曾燦（韶關(guān)學(xué)院 教育學(xué)院，廣東 韶關(guān)512005）

記憶再鞏固與遺忘機(jī)制摭談

曾燦
（韶關(guān)學(xué)院 教育學(xué)院，廣東 韶關(guān)512005）

摘要：記憶再鞏固是指已經(jīng)儲(chǔ)存下來(lái)的記憶，被再次激活后，會(huì)經(jīng)歷一個(gè)短暫的不穩(wěn)定、容易被破壞到再重新儲(chǔ)存下來(lái)的過(guò)程。記憶再鞏固期間通過(guò)施加人為影響，可以導(dǎo)致原有記憶的遺忘，研究者們從行為方面和分子水平對(duì)這種遺忘的機(jī)制進(jìn)行了研究，但尚且缺少一致的結(jié)論。記憶再鞏固導(dǎo)致遺忘的發(fā)生具有一定邊界條件，即在某些情況下遺忘不容易發(fā)生，這些影響因素包括記憶的強(qiáng)度、消退的強(qiáng)度、間隔時(shí)間等。

關(guān)鍵詞：記憶；再鞏固；遺忘；邊界條件

在日常生活中，不具有重要意義或者瑣碎的事情人們會(huì)慢慢忘掉，這屬于自然的遺忘。但如果是對(duì)人們生活有重大影響的負(fù)性記憶，如創(chuàng)傷性記憶、藥物成癮記憶等，應(yīng)該遺忘卻難以遺忘。已有研究發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)對(duì)“記憶再鞏固過(guò)程”的干擾等方式來(lái)促進(jìn)負(fù)性記憶的遺忘。記憶再鞏固是指剛剛儲(chǔ)存下來(lái)的記憶，會(huì)經(jīng)歷一個(gè)不穩(wěn)定且易被干擾的階段，當(dāng)再次被激活以后會(huì)經(jīng)歷一個(gè)“再鞏固”的階段，并更牢固地儲(chǔ)存下來(lái)。如果在這個(gè)過(guò)程中施加人為的干擾，就有可能導(dǎo)致記憶信息的遺忘，這種遺忘的發(fā)生不是通過(guò)人的主動(dòng)認(rèn)知控制產(chǎn)生的，而是由外部施加的干擾造成的，具有很大的外部干預(yù)性質(zhì)。

一、記憶再鞏固的定義與研究范式

過(guò)去一般認(rèn)為，記憶經(jīng)歷一次儲(chǔ)存就會(huì)完全固定下來(lái)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)儲(chǔ)存的記憶信息還會(huì)經(jīng)歷多輪的鞏固過(guò)程才會(huì)完全穩(wěn)定下來(lái)，記憶再次穩(wěn)定下來(lái)的過(guò)程即記憶的再鞏固。Misanin首先發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。記憶再鞏固期間原有記憶信息可以因?yàn)榈玫街厥龆訌?qiáng)，也可能因?yàn)槭艿礁蓴_而減弱或者消除。

記憶的再鞏固并不是記憶鞏固的重復(fù)，已有的研究發(fā)現(xiàn)，兩者從生理機(jī)制和分子生物通道上來(lái)說(shuō)既有重疊也相互區(qū)分［1］，馮攀等通過(guò)fMRI發(fā)現(xiàn)恐懼記憶進(jìn)行再鞏固時(shí)激活的腦區(qū)更多［2］。而Nader等人通過(guò)恐懼記憶的實(shí)驗(yàn)提出記憶再鞏固的過(guò)程是一個(gè)需要蛋白質(zhì)合成的過(guò)程［3］，如果阻斷了蛋白質(zhì)的合成就有可能導(dǎo)致記憶的遺忘?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)多采用蛋白合成抑制劑茴香霉素（anisomycin，ANI）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，這種藥物可以在記憶再激活后阻止蛋白質(zhì)合成，從而破壞原有記憶。

記憶的再鞏固近10年在國(guó)外進(jìn)行了非常廣泛的研究，從蜜蜂，河蟹，到小鼠，以及人自身都觀察到了再鞏固現(xiàn)象。在研究的過(guò)程中發(fā)展出了一些較成熟的范式，如，恐懼性條件反應(yīng)范式、空間記憶范式、味覺(jué)記憶范式、人類的情景記憶范式等。這些范式多采用3階段操作，這3個(gè)階段依次是：先學(xué)習(xí)，再激活，最后測(cè)試。在學(xué)習(xí)階段，通常是讓動(dòng)物學(xué)會(huì)將條件刺激(如某個(gè)地點(diǎn))，與非條件刺激（如電擊、毒品）相聯(lián)系。激活階段則通過(guò)呈現(xiàn)條件刺激來(lái)激活對(duì)非條件刺激的記憶，激活后，記憶會(huì)變得不穩(wěn)定需要新的蛋白質(zhì)的合成以儲(chǔ)存下來(lái)，因此，對(duì)記憶的干擾也是在這個(gè)階段進(jìn)行，干擾的方式可以是通過(guò)藥物干擾如注射ANI，或者是行為的干擾如在人類的行為范式中激活原有記憶后要求被試進(jìn)行其他作業(yè)以干擾原有記憶。測(cè)試階段，仍然是通過(guò)呈現(xiàn)條件刺激，記錄實(shí)驗(yàn)對(duì)象的反應(yīng)，以檢測(cè)原有的記憶是否受到損害而遺忘，或者依然保持不變。

二、記憶再鞏固過(guò)程的干預(yù)所導(dǎo)致的遺忘機(jī)制

如上所述，記憶再鞏固過(guò)程的干預(yù)，能夠?qū)е绿囟ǖ倪z忘（以下簡(jiǎn)稱這種遺忘為“再鞏固缺失性遺忘”）。再鞏固缺失性遺忘，是由于阻斷了信息的儲(chǔ)存，還是由于阻止了信息的提??？對(duì)這個(gè)問(wèn)題的探索一直沒(méi)有停止過(guò)，研究者從行為水平和分子水平進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)。

（一）再鞏固缺失性遺忘的行為水平的研究

再鞏固缺失性遺忘的行為研究，通常是從記憶信息是否可以提取的角度出發(fā)的，前提假設(shè)是如果不是由于提取失敗造成的暫時(shí)性遺忘，則必然是記憶儲(chǔ)存缺失造成的永久性遺忘。研究者分別使用兩種思路來(lái)驗(yàn)證：其一是遺忘產(chǎn)生后，過(guò)一段較長(zhǎng)時(shí)間再來(lái)查看記憶是否已經(jīng)自動(dòng)恢復(fù)。他們假設(shè)，由于暫時(shí)不能提取造成的遺忘，一段時(shí)間之后，對(duì)記憶的壓抑解除，記憶會(huì)自動(dòng)恢復(fù)。其二，通過(guò)查看當(dāng)有線索提示時(shí)（即呈現(xiàn)原有條件反射中的無(wú)條件刺激，如電擊時(shí)），已經(jīng)遺忘的記憶是否會(huì)得到恢復(fù)。但是，當(dāng)研究者分別從這兩個(gè)假設(shè)出發(fā)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，經(jīng)常獲得相互矛盾的結(jié)論。

如Power等人通過(guò)使用抑制性回避的實(shí)驗(yàn)范式分別證明，通過(guò)干預(yù)再鞏固過(guò)程導(dǎo)致的遺忘在6天后可以得到自動(dòng)的恢復(fù)，或者可以通過(guò)線索的提示得到恢復(fù)。證明，這種遺忘是暫時(shí)的，是由于阻止了記憶的提取造成的。而Duvarci等通過(guò)恐懼性條件反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)證明［4］，記憶信息在再鞏固期間被干預(yù)以致遺忘后經(jīng)過(guò)24天也沒(méi)有恢復(fù)，當(dāng)提示線索時(shí)，同樣沒(méi)有恢復(fù)。在其他的文獻(xiàn)中也有類似的結(jié)果［5］，說(shuō)明遺忘是因?yàn)橛洃洓](méi)有儲(chǔ)存造成的。但是同時(shí)，也有另外的研究發(fā)現(xiàn)［6］，儲(chǔ)存時(shí)間為兩天的記憶在再鞏固期間可以被ANI破壞，而兩周的記憶則不能被破壞，提取的機(jī)制在不論是兩天和兩周時(shí)應(yīng)該是一致的，不可能是因?yàn)椴荒芴崛《a(chǎn)生的，因而也贊成記憶儲(chǔ)存缺失的觀點(diǎn)。

（二）再鞏固缺失性遺忘的分子水平的研究

記憶再激活后需要新的蛋白質(zhì)的合成以重新儲(chǔ)存下來(lái)，ANI作為再鞏固中廣泛使用的一種蛋白合成抑制劑，具有阻斷蛋白質(zhì)合成的作用。也有研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)β-腎上腺素能受體拮抗劑普萘洛爾全身給藥或直接注射于杏仁核時(shí)，能起到與蛋白質(zhì)合成抑制劑相似的作用，可阻滯聽(tīng)覺(jué)恐懼記憶的再鞏固［7］。但是蛋白質(zhì)的合成需要經(jīng)過(guò)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，最終指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)等過(guò)程，對(duì)這個(gè)過(guò)程的任何一個(gè)階段進(jìn)行阻止均可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成停止，因此，發(fā)現(xiàn)藥物在這個(gè)過(guò)程中破壞的是哪一個(gè)環(huán)節(jié)，就顯得非常有必要，但是目前尚且沒(méi)有達(dá)到一致的結(jié)論。

Hall等人通過(guò)恐懼記憶的實(shí)驗(yàn)證明［8］，在記憶的提取過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄因子zif268在海馬的CA1區(qū)和杏仁核的表達(dá)會(huì)增多，以調(diào)控基因的表達(dá)，這也意味著，如果在此期間抑制zif268的表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致記憶的遺忘。而Lee等人在Hall等人實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證明［9］，再鞏固的過(guò)程不僅zif268的表達(dá)會(huì)增多，并需要mRNA在海馬部位的合成，如果在記憶激活期間注射轉(zhuǎn)錄抑制劑放線菌素D或者反義寡聚脫氧核苷酸，阻止轉(zhuǎn)錄的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致已有記憶的遺忘。Kelly等人通過(guò)使用目標(biāo)再認(rèn)任務(wù)發(fā)現(xiàn)［10］，在記憶再鞏固中，如果抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道會(huì)阻止目標(biāo)的再認(rèn)，即導(dǎo)致記憶的遺忘。

從以上相關(guān)的一些研究我們可以看出，在分子水平上對(duì)記憶再鞏固的干預(yù)，可以通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子zif268的表達(dá)，基因的轉(zhuǎn)錄，或者抑制MAPK通道來(lái)達(dá)到，但內(nèi)在的相互作用尚且不夠明晰。

三、影響記憶再鞏固與遺忘的邊界條件

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在某些情況或條件下，記憶重新被提取時(shí)，表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，不容易受到藥物或者其他任務(wù)的干擾，無(wú)法觀測(cè)到記憶再鞏固現(xiàn)象，這樣的情況或條件，被稱為記憶再鞏固的邊界條件（Boundary conditions）。當(dāng)記憶信息處于邊界條件時(shí)，記憶的再鞏固不容易發(fā)生，也難于觀察到由再鞏固導(dǎo)致的遺忘。既往研究表明，包括原有記憶強(qiáng)度、消退強(qiáng)度、再激活的時(shí)間間隔等因素是影響記憶再鞏固的重要邊界條件。

（一）原有記憶強(qiáng)度影響干預(yù)效果

Morris等通過(guò)水迷宮的實(shí)驗(yàn)證明［11］，情境記憶只有在一定記憶強(qiáng)度條件下才可以被破壞。當(dāng)實(shí)驗(yàn)者采用普通的Morris水迷宮的模式，訓(xùn)練大鼠每天尋找固定不變的隱藏的逃生平臺(tái)，每天4次，訓(xùn)練6天，同一平臺(tái)位置一共訓(xùn)練了24次，第七天激活其原有記憶后，再馬上注射ANI，發(fā)現(xiàn)原有記憶不能被破壞，即不能對(duì)再鞏固期間的記憶進(jìn)行干擾，遺忘沒(méi)有產(chǎn)生。但是，當(dāng)研究者在訓(xùn)練的時(shí)候每天改變平臺(tái)的位置，并且每個(gè)逃生平臺(tái)的位點(diǎn)僅訓(xùn)練4次，讓大鼠學(xué)會(huì)每天去不同的位置尋找平臺(tái)，訓(xùn)練一周后，再激活其記憶，注射ANI，發(fā)現(xiàn)原有記憶可以在再鞏固期間被破壞。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，相比一個(gè)位置4次的訓(xùn)練，訓(xùn)練24次時(shí)，記憶信息通過(guò)更多次的強(qiáng)化變得高度自動(dòng)化，以致很難在再鞏固期間被破壞，記憶的遺忘也不易產(chǎn)生。

（二）記憶獲得與再激活的時(shí)間間隔影響干預(yù)效果

記憶獲得與重新激活的時(shí)間間隔也是影響記憶再鞏固的一個(gè)重要因素。Milekic等人曾通過(guò)抑制性回避的實(shí)驗(yàn)范式［12］，將大鼠放入一個(gè)長(zhǎng)方形的箱子中，其一邊是白色、光亮，而另外一邊是黑色，無(wú)光的環(huán)境，每當(dāng)大鼠進(jìn)入黑色一邊就給予電擊，訓(xùn)練完成后，分別在第2，7，14，28天進(jìn)行記憶的激活，并在激活后馬上注射ANI，48小時(shí)后再測(cè)試對(duì)電擊環(huán)境記憶的保持情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第2天和第7天激活的記憶被顯著的破壞，第14天和第28天被激活的記憶則沒(méi)有受到顯著影響，并且第2天的記憶比第7天破壞的程度更厲害，差異顯著。從這個(gè)實(shí)驗(yàn)中可以看出，再次激活時(shí)間間隔近的記憶，可以被藥物所破壞，而相隔較遠(yuǎn)的記憶則很難被破壞。

（三）記憶再激活后的消退強(qiáng)度影響干預(yù)效果

在記憶再鞏固研究的激活階段，通常是通過(guò)呈現(xiàn)CS（如情境）以激活對(duì)先前UCS（如電擊）的記憶，此時(shí)一般不會(huì)呈現(xiàn)UCS。Eisenberg等認(rèn)為在記憶被再次激活后是記憶的再次儲(chǔ)存與消退的相互競(jìng)爭(zhēng)過(guò)程［13］，記憶再次儲(chǔ)存的過(guò)程是加強(qiáng)CS與UCS聯(lián)接的過(guò)程，而消退是重新學(xué)習(xí)CS與UCS無(wú)聯(lián)接的過(guò)程，當(dāng)原有記憶強(qiáng)度較弱，或者再激活后長(zhǎng)時(shí)間僅呈現(xiàn)CS以致消退的強(qiáng)度增強(qiáng)，會(huì)使得在再鞏固期間記憶的消退占據(jù)了主導(dǎo)地位，從而在此期間注射藥物只會(huì)破壞消退，而保持原有的記憶不受損。該研究通過(guò)以青魚為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用恐懼條件記憶的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ?，發(fā)現(xiàn)，當(dāng)消退的次數(shù)較少時(shí)（1次），注射藥物會(huì)破壞記憶的再鞏固，但是當(dāng)消退的次數(shù)較多時(shí)（10次），注射藥物反而會(huì)破壞記憶的消退，從而驗(yàn)證了研究者的假設(shè)。

（四）其他的邊界條件

Alberni認(rèn)為除了上述的一些邊界條件外，還應(yīng)該加上記憶事件性質(zhì)的影響，他認(rèn)為對(duì)任何事件的記憶最終都會(huì)達(dá)到一種穩(wěn)定的狀態(tài)，穩(wěn)定以后就不會(huì)再發(fā)生記憶的再鞏固現(xiàn)象，而不同性質(zhì)的事件達(dá)到完全穩(wěn)定所需要的學(xué)習(xí)次數(shù)不同，如重大的災(zāi)難性事件只要發(fā)生一次就會(huì)被永遠(yuǎn)記住，不容易在再鞏固期間被破壞，而普通的事件可能需要多次的回憶才能被完全記住，并穩(wěn)定下來(lái)。因此，不同性質(zhì)的事件導(dǎo)致發(fā)生再鞏固的可能性不一樣，遺忘發(fā)生的幾率也不一樣。

四、結(jié)語(yǔ)

日常生活中災(zāi)難事件的頻繁發(fā)生讓人們意識(shí)到要主動(dòng)控制記憶以遺忘不愉快的信息，近年來(lái)記憶再鞏固的研究已經(jīng)取得了大量的成果，對(duì)人類的研究也已經(jīng)由在再鞏固期間對(duì)記憶信息進(jìn)行削減轉(zhuǎn)變?yōu)橄?，如臨床應(yīng)用β-腎上腺素受體抑制劑已有效地治療PTSD病人的恐懼性記憶［14］。而Schiller等人的研究甚至發(fā)現(xiàn)［15］，在再鞏固發(fā)生的時(shí)間范圍內(nèi)通過(guò)消退的方式可以消除已形成的恐懼記憶，使再鞏固的研究朝著實(shí)用的方向邁出了一大步。

盡管關(guān)于記憶的再鞏固已經(jīng)取得了大量成就，但是在很多具體的問(wèn)題上也還存在疑義，如，記憶再激活后注射藥物導(dǎo)致的遺忘究竟是由于不能提取還是記憶不能儲(chǔ)存造成的，再鞏固的限制條件是否因?qū)嶒?yàn)范式或者注射藥物部位的不同而不同，等等這些問(wèn)題的解決，亟待更多生理和分子生物學(xué)方面實(shí)驗(yàn)的支持。再鞏固可以在分子生物的水平對(duì)其進(jìn)行研究，意味著對(duì)人類大腦的高級(jí)活動(dòng)可以尋找到生理方面的依據(jù)，并應(yīng)用最新的分子生物技術(shù)，因此更重視生理和分子生物方面的研究必然是再鞏固以后發(fā)展的一個(gè)方向。

參考文獻(xiàn)：

［1］ALBERNICM.Mechanisms ofmemory stabilization:are consolidation and reconsolidation sim ilar or distinct processes［J］.Trends in Neuroscience,2005(28):51-56.

［2］馮攀.恐懼記憶鞏固和消退的神經(jīng)機(jī)制——基于靜息態(tài)的研究［D］.重慶：西南大學(xué)，2013.

［3］NADER K.,SCHAFE G E,LEDOUX JE.Fearmemories require protein synthesis in the amygdale for reconsolidation after retrieval［J］.Nature,2000(406):722-726.

［4］DUVARCIS,NADER K.Characterization of fearmemory reconsolidation［J］.Journal of Neuroscience,2004(24):9269-9275.

［5］MILEKICM,ALBERNICM.Temporally graded requirement for protein synthesis followingmemory reactivation［J］.Neuron,2002(36): 521-525.

［6］ALBERNIC M.Reconsolidation:the samsara ofmemory consolidation［J］.Debate in Neuroscience,2007(1):17-24.

［7］吳韋瑋,李凌江.恐懼記憶的再鞏固及其干預(yù)措施分析［J］.中國(guó)臨床心理學(xué)雜志,2012(5):649-651.

［8］HALL J,THOMAS K L,EVERITT B.Cellular imaging of zif268 expression in the hippocampus and amygdale during contextual and cued fear memory retrieval:selective activation of hippocampal CA1 neurons during the recall of contextualmemories［J］. The Journal of Neuroscience,2001(21):2186-2193.

［9］LEE J L,EVERITT B J,THOMASK L.Independent Cellular Processes for Hippocampal Memory Consolidation and Reconsolidation［J］.Science,2004(304):839-843.

［10］KELLY A,LAROCHE S,DAVISS.Activation of Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular Signal-Regulated Kinase in HippocampalCircuitry IsRequired for Consolidation and Reconsolidation ofRecognition Memory［J］.JournalofNeuroscience,2003 (23):5354-5360.

［11］MORRISR G,et al.Memory reconsolidation:sensitivity of spatialmemory to inhibition of protein synthesis in dorsal hippocampus during encoding and retrieval［J］.Neuron,2007(50):479-489.

［12］MILEKICM,etal.Persistentdisruption ofan establishedmorphine conditioned place preference［J］.Journalof Neuroscience,2006 (26):3010-3020.

［13］EISENBERG M,KOBILO T,BERMAN D E,et al.Stability of retrieved memory:inverse correlation with trace dominance［J］. Science,2003(301):1102-1104.

［14］吳艷,李勇輝,隋南.記憶再鞏固現(xiàn)象及其生物學(xué)機(jī)制［J］.心理科學(xué)進(jìn)展.2009(4):699-705.

［15］DANIELA SCHILLER,MARIE H M,CANDACE M.Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms［J］.Nature.2010(463):49-53.

（責(zé)任編輯：薄言）

中圖分類號(hào)：G44

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-5348（2015）07-0128-04

［收稿日期］2015-04-28

［作者簡(jiǎn)介］曾燦（1983-），女，湖南漣源人，韶關(guān)學(xué)院教育學(xué)院助教，碩士；研究方向：發(fā)展心理學(xué)。

Discussion on the Elucidate M echanism of M emory Reconsolidation and Forgetting

ZENG Can
（College of Education,Shao Guan University,Shao Guan 512005,Guangdong,China）

Abstract:The acquired information after reactivated will undergo a transient unstable period,during which memory could bemodified;this phenomenon has been conceptualized asmemory reconsolidation.

According to stress artificial influence factor during memory reconsolidation,animals can forget what them used to remember.Researchers did lot of work on the mechanism of it from behavior aspect and molecular level, however,no agreed conclusion has been achieved.The occurrence of forgetting which arise from reconsolidation has boundary condition;means forgetting won’t happen under some conditions,which includememory strength, extinction strength,and duration period and so on.

Key word:memory;reconsolidation;forgetting;boundary condition