呂小希薛愉 于一云 楊雪 鄒和建*（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科 上海 200040）

白細(xì)胞介素1阻斷劑與尿酸酶治療痛風(fēng)新進(jìn)展*

呂小希**薛愉 于一云 楊雪 鄒和建***
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科 上海 200040）

近年來白細(xì)胞介素-1（IL-1）阻斷劑與尿酸氧化酶越來越多地應(yīng)用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎的治療?，F(xiàn)將國內(nèi)外IL-1阻斷劑、尿酸氧化酶使用情況的文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)總結(jié)，為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)。

痛風(fēng) 白細(xì)胞介素1阻斷劑 尿酸酶

痛風(fēng)是由于遺傳性或獲得性病因?qū)е锣堰蚀x紊亂和（或）尿酸排泄減少所引起的一組疾病，是由尿酸鈉或尿酸結(jié)晶從超飽和的細(xì)胞外液沉積于組織所引起的有一種或多種病變的臨床綜合征。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)最常見首發(fā)癥狀，一般起病急驟，有時呈爆發(fā)性，多可于午夜因足痛而驚醒，疼痛呈刀割、咬噬樣性質(zhì)，同時關(guān)節(jié)周圍組織出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等癥狀。對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尚無根治方法，但予于及時、有效的早期治療可以有效減少痛風(fēng)發(fā)作，使病情逆轉(zhuǎn)。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期治療的目的是迅速控制急性關(guān)節(jié)炎癥狀。

慢性痛風(fēng)常繼發(fā)于急性痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作或急性痛風(fēng)未經(jīng)過治療或治療不當(dāng)后，部分患者也可無明顯的急性痛風(fēng)癥狀。急性痛風(fēng)經(jīng)常累及第1跖趾關(guān)節(jié)、足背、踝、足跟、膝、指、腕、肘等處，會因反復(fù)發(fā)作而演變成多關(guān)節(jié)炎并進(jìn)入慢性期。慢性期關(guān)節(jié)炎發(fā)作將越來越頻繁，間歇期縮短，同時疼痛逐漸加劇，甚至在發(fā)作后不能完全緩解。受累關(guān)節(jié)數(shù)也將逐漸增多，嚴(yán)重者可累及肩膀、髖、脊柱、骶髂、胸鎖和下頜等關(guān)節(jié)及肋軟骨，出現(xiàn)肩背痛、胸痛、肋間神經(jīng)及坐骨神經(jīng)痛等癥狀，晚期可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)腫大、僵硬、畸形和活動受限。慢性痛風(fēng)治療以降低血尿酸水平為主要目的，同時對痛風(fēng)石及可能并發(fā)的腎臟疾病等合并癥進(jìn)行治療，必要時對痛風(fēng)石進(jìn)行外科手術(shù)處理以提高患者的生活質(zhì)量。2012年ACR指南推薦首選抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和非布司他，從“源頭”上抑制尿酸生成。此外，除了長期服用降尿酸藥以外，在治療的過程中，還應(yīng)對關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶快速溶解而誘發(fā)的急性痛風(fēng)進(jìn)行藥物預(yù)防。

1 白細(xì)胞介素1（IL-1）阻斷劑

IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，多存在于血液及組織液中，生物學(xué)活性主要是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子以活化巨噬細(xì)胞，是一種重要的炎癥介質(zhì)。研究表明，IL-1在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。對非甾體類消炎止痛藥（NSAID）、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素治療無效的難治性痛風(fēng)或者有NSAID和秋水仙堿使用禁忌的患者，可以考慮使用IL-1 阻斷劑，包括阿那白滯**素（anakinra）[1]、利納昔普（rilonacept）[2]和康納單抗（canakinumab）[3]。

1.1 阿那白滯素

阿那白滯素為重組、非糖基化的人IL-1受體拮抗劑，與天然人受體的不同之處僅在于其N末端增加了一個蛋氨酸殘基。阿那白滯素（皮下注射100 mg、連用3 d）對經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療失敗或不能耐受傳統(tǒng)藥物治療的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者安全、有效，給藥24 h內(nèi)可以緩解67%的痛風(fēng)患者癥狀，治療5 d后可使72.5%的患者的臨床癥狀緩解。但感染等并發(fā)癥將成為其長期用藥的限制因素[4]。

1.2 利納昔普

利納昔普不僅能阻斷IL-1b通路，而且可與IL-1a結(jié)合。近年臨床研究表明其能夠有效降低急性痛風(fēng)的發(fā)生率，其半衰期為8.6 d，方便患者每周進(jìn)行皮下注射，避免治療中斷后的暴露延長。在美國進(jìn)行的一項III期臨床試驗證實，利納昔普治療的耐受性良好，但與單用吲哚美辛相比，利納昔普聯(lián)合吲哚美辛或單用利納昔普治療對痛風(fēng)急性發(fā)作72 h內(nèi)的疼痛緩解效果相當(dāng)[5]。

1.3 康納單抗

康納單抗為IL-1b阻滯劑，能顯著降低痛風(fēng)的急性發(fā)作率，對預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作有更持久的作用[6]。一項隨機、雙盲臨床試驗表明，康納單抗劑量≥50 mg/d預(yù)防初始接受血尿酸治療患者的急性痛風(fēng)發(fā)作的效果優(yōu)于秋水仙堿0.5 mg/d[7]。康納單抗150 mg/d治療可快速改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，并降低再次復(fù)發(fā)率[8]。ACR指南推薦的康納單抗劑量為皮下注射150 mg/d，但因臨床試驗仍在進(jìn)行中，故臨床數(shù)據(jù)并不充分。

2 尿酸氧化酶類藥物

因人體缺乏尿酸氧化酶，所以不能將嘌呤代謝過程中產(chǎn)生的尿酸氧化分解為極易溶于水的尿囊素而隨尿排出體外。因此，通過補充尿酸氧化酶將體內(nèi)尿酸分解為尿囊素排出體外成為高尿酸治療的又一有效策略。目前，尿酸氧化酶類藥物主要有重組黃曲霉氧化酶（rasburicase）[9]和聚乙二醇化重組氧化酶（pegloticase）[10]，兩藥均有快速、強力降血尿酸水平作用，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)或有痛風(fēng)石并可能逐漸溶解的患者，但易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。此外，這類藥物具抗原性，易引起超敏反應(yīng)和耐藥。

2.1 重組黃曲霉氧化酶

重組黃曲霉氧化酶是一種重組尿酸酶，最初FDA批準(zhǔn)其用于防治血液腫瘤化療后出現(xiàn)的溶瘤綜合征?，F(xiàn)正在探索其治療其他情況下（如痛風(fēng)）的嚴(yán)重高尿酸血癥。不良反應(yīng)有過敏、高鐵血紅蛋白血癥。后者可出現(xiàn)于G6PDH缺陷的患者，為尿酸氧化反應(yīng)過程中產(chǎn)生過氧化氫所致[11]。

2.2 聚乙二醇化重組氧化酶

Savient制藥公司開發(fā)的普瑞凱希是一種聚乙二醇化重組尿酸氧化酶，用于治療已經(jīng)既往治療失敗的痛風(fēng)（即包括痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和進(jìn)行性痛風(fēng)石沉積等）患者，可迅速且顯著地降低血尿酸水平，消除痛風(fēng)石。該藥為靜脈內(nèi)注射藥物，推薦治療方案為每2周靜脈注射8 mg，最常見的不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)，可能與用藥者出現(xiàn)藥物相關(guān)抗體有關(guān)[12-13]。

以上藥物可以算是痛風(fēng)治療領(lǐng)域中的靶向藥物，它們均顯示了突出的療效，但是IL-1阻斷劑與尿酸氧化酶長期在痛風(fēng)性疾病中的使用仍需進(jìn)行安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估。

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Research progress of interleukin-1 inhibitors and uricases in the treatment of gout

LYU Xiaoxi, XUE Yu, YU Yiyun, YANG Xue, ZOU Hejian
(Department of Rheumatology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Recently interleukin-1 (IL-1) inhibitors and uricases have been increasingly used in the treatment of acute gouty arthritis. This article reviews the current situation of these drugs so as to hopefully provide some information for further study.

gout; IL-1 inhibitors; uricases

·藥物臨床·

R971.1

A

1006-1533(2015)11-0012-02

國家自然科學(xué)基金青年項目（項目編號：81302573）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會基礎(chǔ)研究重大項目（項目編號：11DJ1400100）；上海市衛(wèi)生局課題“痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)生機制研究與干預(yù)策略”

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呂小希，住院醫(yī)師。研究方向：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。E-mail: 08301010230@fudan.edu.cn

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鄒和建，主任醫(yī)師、教授。研究方向：風(fēng)濕病及自身免疫性疾病。E-mail: hjzou@fudan.edu.cn

2015-05-15）