Internal Medicine(Hepatology)2,the Second Affiliated Hospital of College of Jinan University,Shenzhen People's Hospital,Shenzhen 518020,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the efficacy of omega 3 fish oil in reducing mortality in patients with intestinal dysfunction by improving lymphocytes'immunological function.MethodsForty-eight patients with severe sepsis,multiple organ dysfunction syndrome(MODS)and intestinal dysfunction were recruited and randomly divided into the control group and the treatment group,with 24 cases in each group.The control group was treated by thymosinα1, ulinastatin and other conventional treatment,while the treatment group added omega 3 fish oil on the basis of the control group.The mortality,duration of mechanical ventilation,ICU stay days,and APACHEⅡ,Marshall score,T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+)and hs-CRP levels were compared.ResultsDuring the 28-day follow-up,10 patients died in the control group(41.7%)and 3 patients died in the treatment group(12.5%),with statistically significant difference in the mortality between the two groups(P＜0.05).Patients in treatment group had significantly shorter ICU stay time(P＜0.05).On the 7thday of treatment,APACHEⅡand Marshall Scores in the treatment group were all significantly lower than those in the control group(P＜0.05).Besides,CD3+,CD4+,and the ratio of CD4+/CD8+were all significantly higher in treatment group than in control group,but hs-CRP levels were significantly lower in the treatment group(P＜0.05).ConclusionOmega 3 fish oil can reduce mortality in patients with intestinal dysfunction by improving immunological function of lymphocytes.

Sepsis;Multiple organ dysfunction syndrome;Intestinal dysfunction;Omega 3 fish oil

R631+.2

A

1003—6350（2015）09—1265—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.09.0455

2014-11-26)

陳懷生。E-mail：sunshinic@hotmail.com