范　微， 徐小青， 劉巴睿， 王忠東， 王海潔， 張勤文， 劉海青， 游培松

（1. 青海省實驗動物協(xié)會， 西寧 811602； 2. 青海省地方病預(yù)防控制所， 西寧 811602；3. 青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心， 西寧 810001； 4. 青海大學(xué)農(nóng)牧學(xué)院， 西寧 810016）

青藏高原小型獸類實驗動物化潛力與應(yīng)用前景

范微1，2， 徐小青2， 劉巴睿1，2， 王忠東1，2， 王海潔1，3， 張勤文1，4， 劉海青2， 游培松2

（1. 青海省實驗動物協(xié)會， 西寧 811602； 2. 青海省地方病預(yù)防控制所， 西寧 811602；3. 青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心， 西寧 810001； 4. 青海大學(xué)農(nóng)牧學(xué)院， 西寧 810016）

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對于一些諸如生命現(xiàn)象中新機(jī)制、新疾病的探究，因受制于實驗動物種類少等的局限，逐漸成為阻礙生命科學(xué)發(fā)展的瓶頸。因此，不斷開發(fā)新的實驗動物成為實驗動物研究者的重要課題。野生動物資源的實驗動物化是實現(xiàn)這一目的重要途徑和有效手段。本文通過對部分研究者對青藏高原野生動物的生物學(xué)特性和實驗動物化研究成果描述，論述了在青藏高原小型獸類實驗動物化研究進(jìn)展。同時，對喜馬拉雅旱獺、高原鼠兔、根田鼠、子午沙鼠、高原鼢鼠實驗動物化潛力及應(yīng)用前景作簡要概述和展望，并提出開發(fā)和共享建議。

青藏高原； 小型獸類； 實驗動物

實驗動物作為生命科學(xué)研究的重要基礎(chǔ)和支撐條件，在現(xiàn)代生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等學(xué)科的發(fā)展中發(fā)揮著不可替代的作用。近年來，隨著各學(xué)科領(lǐng)域研究的不斷深入和拓展，對于一些諸如生命現(xiàn)象中新機(jī)制、新疾病的探究，因受制于實驗動物種類少、品質(zhì)差等的局限，成為阻梗生命科學(xué)發(fā)展的瓶頸。野生動物實驗動物化是我國實驗動物資源建設(shè)的重要途徑和有效手段，選育和開發(fā)新型實驗動物將會從根本上實現(xiàn)問題的解決。美、日、法等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家非常重視實驗動物新品種的開發(fā)和利用，很早就開展了野生動物實驗化的工作。并在開發(fā)和改良上做了大量研究，并將培育出的一些新型實驗動物應(yīng)用于科學(xué)研究。我國擁有豐富的野生動物資源約占世界獸類種數(shù)的10%，但將野生動物培育和開發(fā)為實驗動物的研究甚少。直至1980年代，鑒于國內(nèi)醫(yī)學(xué)科學(xué)和其它生命科學(xué)對實驗動物新品種的需求，此項工作才取得一定進(jìn)展。

青藏高原位于我國西北部，涵蓋西藏、四川、甘肅等省、區(qū)。地勢高峻、幅員遼闊、高寒缺氧，其獨特的地域生境及氣候條件，孕育了豐富而獨具特色的野生動物資源。該資源在揭示青藏高原特有的生命體征及適應(yīng)性研究方面具有其它動物無法替代的優(yōu)勢。迄今為止，通過對代表性土著動物喜馬拉雅旱獺、高原鼠兔、高原鼢鼠、根田鼠、子午沙鼠等研究的不斷深入。不僅使其成為揭示高原生物適應(yīng)進(jìn)化奧秘獨特的實驗材料，同時也因具有人類疾病研究的動物模型潛質(zhì)而受到高度關(guān)注。本文對以上野生動物的生物學(xué)特征、應(yīng)用開發(fā)前景及實驗動物化潛質(zhì)簡要綜述，以促進(jìn)青藏高原野生動物資源的開發(fā)和利用。

1　生物學(xué)特性及研究應(yīng)用進(jìn)展

1.1喜馬拉雅旱獺 （Marmota himalayana）

全世界旱獺14種，我國有4種。喜馬拉雅旱獺是松鼠科旱獺屬中體型最大的一種，壽命通常為8～12歲，3歲性成熟； 成年旱獺體長37～63 cm，體質(zhì)量4～7 kg； 體形肥碩，四肢短粗，被毛多棕褐色，罕見白化旱獺［1］。喜馬拉雅旱獺是典型一夫一妻制單婚配物種，每年繁殖一次，人工飼養(yǎng)條件下的雌性成年旱獺僅40%具有繁殖力，平均窩產(chǎn)仔4～6只，妊娠期平均34 d，哺乳期30～40 d。喜馬拉雅旱獺也是典型的穴居冬眠性動物，但室溫5～15 ℃即無冬眠現(xiàn)象［2］。其染色體數(shù)目為2n=38，有別于其他種旱獺。

研究證明， 喜馬拉雅旱獺對高寒、低氧有很強(qiáng)的適應(yīng)能力。在冬眠期其心、腎、肝臟和骨骼肌乳酸脫氫酶（LDH）同功酶活力高于非冬眠期， 以較強(qiáng)的酶活性維持高寒低溫環(huán)境下正常的生理代謝［3］。通過心肌線粒體ATPase 6基因的高表達(dá)，以提高對氧的利用［4］。1972年Summers等在美國的美洲旱獺（Masmota monax）中首先發(fā)現(xiàn)了早獺類肝炎病毒（WHV）［5］。至此，美國開展了美洲旱獺的馴養(yǎng)工作。Tyler等通過形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)研究證明，WHV與人類乙型肝炎病毒（HBV）同屬嗜肝DNA病毒科。感染W(wǎng)HV的早獺可發(fā)生急性肝炎，也可長期攜帶病毒并伴慢性肝炎，并有肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生［6］。1987年劉壽鵬等首次證實在青海喜馬拉雅旱獺中存在類人乙型肝炎病毒（WHV）以來［7］，王寶菊等［8］用感染喜馬拉雅旱獺，實現(xiàn)了WHV在旱獺體內(nèi)的大量復(fù)制、傳代和病毒抗原在肝內(nèi)大量表達(dá)，形成了WHV慢性感染，證實喜馬雅旱獺在WHV感染研究方面具有良好的應(yīng)用潛質(zhì)。因此，喜馬拉雅旱獺一直被視為是研究人類乙型肝炎及原發(fā)性肝癌的理想動物模型。同時，通過對抗乙肝等病毒類疾病的核苷類藥物線粒體毒性試驗提示，喜馬拉雅旱獺可作為該類藥物篩選的良好實驗動物［9］。

武文蓮等通過對喜馬拉雅在感染鼠疫流行病學(xué)意義的研究，表明旱獺也是探究自然疫源性疾病病因?qū)W、流行病學(xué)、預(yù)防及治療的理想實驗動物，對揭示病原與宿主的作用機(jī)制意義重大［10］。此外，喜馬拉雅旱獺在進(jìn)化上與美洲旱獺有較近的親緣關(guān)系。美洲旱獺作為醫(yī)學(xué)實驗動物，曾被應(yīng)用于肥胖癥和能量代謝平衡、內(nèi)分泌和代謝功能、心腦血管疾病及腫瘤疾病等相關(guān)研究［11］，提示喜馬拉雅旱獺在以上疾病的研究中亦可展現(xiàn)一定的開發(fā)前景。目前已有研究者應(yīng)用經(jīng)高膽固醇、高脂飼料誘導(dǎo)可引起喜馬拉雅旱獺血脂升高，但不形成動脈粥樣硬化［12］，提示其患心血管病風(fēng)險較??；比較TNF-α因子在喜馬拉雅旱獺、Wistar大鼠和昆明種小鼠腦、肝、腎中的表達(dá)，顯示TNF-α因子在喜馬拉雅旱獺的表達(dá)水平較低，對腫瘤的抑制可能存在不同的機(jī)制。

通過近三十年的研究，本中心在喜馬拉雅旱獺標(biāo)準(zhǔn)實驗動物化工作方面已取得明顯進(jìn)展［13］。初步建立人工繁育種群，掌握基本飼養(yǎng)和管理技術(shù)；研制了適合旱獺飼養(yǎng)和實驗的專業(yè)籠具設(shè)施，并申報了專利；開展旱獺腸道、呼吸道細(xì)菌、體外寄生蟲的調(diào)查；建立旱獺血液生理生化學(xué)、臟器重量指標(biāo)的數(shù)據(jù)庫及喜馬拉雅旱獺乙肝動物模型標(biāo)準(zhǔn)和實驗平臺。目前，喜馬拉雅旱獺白化研究也取得一定進(jìn)展。因而，喜馬拉雅旱獺有望成為特殊、多用途的新型實驗動物。

1.2高原鼠兔 （Ochotona curzoniae）

高原鼠兔隸屬于兔形目（Lagomorpha）鼠兔科（Ochotonidae），具有與家兔相同的比較生物學(xué)地位。成年高原鼠兔嘴唇似兔，耳朵似鼠，尾極短，體被毛常呈黃或灰褐色。經(jīng)本實驗室長期研究和觀察，成鼠體質(zhì)量約140～160 g，體長不超過20 cm， 正常壽命為3.5年左右， 妊娠期21～24 d， 每年產(chǎn)仔4～5胎，每胎平均4.8只。初生鼠兔2～2.5月齡即達(dá)到性成熟，可參與當(dāng)年繁殖。其染色體數(shù)目2n=46。具有體型比其它兔形目動物小、性情溫順、飼養(yǎng)馴化可節(jié)省空間和經(jīng)費且使用方便等特點。對阿富汗鼠兔在人工飼養(yǎng)下繁殖的成功，目前已成為法、美和日本等國的新型實驗動物。高原鼠兔的實驗動物化亦愈來愈受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。葉潤蓉等人對人工飼養(yǎng)條件下高原鼠兔的生長發(fā)育情況進(jìn)行了研究，并與其野外生長情況及室內(nèi)人工飼養(yǎng)條件下的其他種鼠兔的生長情況作了比較，發(fā)現(xiàn)室內(nèi)的高原鼠兔生長速度快，而且比阿富汗鼠兔和北美鼠兔的生長期短、性成熟早，已在實驗室條件下成功地繁殖了五代數(shù)百只高原鼠兔，并建立起一個野生毛色封閉群和一個白化毛色封閉群［14］。

高原鼠兔是青藏高原特有物種。在長期的生物進(jìn)化中，形成了自己獨特的適應(yīng)青藏高原高寒低氧環(huán)境的生存機(jī)制。高原鼠兔紅細(xì)胞數(shù)量高、體積小、膜表面積大，提高了血紅蛋白（Hb）攝/釋氧的能力［15］； 相比于喜馬拉雅旱獺、高原鼢鼠等高原野生動物， 高原鼠兔具有更高的心率和呼吸頻率［16］，形成了有別于旱獺等動物的適應(yīng)生理特征； 血清無機(jī)鹽元素含量分析表明，高原鼠兔能通過增加運鐵蛋白飽和度，提高運鐵能力。對高寒低氧適應(yīng)的分子生物學(xué)研究顯示，高原鼠兔低氧誘導(dǎo)因子1α （HIF-1α）會調(diào)控一系列與低氧適應(yīng)相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮合成酶（iNOS）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等，這些因子能夠通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、提升血管張力、增加紅細(xì)胞生成、增強(qiáng)攜氧能力等方式對低氧產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)［17］； 這一系列的特點決定了高原鼠兔的耐缺氧的生理特征。杜繼曾等研究證明，高原鼠兔對高原低氧是不敏感的，在海拔2 300 m和5 000 m時，其對氧的利用率較大鼠高57%和68%，屬于高原低氧完全適應(yīng)型動物，是高山生理和低壓特征研究的良好動物模型［18］。

高原鼠兔對多種致病微生物具有不同敏感性，這使其在研究相關(guān)感染性疾病的致病機(jī)理、流行病特征等方面顯現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。高原鼠兔對綠膿桿菌等微生物敏感性高于實驗大、小鼠，故可替代大、小鼠作為綠膿桿菌感染的動物模型［19］； 高原鼠兔為目前發(fā)現(xiàn)的對石渠棘球絳蟲唯一野生中間宿主動物［20］，在該型寄生蟲病的相關(guān)研究中或可成為無可替代的模式動物，對研究該寄生蟲病的自然傳播及流行極具意義。高原鼠兔具有體型小、性成熟早、繁殖率高等特點，符合小哺乳類實驗動物的標(biāo)準(zhǔn)，可以期待其成為高原生理、航天生理、運動醫(yī)學(xué)、老年生理學(xué)、寄生蟲學(xué)和細(xì)菌性疾病等研究的良好動物模型。

高原鼠兔由于體型小，性情溫和，比家兔飼養(yǎng)更為經(jīng)濟(jì)， 具有兔的比較生物學(xué)地位。國內(nèi)自1960年代開始高原鼠兔的人工飼養(yǎng)，1980年代取得進(jìn)展，1990年代建立起野生毛色和白化毛色兩個封閉群，開展生物學(xué)特性研究和人工飼養(yǎng)條件下高原鼠兔生長 、發(fā)育和繁殖研究，為進(jìn)一步的實驗動物化研究打下了基礎(chǔ)。

1.3高原鼢鼠 （Myospalax baileyi）

高原鼢鼠別名貝氏鼢鼠。因長生活地下洞穴，視力退化，俗稱“瞎老鼠”。高原鼢鼠于每年5～6月間繁殖一次，平均產(chǎn)仔3只； 成年鼢鼠體長約20 cm， 體質(zhì)量約20 g，染色體數(shù)目2n=60。

高原鼢鼠為小型食草類穴居哺乳動物，具有體型小、性情溫和等特點。高原鼢鼠心肌和骨骼肌肌紅蛋白含量明顯高于世居高原的地面動物，通過調(diào)節(jié)氧轉(zhuǎn)運有關(guān)的功能蛋白含量以及氧代謝有關(guān)的生理機(jī)制，增強(qiáng)機(jī)體獲氧能力［21］。高原鼢鼠和高原鼠兔紅細(xì)胞的共同特征是高紅細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞平均體積偏低，同為地下鼠的巴勒斯坦鼴形鼠（Spalax ehrenbergi）也表現(xiàn)出與高原鼢鼠相似的紅細(xì)胞生理特征參數(shù)［22，23］。對高原鼢鼠抗低氧相關(guān)VEGF mRNA表達(dá)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， 腦組織中VEGF mRNA相對表達(dá)水平較SD大鼠低，提示可能與其洞道中高濃度CO2對VEGF基因表達(dá)的抑制作用有關(guān)［24］。高原鼢鼠在適應(yīng)極端環(huán)境中，能夠高效的利用氧，是高原適應(yīng)性研究及耐二氧化碳研究的良好實驗材料。

高原鼢鼠的肌肉、骨骼、脂肪具有極高藥用價值。肌肉脂溶性物質(zhì)具有抗氧化、預(yù)防心血管疾病、抗缺氧的作用［25］。“塞隆骨”為高原鼢鼠的干燥全骨架，衛(wèi)生部于1990年批準(zhǔn)為第一類新藥材， 研究發(fā)現(xiàn)其藥理作用與虎骨有類似之處［26］。

由上可見，高原鼢鼠不僅有望成為我國耐低氧、耐高二氧化碳研究的模式動物，也是一種珍貴的藥材資源，有極大的開發(fā)應(yīng)用價值。

1.4根田鼠 （Microtus oeconomus）

根田鼠為青藏高原優(yōu)勢小型非冬眠哺乳動物。夏秋之季進(jìn)行繁殖，每年繁殖3～4胎，成年體長110 mm左右。60日齡以上體成熟，妊娠期平均為20.6 d，哺乳期為15～20 d，平均產(chǎn)仔數(shù)為4～6只。33日齡左右已經(jīng)發(fā)育完全，而性成熟則推遲至51.4日齡。體細(xì)胞染色體數(shù)為2n=38，G帶具有明顯種的特征，與其他鼠類不同［28］。

根田鼠消化道長度和重量的調(diào)節(jié)是消化對策中的重要方面，因此有能力適應(yīng)高纖維素食物和低溫環(huán)境［2 9］。光周期和溫度對根田鼠最大代謝率（MMR）的影響明顯，短光照和低溫都可導(dǎo)致MMR的增加。靜止代謝率（RMR）明顯高于與其體質(zhì)量相似的其它田鼠， 說明其以保持較高的RMR水平來適應(yīng)高原低溫寒冷氣候，因此，根田鼠可能成為寒冷適應(yīng)研究的動物模型［30，31］。根田鼠p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力顯著低于人類p53，說明根田鼠p53的低促凋亡能力是由于104位點的Ser-Glu造成的［32］。這可能是根田鼠適應(yīng)低氧環(huán)境，避免低氧誘導(dǎo)凋亡的策略之一。國內(nèi)還有研究者以根田鼠為研究對象，比較研究了其Igf1/Igfbp1基因的變異位點及低氧下的應(yīng)達(dá)模式，并在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上研究了低氧對基因的調(diào)控機(jī)制，對根田鼠適應(yīng)高原低氧的可能的分子機(jī)制進(jìn)行了闡述［33］。根田鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)介于夜行性與晝行性鼠類之間，不同于其他鼠類，因此有可能成為視網(wǎng)膜研究的動物模型［34］。

根田鼠體型小、易飼養(yǎng)、繁殖率高，對環(huán)境適應(yīng)性強(qiáng)，其應(yīng)用價值還可進(jìn)一步發(fā)掘。

1.5子午沙鼠（Meriones meridianus）

子午沙鼠為典型的荒漠野鼠，每年早春3月中旬開始交尾，4月中旬進(jìn)入繁殖高峰期，9月下旬停止繁殖。該鼠具有體積小、性情溫和、繁殖力強(qiáng)、性成熟早、易馴服和飼養(yǎng)等特點，符合實驗動物的基本條件。

蔣衛(wèi)等于1989年開始子午沙鼠在人工飼養(yǎng)條件繁殖， 至1992年底子午沙鼠巳繁殖三代153只［35］。趙素元等（1993）利用子午沙鼠對戊型肝炎病毒易感，并可產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，還可復(fù)制出相應(yīng)的肝臟炎癥。證實子午沙鼠具備與人類肝炎相似的特征，病變具一定的發(fā)展過程，形成率高達(dá)100%，病死率低（0.5%），重復(fù)性好，選模方法簡單易行，認(rèn)為是理想的戊肝動物模型［36］。

2　小結(jié)與展望

野生動物的實驗動物化研究一直伴隨著實驗動物學(xué)科的發(fā)展，并為實驗動物種類提供了豐富的來源和基因資源。一些資源在比較醫(yī)學(xué)研究中取得相當(dāng)大的進(jìn)展：用于如鼠疫、包蟲病和黑熱病研究的灰倉鼠；用于新的傳染病研究的布氏田鼠、高原鼠兔、大倉鼠等［37］。為研究航天環(huán)境因素對冬眠動物的影響，張寶蘭等（1995）對在幾種特因作用下成年黃鼠的心電圖變化進(jìn)行了研究［38］。東方田鼠（Microtus fortis）是已知嚙齒動物中唯一對日本血吸蟲感染不敏感的野生鼠類，為建立抗日本血吸蟲病動物模型，沈志明等人對野生東方田鼠進(jìn)行了馴育繁殖研究［39］。青藏高原擁有豐富的野生動物資源，是生物多樣性的體現(xiàn)和可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)，同時也為人類適應(yīng)高原和高原疾病的防制、發(fā)病機(jī)制研究提供最好的實驗材料。隨著高原醫(yī)學(xué)研究的深入更多的學(xué)者將目光投向這片區(qū)域； 格日力等通過對具備超常的運動爆發(fā)力和長途奔襲能力被喻為“高原精靈”藏羚羊的研究顯示出藏羚羊的強(qiáng)大通氣儲備能力，具有對高海拔缺氧環(huán)境的獨特適應(yīng)能力［40，41］，提示藏羚羊在高原醫(yī)學(xué)及高原運動醫(yī)學(xué)研究方面極具前景。相信隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展階段，將會有更多的野生動物種類被開發(fā)利用并廣泛的應(yīng)用于科學(xué)研究中，這將極大地推動我國實驗動物事業(yè)的發(fā)展，為生命科學(xué)的研究服務(wù)。

伴隨著野生動物資源在科研領(lǐng)域的應(yīng)用愈來愈受到各國學(xué)者的關(guān)注，對野生動物的實驗動物化研究也逐漸受到關(guān)注。目前，對青藏高原野生動物的實驗動物化研究方面取得了一定的進(jìn)展。已攻克喜馬拉雅旱獺繁殖瓶頸，初步建立人工繁育種群，掌握基本飼養(yǎng)和管理技術(shù)，人工條件下保持繁殖率達(dá)40%。開展旱獺腸道、呼吸道細(xì)菌、體外寄生蟲的調(diào)查；建立旱獺血液生理生化學(xué)、臟器重量指標(biāo)的數(shù)據(jù)庫及喜馬拉雅旱獺乙肝動物模型標(biāo)準(zhǔn)和實驗平臺。同時，喜馬拉雅旱獺的白化研究工作也取得了較大進(jìn)展，初步獲得了部分白化個體并已進(jìn)行繁殖。國內(nèi)自1960年代開始高原鼠兔的人工飼養(yǎng)，1980年代取得進(jìn)展 ，1990年代建立起野生毛色和白化毛色兩個封閉群，并進(jìn)行了生物學(xué)特性和人工飼養(yǎng)條件下高原鼠兔生長 、發(fā)育和繁殖研究，為實驗動物化研究打下基礎(chǔ)。

總之，野生動物實驗動物化的研究作為一個科研熱點，已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注和支持。相信在不久的將來對高原野生動物的實驗動物化研究及應(yīng)用也將取得重大突破。

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R332， Q95-33

B

1674-5817（2015）01-0082-05

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.01.017

2014-06-12

青海省科技計劃項目（2012-T-Y20）

范微（1964-）， 女， 副研究員， 研究方向: 實驗動物與動物實驗， 野生動物實驗動物化研究。E-mail: fanweiqy@163.com