楊 渝，朱曉應(yīng)，郭嘉祥

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，北京 100048)

絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合灌注對(duì)膀胱癌患者血清及沖洗液中粘附分子、蛋白酶表達(dá)的影響

楊 渝，朱曉應(yīng)，郭嘉祥

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，北京 100048)

目的 分析絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合灌注對(duì)膀胱癌患者血清及沖洗液中粘附分子、蛋白酶表達(dá)的影響。方法選取2012年10月至2014年10月間在本院接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)治療的非肌性浸潤性膀胱癌患者86例，其中接受絲裂霉素、吡柔比星膀胱灌注治療者(對(duì)照組)和接受絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合灌注治療者(觀察組)各43例。檢測(cè)兩組患者治療后的血清及沖洗液中的粘附分子、蛋白酶表達(dá)情況。結(jié)果(1)血清粘附分子：觀察組血清細(xì)胞粘附分子(CD44v6)、E-鈣黏素(E-cadherin)、肝細(xì)胞粘附分子(hepaCAM)水平高于對(duì)照組，上皮特異性粘附分子(EpCAM)、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1)水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；(2)沖洗液粘附分子：觀察組沖洗液CD44v6、E-cadherin、hepaCAM水平高于對(duì)照組，EpCAM、sICAM-1、sVCAM-1水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；(3)蛋白酶：觀察組血清及沖洗液中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)水平低于對(duì)照組，半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合灌注可以調(diào)節(jié)膀胱癌患者的粘附分子及蛋白酶表達(dá)，抑制侵襲轉(zhuǎn)移能力、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

膀胱癌；免疫調(diào)節(jié)劑；粘附分子；蛋白酶

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，其中70%以上患者的腫瘤類型為淺表性，即非肌層浸潤型，多采用手術(shù)治療。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)是治療非肌層浸潤型膀胱癌的首選方案，但是術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%以上。手術(shù)治療后的膀胱癌患者多輔以化療，最常見的為術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療藥物，可以達(dá)到一定治療效果但是會(huì)削弱患者免疫功能，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[1]。在膀胱化療藥物灌洗同時(shí)序貫加入免疫調(diào)節(jié)劑是在抑制腫瘤細(xì)胞活性同時(shí)提升患者免疫功能的最新方案，相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化療藥物與免疫調(diào)節(jié)劑的序貫膀胱內(nèi)灌洗可以優(yōu)化膀胱癌患者的治療效果，但是具體機(jī)制未明[2]。本次研究主要分析絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合灌注對(duì)膀胱癌患者血清及沖洗液中粘附分子、蛋白酶家族含量的影響，具體報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年10月至2014年10月間在本院接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT術(shù))治療的非肌性浸潤性膀胱癌患者86例作為研究對(duì)象，所有患者具有典型的尿頻、尿急、尿痛等臨床癥狀，且經(jīng)膀胱鏡及CT檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首發(fā)的單發(fā)性腫瘤患者；(2)臨床分期Ta、T1期，病理分級(jí)G1、G2級(jí)；(3)原發(fā)性膀胱癌未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)不伴有其他腫瘤或者無法控制的嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染；(5)患者及家屬在了解研究過程后自愿簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)表法將所有入組患者分為兩組各43例，對(duì)照組采用術(shù)后絲裂霉素、吡柔比星聯(lián)合膀胱內(nèi)灌注化療，觀察組采用術(shù)后絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合灌注化療。觀察組患者中男性23例，女性20例，年齡43～76歲，平均(58.27±7.93)歲，臨床分期中Ta期28例，T1期15例，病理分級(jí)中G1級(jí)30例，G2級(jí)13例；對(duì)照組患者中男性22例，女性21例，年齡45～78歲，平均(57.78±7.63)歲，臨床分期中Ta期26例，T1期17例，病理分級(jí)中G1級(jí)29例，G2級(jí)14例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 灌注方法 觀察組患者接受絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合膀胱內(nèi)灌注化療，具體如下：患者術(shù)后14 d或者尿液清澈后7 d進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注化療，灌注前3 h限制飲水，灌注實(shí)施前囑患者排空尿液。將已經(jīng)消毒的導(dǎo)尿管置入膀胱內(nèi)，將40 mg的絲裂霉素(MMC)融入50 ml生理鹽水中注入膀胱，一周后將80 mg的卡介苗(BCG)融入生理鹽水中注入膀胱?；熕幬锕嘧⑷氚螂變?nèi)每隔10 min更換一次體位，包括左側(cè)、右側(cè)、仰臥位，化療藥物在膀胱內(nèi)保留2 h后排出。每周實(shí)施一次化療，以4次為一個(gè)療程，共灌注化療兩個(gè)療程以上。對(duì)照組患者接受術(shù)后絲裂霉素、吡柔比星聯(lián)合膀胱內(nèi)灌注化療，具體方法及療程同觀察組。

1.2.2 血清及沖洗液采集方法 灌洗療程結(jié)束后當(dāng)天，采集患者外周靜脈血5 ml，離心機(jī)中以3 000 r/min的速度離心取上清，保存于-80℃中備用。沖洗液的留取同樣在療程結(jié)束后，將灌洗液排出并沖洗膀胱，留取沖洗液保存于-80攝氏度中備用。

1.2.3 指標(biāo)檢測(cè)方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定細(xì)胞粘附分子(CD44v6)、上皮特異性粘附分子(EpCAM)、E-鈣黏素(E-cadherin)、肝細(xì)胞粘附分子(hepaCAM)、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管粘附分子-1(sVCAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)、半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件錄入和分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清粘附分子水平 觀察組患者治療后的血清CD44v6、E-cadherin、hepaCAM水平高于對(duì)照組，EpCAM、sICAM-1、sVCAM-1水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者接受不同治療方案后的血清黏附分子水平比較(±s，ng/L)

表1 兩組患者接受不同治療方案后的血清黏附分子水平比較(±s，ng/L)

組別觀察組對(duì)照組t值P值CD44v6 76.28±11.05 40.61±7.23 6.493＜0.05 EpCAM 37.16±5.25 59.83±7.11 5.883＜0.05 E-cadherin 70.52±7.79 35.55±5.20 8.263＜0.05 hepaCAM 88.26±9.27 51.27±6.33 6.093＜0.05 sICAM-1 35.51±4.56 68.54±7.84 7.274＜0.05 sVCAM-1 60.56±7.78 104.82±14.28 8.273＜0.05

2.2 沖洗液粘附分子水平 觀察組患者治療后的沖洗液CD44v6、E-cadherin、hepaCAM水平高于對(duì)照組，EpCAM、sICAM-1、sVCAM-1水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 蛋白酶水平 觀察組患者治療后的血清及沖洗液中MMP-2、MMP-9水平均低于對(duì)照組，Caspase-8水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者接受不同治療方案后的沖洗液黏附分子水平比較(±s，ng/L)

表2 兩組患者接受不同治療方案后的沖洗液黏附分子水平比較(±s，ng/L)

組別觀察組對(duì)照組t值P值CD44v6 67.21±11.05 32.53±7.23 6.395＜0.05 EpCAM 31.37±5.16 52.76±7.05 6.621＜0.05 E-cadherin 61.51±7.73 29.29±5.15 7.364＜0.05 hepaCAM 72.15±9.55 36.26±6.17 8.394＜0.05 sICAM-1 35.39±4.21 60.73±7.73 7.214＜0.05 sVCAM-1 42.51±7.66 76.42±14.36 6.938＜0.05

表3 兩組患者接受不同治療方案后的蛋白酶水平比較(±s，ng/ml)

表3 兩組患者接受不同治療方案后的蛋白酶水平比較(±s，ng/ml)

組別血清沖洗液觀察組對(duì)照組t值P值MMP-2 331.53±44.73 516.65±65.31 5.394＜0.05 MMP-9 376.28±41.83 509.72±68.52 6.098＜0.05 Caspase-8 203.48±32.18 95.38±10.38 7.332＜0.05 MMP-2 214.53±32.76 376.59±35.08 6.342＜0.05 MMP-9 301.77±33.62 421.68±56.73 6.894＜0.05 Caspase-8 163.28±16.32 68.37±7.83 6.774＜0.05

3 討論

膀胱癌腫瘤侵犯膀胱壁范圍一般遠(yuǎn)比臨床所見廣泛，故在臨床治療中膀胱癌組織被徹底切除的可能性較低，術(shù)后易復(fù)發(fā)。為了防止膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，通過尿道插入導(dǎo)尿管進(jìn)行膀胱腔內(nèi)化療或者免疫治療是目前應(yīng)用最多的方法[3]。用于膀胱腔內(nèi)灌注的化療藥物常用的有絲裂霉素、吡柔比星，常用的免疫調(diào)節(jié)劑是卡介苗(BCG)，BCG可以有效激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，使體內(nèi)產(chǎn)生白介素-2(IL-2)及干擾素-γ(INF-γ)等淋巴因子，在增強(qiáng)機(jī)體免疫力的同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，最終提高抗腫瘤作用[4]。但是BCG的單獨(dú)應(yīng)用具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括血尿、膀胱刺激、繼發(fā)性免疫缺陷、尿道黏膜損傷等，使其臨床應(yīng)用受到極大限制。鑒于BCG的良好應(yīng)用效果與較大的不良反應(yīng)，諸多學(xué)者推薦將其與化療藥物組成序貫治療方案，在避免BCG過度不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上協(xié)同發(fā)揮兩者作用。

細(xì)胞黏附分子CD44v6是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白分子，定位于人類第11號(hào)染色體短臂上，由組成型及變異體外顯子共同編碼完成，有研究表明CD44v6與多種腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移均關(guān)系密切，且隨著移行細(xì)胞癌分化降低及浸潤深度增加其表達(dá)逐步減弱[5]?？梢奀D44v6的表達(dá)可以造成癌細(xì)胞之間以及癌細(xì)胞與基底部的粘連，使得腫瘤不易脫落擴(kuò)散，延緩腫瘤進(jìn)展，故在膀胱移行細(xì)胞癌中CD44v6的表達(dá)情況與患者預(yù)后關(guān)系密切[6]。E-cadherin是一種鈣依賴性細(xì)胞粘附分子，可以介導(dǎo)同型細(xì)胞連結(jié)、維持細(xì)胞正常形態(tài)的完整性，其表達(dá)缺失是上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生的標(biāo)志，已經(jīng)證實(shí)E-cadherin表達(dá)在人類諸多惡性上皮腫瘤中下降甚至缺失[7]。hepaCAM是最近發(fā)現(xiàn)的一種免疫球蛋白超家族類細(xì)胞粘附分子，其通過增強(qiáng)細(xì)胞-基質(zhì)粘附、抑制細(xì)胞增殖能力而影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力[7]。國內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)hepaCAM表達(dá)異常與肝癌、乳腺癌、腎癌的基質(zhì)粘附能力改變關(guān)系密切。上述研究結(jié)果顯示經(jīng)過聯(lián)合膀胱灌洗后觀察組患者的血清及沖洗液中CD44v6、E-cadherin、hepaCAM蛋白表達(dá)量均大幅增高，提示以上三種粘附分子均參與了膀胱癌腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過程，而加入免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行聯(lián)合膀胱灌洗有助于抑制腫瘤進(jìn)展與擴(kuò)散、降低腫瘤侵襲能力[8]。

EpCAM是由腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因編碼的一個(gè)單次跨膜蛋白，參與β-連環(huán)蛋白依賴的Wnt級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活c-myc、cyclinA/E等原癌基因表達(dá)并產(chǎn)生致瘤作用[9]。目前已知EpCAM高表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌等上皮性腫瘤組織中，作為腫瘤診斷及治療指標(biāo)受到越來越多關(guān)注。sICAM-1和sVCAM-1屬于黏附分子免疫球蛋白超家族，其產(chǎn)生途徑包括細(xì)胞內(nèi)mRNA直接剪接變異體翻譯、膜型分子經(jīng)蛋白酶裂解后脫落兩種[10]。sICAM-1與sVCAM-1在各種炎癥免疫反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及調(diào)控中發(fā)揮重要作用，同時(shí)在腫瘤生長轉(zhuǎn)移過程中的細(xì)胞間連接中亦扮演重要角色，已經(jīng)證實(shí)其在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤患者的血清中表達(dá)增高。sICAM-1與sVCAM-1是腫瘤細(xì)胞膜表面抗原之一，對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答產(chǎn)生一定作用，故其釋放水平與腫瘤大小及腫瘤惡性程度均相關(guān)[11-12]。上述研究顯示觀察組患者接受聯(lián)合灌洗治療后的血清及沖洗液中的EpCAM、sICAM-1、sVCAM-1蛋白表達(dá)水平降低，提示加入免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行聯(lián)合灌洗后可以增強(qiáng)宿主的免疫功能，尤其增強(qiáng)局部免疫監(jiān)視能力，在遏制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有積極作用。

MMPs是一類鋅離子依賴性蛋白酶家族，具有相似結(jié)構(gòu)及氨基酸序列，以酶原形式經(jīng)細(xì)胞分泌并分解為多種細(xì)胞外基質(zhì)，幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分、破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，為腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、新生血管延伸創(chuàng)造條件[13]。目前MMPs家族已經(jīng)分離鑒別出26個(gè)成員，其中MMP-2及MMP-9是與腫瘤關(guān)系最為密切的蛋白酶亞型，可以特異性降解基底膜主要成分Ⅳ型膠原，同時(shí)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行改建，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成[14]。MMP-2位于人類染色體16q21，活化的MMP-2定位于細(xì)胞旁穿透基質(zhì)的突出部位，在酶解細(xì)胞外基質(zhì)Ⅳ型膠原中具有“鉆頭”作用。MMP-9屬于明膠酶，可以作用于Ⅲ型及Ⅳ型膠原，通過在酶鏈的解除域上插入3個(gè)纖維連接蛋白域，分別結(jié)合膠原酶、明膠酶及層粘連蛋白。Caspase-8在細(xì)胞凋亡過程中占據(jù)著中心位置，直接參與細(xì)胞的早期凋亡啟動(dòng)、信號(hào)傳遞及晚期凋亡效應(yīng)[15]。Caspase-8處于凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂點(diǎn)，其基因甲基化、突變或者表達(dá)異常均會(huì)使Caspase-8蛋白表達(dá)下調(diào)，一些腫瘤細(xì)胞得以逃避機(jī)體誘發(fā)凋亡的監(jiān)控。上述研究結(jié)果顯示觀察組患者接受膀胱聯(lián)合灌洗治療后，血清及沖洗液中的MMP-2、MMP-9蛋白表達(dá)水平降低、Caspase-8蛋白表達(dá)水平上升，提示在化療藥物灌洗中加入免疫調(diào)節(jié)劑，可以降低腫瘤侵襲能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡進(jìn)程。

綜上所述，化療藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行膀胱灌洗有助于優(yōu)化機(jī)體黏附分子及蛋白酶的表達(dá)，降低膀胱惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

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Effect of combined perfusion of mitomycin,pirarubicin,immunomodulators on the expression of adhesion molecule,protease in serum and rinses of patients with bladder cancer.

YANG Yu,ZHU Xiao-ying,GUO Jia-xiang.Department of Urology,the First Affiliated Hospital of Chinese PLA General Hospital,Beijing 100048,CHINA

ObjectiveTo analyze the effect of combined perfusion of mitomycin,pirarubicin,immunomodulators on the expression of adhesion molecule,protease in serum and rinses of patients with bladder cancer.MethodsEighty-six patients of non-muscle-invasive bladder cancer received transurethral resection of bladder tumor(TURBT)in our hospital from October 2012 to October 2014 were selected as study objects,including 43 cases of the control group with mitomycin and pirarubicin for perfusion treatment and 43 cases of the observation group with mitomycin,pirarubicin combined with immunomodulators for perfusion treatment.The expression of adhesion molecules,protease in serum and rinses were detected after treatment.Results(1)In serum,CD44v6,E-cadherin, hepaCAM levels in the observation group were significantly higher than those in the control group,while EpCAM,sICAM-1,sVCAM 1 levels in the observation group were significantly lower.(2)In rinses,CD44v6,E-cadherin, hepaCAM levels in the observation group were significantly higher than those in the control group,while EpCAM,sICAM-1,sVCAM-1 levels in the observation group were significantly lower.(3)For protease,MMP-2,MMP-9 levels in serum and rinses of the observation group were significantly lower than those in the control group,while Caspase-8 level of the observation group was significantly higher.ConclusionCombined perfusion of mitomycin,pirarubicin immunomodulators can adjust the expression of adhesion molecules and protease in patients with bladder cancer,inhibit invasion and metastasis ability,and promote apoptosis of tumor cells.

Bladder cancer;Immunomodulators;Adhesion molecules;Protease

R737.14

A

1003—6350（2015）10—1427—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0510

2014-11-19)

吳階平醫(yī)學(xué)基金(編號(hào)：320.6750.13260)

楊 渝。E-mail：yangab316@163.com