李宏軍

（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730）

據(jù)歐洲泌尿外科學會（EAU）關(guān)于男性不育指南的論述，在不育癥的病因分析中，男性因素造成的不育約占一半，且高達30%～40%的男性不育癥通過常規(guī)的臨床與實驗室檢查無法明確具體病因，被歸類為特發(fā)性男性不育［1］。男性不育癥的治療方法多樣，經(jīng)驗性的藥物治療（EMT）可以改善精液參數(shù)并提高生育潛能［2］，但無論是藥物或手術(shù)治療，還是輔助生殖技術(shù)，大多均缺乏嚴格的循證醫(yī)學依據(jù)，多屬于經(jīng)驗性治療范疇，并存在廣泛爭議，尤其是針對特發(fā)性男性不育的EMT［3］。因此，探索有效的符合科學理念的治療方法十分重要。近年來，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor）在治療特發(fā)性男性不育癥中表現(xiàn)出較好的療效與安全性，有望成為有效治療藥物之一，本文就該領(lǐng)域的最新進展做一綜述。

一、芳香化酶抑制劑的作用機制

正常的精子發(fā)生受到下丘腦-垂體-睪丸軸分泌的激素調(diào)節(jié)。下丘腦脈沖式釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），GnRH 刺激垂體釋放卵泡刺激素（FSH）及黃體生成素（LH），F(xiàn)SH 及LH 作用于睪丸促進睪酮（T）分泌并啟動精子發(fā)生。精子發(fā)生的維持則依賴于睪丸內(nèi)高濃度的T 和FSH 對睪丸支持細胞（Sertoli細胞）及間質(zhì)細胞（Leydig細胞）的刺激作用，故FSH、LH 和T 均可作為評價睪丸生精功能的重要參數(shù)。

為了維持良好的生精功能，血清雌二醇（E2）與T 水平應該維持在一定的范圍內(nèi)。過高的血清E2對下丘腦-垂體軸有較強的負反饋抑制作用，可抑制FSH 和LH 的產(chǎn)生與釋放，阻礙精子發(fā)生。Pavlovich 等［4］提出T／E2（T：ng／dl；E2：pg／ml）的正常均值為14.5，10為正常值下限。一些嚴重生精障礙的男性不育患者通常存在較強的芳香化酶活性，表現(xiàn)為血清T 水平相對低下和雌激素水平增高［5］。Cavallini等［6］研究也發(fā)現(xiàn)，在非梗阻性無精子癥（NOA）及冷凍保存精子的患者中普遍表現(xiàn)為T／E2降低，T／E2＜10的比例約30%，嚴重者T／E2低至6.9。因此，對于特發(fā)性男性不育癥，經(jīng)驗性使用抗雌激素藥物已成為常用的治療方式之一，如雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬和克羅米芬可提高睪丸內(nèi)的T水平，刺激FSH 的分泌，并促進精子發(fā)生，但該類藥物的療效存在爭議，因其同時也會升高雌激素水平而不利于精子生成［5，7］。

芳香化酶屬于細胞色素P450 酶類，是雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶［8］，廣泛分布于卵巢、睪丸、脂肪組織、乳腺、肝臟和腦，主要作用為催化組織器官內(nèi)的T 和雄烯二醇分別轉(zhuǎn)化為E2和雌酮。Hammoud 等［9］研 究 表 明，編 碼 芳 香 化 酶 的 基 因CYP19A1中多重重復序列TTTAn會增強芳香化酶的活性，可能是導致男性不育的原因之一。但由于與芳香化酶活性過高相關(guān)的嚙齒動物生精障礙模型尚未建立，阻礙了對其發(fā)病機制與治療的相關(guān)研究。

男性體內(nèi)雌激素主要來源于芳香化酶催化T轉(zhuǎn)化成的E2，因此芳香化酶抑制劑可有效降低男性體內(nèi)E2水平，對提高FSH 和T 水平乃至增強生精功能具有正性作用，尤其適用于T 和T／E2均較低的男性不育患者的藥物治療［5］。長周期、大樣本的隨機對照研究有助于確立芳香化酶抑制劑在男性不育治療中的地位。

二、芳香化酶抑制劑的常用制劑

目前臨床使用的芳香化酶抑制劑主要有睪內(nèi)酯（testolactone）、阿 那 曲 唑（anastrozole）與 來 曲 唑（letrozole），來曲唑因其明顯的療效與較好的安全性獲得廣泛關(guān)注，研究報道較多。

睪內(nèi)酯是一種內(nèi)源性甾體芳香化酶抑制劑，通過競爭性不可逆地與芳香化酶結(jié)合，能有效抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。早期曾有隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究用于治療特發(fā)性少精子癥，2g／d治療8個月，但療效不甚滿意［10］。阿那曲唑是第三代選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，與睪內(nèi)酯相比，阿那曲唑?qū)Ω纳凭簠?shù)及T／E2的療效相對較好，推薦劑量為1 mg／d［5］。來曲唑是一種非甾體類強效選擇性第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，在男性不育癥治療中有一些應用研究，推薦劑量為2.5mg／d［5］。

三、芳香化酶抑制劑的療效

1.初步研究：2008年研究發(fā)現(xiàn)，每周口服來曲唑2.5mg，可有效降低過度肥胖的孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）患者的E2水平，使總T 及游離T 恢復到正常范圍，并在6個月的治療過程中維持這一水平［11］，提示來曲唑可以改善生殖內(nèi)分泌激素水平。2009年，Patry等［12］首次報告采用來曲唑治療1例31歲的特發(fā)性NOA 患者（睪丸體積與射精量均正常，T 水平為14nmol／L，LH 和FSH 分別為3U／L和2U／L，睪丸活檢確診為生精功能障礙），在連續(xù)服用來曲唑（2.5 mg／d）1 個月后，復查血清T 水平升高至28nmol／L，LH 和FSH也逐漸增高，4個月后雙側(cè)睪丸活檢證實均存在活躍的精子發(fā)生。2013年，國內(nèi)報道來曲唑治療1例28歲睪丸發(fā)育不良且經(jīng)睪丸活檢證實為NOA 的患者，經(jīng)來曲唑2.5 mg／d 連續(xù)服用3 個月后復查，F(xiàn)SH 從29.38U／L 升至49.15U／L，T／E2顯著增高，精子濃度達到20.92×109／L，前向運動精子率3.87%，是首例NOA 伴FSH 升高患者應用芳香化酶抑制劑后恢復生精功能的報告［13］。Kyrou等［14］報道了2例NOA 患者（睪丸活檢未見精子）在使用芳香化酶抑制劑治療后精液內(nèi)出現(xiàn)精子。

2.非對照研究：2011 年，Saylam 等［15］首次 嘗試用來曲唑治療低T／E2的特發(fā)性男性不育癥27例，其中NOA 17 例、特發(fā)性少弱畸形精子癥（iOAT）10例，所有患者均接受6個月以上的來曲唑2.5mg／d治療，治療后的射精量、精子濃度與運動精子總數(shù)（TMSC）明顯增加，血清T 和T／E2顯著增高，E2水平顯著下降，2例iOAT 患者成功使配偶受孕。隨后，Cavallini等［6］給予4例特發(fā)性NOA患者來曲唑2.5mg／d，經(jīng)過3個月的治療，患者精子濃度達（0.04～0.09）×109／L，（a＋b）級運動精子率升至6.2%～12.6%；FSH、LH 和T 逐月升高，而E2在治療開始后的第1個月內(nèi)即明顯下降，T／E2均值由治療前的7.7升至550，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Mehta等［16］在顯微手術(shù)取精前，給10例14～22歲的先天性曲細精管發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）患者使用T 替代和芳香化酶抑制劑治療1～5年，7例（70%）患者取精獲得成功，認為給青春期Klinefelter綜合征患者使用該類藥物不會抑制精子發(fā)生。

3.對照研究：上述研究因由于沒有設置對照組而受到爭議。一項多中心隨機對照雙盲預試驗中，試驗組22例無精子癥或隱匿精子癥患者接受來曲唑2.5mg／d治療，連用6個月，對照組24例同時服用安慰劑（淀粉）100 mg／d。結(jié)果顯示試驗組在治療開始后第3個月和第6個月的精子濃度、精子活力、FSH、LH 和T 等指標顯著上升，而E2水平顯著下降［17］。治療結(jié)束后試驗組患者精液中全部檢出精子，而對照組患者精液中仍無精子檢出，提示T／E2是影響來曲唑增加精子濃度的首要因素［17］。

Gregoriou等［18］的一項前瞻性非隨機研究中，比較來曲唑2.5 mg／d與阿那曲唑1 mg／d兩種治療方案改善男性不育患者激素水平與精液參數(shù)的效果。29例T／E2低、FSH 在正常值范圍的iOAT 患者，被分為A 組：15例患者口服來曲唑2.5mg／d；B組：14例口服阿那曲唑1mg／d。均連服6個月，治療結(jié)束后兩組患者的血清T 均顯著升高，E2顯著下降，T／E2顯著升高，功能性精子總數(shù)（TFSF；TFSF＝精子濃度運動精子率×正常形態(tài)精子百分率）顯著改善，但兩組間無顯著性差異（P＞0.05），認為來曲唑與阿那曲唑在恢復生精功能方面的療效相當。對于促性腺激素水平正常的127例iOAT 患者，在接受他莫西芬治療后絕大多數(shù)存在T／E2顯著降低，Cakan等［7］將阿那曲唑加入到聯(lián)合藥物治療中，經(jīng)過半年治療，T／E2比值恢復到正常范圍，并顯著改善了精子濃度和精子活力。

四、芳香化酶抑制劑治療男性不育的使用方法

1.適應證：理論上講，芳香化酶抑制劑治療適用于體內(nèi)芳香化酶活性過高者，但在臨床上治療男性不育選擇藥物主要依據(jù)精液質(zhì)量分析、內(nèi)分泌實驗診斷和體格檢查結(jié)果，一般選擇的適應證包括：（1）iOAT 和 非 梗 阻 性 無 精 子 癥 患 者［6，12-13，15，17-18］；（2）E2水 平 增 高、T 水 平 低 下、低T／E2比 值者［4，6-7，12-13，15，17-18］；（3）體 重 指 數(shù)（BMI）異 常 的 肥 胖且不育男性［11，19］。

2.藥物劑量和療程：來曲唑的推薦藥物劑量為2.5mg／d，連續(xù)服用，但可以根據(jù)患者的病情及合并用藥情況進行適當?shù)卦鰷p。根據(jù)精子生成周期，多數(shù)學者將療程確定為2～3個月，如果獲得了預期的治療效果，則可以繼續(xù)治療；反之則建議根據(jù)精液質(zhì)量復查結(jié)果來調(diào)整治療藥物或重新選擇治療方案。如果合理治療＞6個月仍然無效，則需選擇進一步的治療措施，EMT 一般不應該超過6個月［20］。

3.其他相關(guān)問題：藥物治療目前尚屬于經(jīng)驗性治療，療效難以確定，不同的研究結(jié)果彼此間差異較大［3］。為了證實芳香化酶抑制劑的療效，需要開展進一步的隨機對照試驗。由于男性不育具有多病因、多因素的特點，而精子發(fā)生、成熟和獲能具有多個環(huán)節(jié)，單一用藥往往難以達到理想效果，循證醫(yī)學的初步經(jīng)驗亦提示單獨使用藥物的治療效果不佳，而合理選擇藥物組合的綜合治療，多選擇3～4種藥物聯(lián)合應用［20-21］，芳香化酶抑制劑可以作為這種聯(lián)合治療的選擇之一。

五、芳香化酶抑制劑的安全性

目前觀察到的芳香化酶抑制劑的不良反應發(fā)生率較低，且耐受性良好，尚未有嚴重不良反應的報道，證明芳香化酶抑制劑短期治療男性不育癥是安全可行的。Saylam 等［15］的研究中僅有2例輕微頭痛，Gregoriou等［18］的研究中小于10%的患者出現(xiàn)一過性肝谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，Cavallini等［17］的研究中有5 例性欲減退伴脫發(fā)，1例性欲減退和2 例皮疹，程度均較輕微，均不需要中止治療。

芳香化酶抑制劑的安全性總體良好，藥物的不良反應罕見［5］，但目前尚缺乏男性長期使用的安全性數(shù)據(jù)。臨床前研究證實，來曲唑?qū)θ硐到y(tǒng)與器官沒有潛在性毒性［22］。性別、年齡及肝腎功能與來曲唑的藥物不良反應沒有明確的相關(guān)性，故一般患者、老年患者及肝腎功能不全的患者無需調(diào)整藥物劑量。

六、小結(jié)

特發(fā)性男性不育癥患者常伴有體內(nèi)芳香化酶活性過高，表現(xiàn)為T／E2降低和生精功能障礙。初步的臨床試驗結(jié)果表明，對體內(nèi)E2過高、T 和T／E2降低的特發(fā)性男性不育癥患者，給予芳香化酶抑制劑連續(xù)治療，可以提高T 水平并抑制E2生成，促進生精功能。芳香化酶抑制劑不僅可以改善精液參數(shù)，提高少精子癥患者配偶的自然受孕率，還可以使無精子癥患者精液中重新出現(xiàn)精子，因此將其用于治療特發(fā)性男性不育癥是目前認為安全、有效的選擇。

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