韋曉瑜

(國家中藥品種保護(hù)審評委員會(huì)，北京，100070)

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和藥品相關(guān)法規(guī)的日益完善，特別是2007年的《藥品注冊管理辦法》［1］和2008年的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》［2］發(fā)布實(shí)施后，新上市的中藥品種研究水平大幅度提高，安全性、有效性和質(zhì)量可控性也有了明顯的提升。但以中藥注射劑為代表的一些早期上市中藥品種的安全性問題引起了業(yè)界的普遍關(guān)注，這些安全性問題暴露了早期中藥研究的不足，影響因素來自藥材、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、臨床合理用藥等多個(gè)方面。中藥復(fù)方制劑由多種成分協(xié)同作用產(chǎn)生療效，合理、穩(wěn)定、可控的生產(chǎn)工藝是制劑安全的重要保障。以下試述一些源自中藥生產(chǎn)工藝方面的主要因素，并提出相應(yīng)的政策建議，為改善早期上市中藥品種的安全性問題及監(jiān)管作一參考。

1 生產(chǎn)工藝對已上市品種安全性的影響

1.1 工藝過程影響因素

1.1.1 前處理 中藥生產(chǎn)工藝過程的前處理包括對藥材的鑒定和檢驗(yàn)，以及炮制加工。由于藥材資源的日益匱乏并由此導(dǎo)致的藥材價(jià)格過快上漲，而藥品價(jià)格在不正當(dāng)競爭、藥價(jià)下調(diào)等壓力下呈下降趨勢，且早期上市品種的藥材來源相關(guān)研究薄弱，造成這類品種的藥材來源較為混亂、基原不明確等，如果使用或混入未經(jīng)研究確認(rèn)的“新”藥材(新藥材及藥用部分、地方習(xí)用藥材、藥材替代品、藥材混淆品)，將使中藥的毒性發(fā)生變化［3］。疏于鑒定和檢驗(yàn)不僅影響品種的有效性，混入有毒藥材將直接影響品種的安全性。例如銀花事件中，除濫用或過度使用硫磺熏蒸外，中藥生產(chǎn)企業(yè)不按規(guī)定進(jìn)行入廠檢驗(yàn)、使用非藥用部位代替藥用部位投料［4］，這些影響用藥安全的前處理方式凸顯了工藝前處理過程存在的安全方面的隱憂。另一方面，在炮制加工過程中，特別是對有毒藥材的減毒炮制中，由于相應(yīng)研究基礎(chǔ)不足，不能闡明其炮制減毒機(jī)理，對于炮制減毒存效的“適中”程度及其毒性成分的安全范圍尚不清楚，故制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不能真正控制毒性中藥的安全和有效［5］;且早期上市品種中，各地炮制方法不統(tǒng)一，毒性成分未能得到有效控制，也因此形成用藥安全隱患。

1.1.2 提取與分離 中成藥的提取與分離純化過程中，現(xiàn)代工藝?yán)缢崛〈汲?、有機(jī)溶劑提取、大孔吸附樹脂提取、超臨界萃取等的廣泛應(yīng)用，對于傳統(tǒng)工藝(水煎合煎或生藥直接粉碎制劑)來說發(fā)生了較大變化，必然會(huì)引起其中物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，由此品種安全性很可能會(huì)隨之變化。一些中藥注射劑所用的中藥材中含植物蛋白或有機(jī)質(zhì)，在人體內(nèi)形成半抗原，可能引發(fā)過敏反應(yīng)，而在水提取醇沉的過程中如果沉淀不完全，則大分子抗原物質(zhì)可能會(huì)帶入注射液，例如香丹注射液、丹參注射液中含有來源于丹參提取工藝的高分子抗原物質(zhì)，其可與丹參相關(guān)的抗體發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，引發(fā)動(dòng)物的速發(fā)型過敏反應(yīng)［6］。

提取與分離純化過程中由外界引入的有機(jī)溶劑殘留問題也值得關(guān)注，早期上市的品種特別是中藥注射劑的不良反應(yīng)，部分是由于采用對溶劑殘留未加以嚴(yán)格控制的提取物投料所致。自ICH把中藥生產(chǎn)中常用的提取溶劑乙醇列為第三類溶劑并規(guī)定了攝入量后［7］，我國也在新藥審評過程中逐步完善了相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，進(jìn)而減少了此類安全性問題的發(fā)生。但已上市較長時(shí)間的品種由于基礎(chǔ)研究欠缺，其安全性仍需進(jìn)一步研究確證。

1.1.3 混勻 在混勻工藝過程中，較容易引起安全性問題的是處方中毒性藥材混合不均，一些老品種特別是含毒性藥材的具有風(fēng)濕、外科、骨傷科適應(yīng)證的制劑執(zhí)行的仍是部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)等，大多未明確具體的混勻方法，且對毒性成分未規(guī)定限量，由此也會(huì)造成用藥安全隱患。例如執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)的神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏［8］，其處方共25味藥并含毒性藥材馬錢子，總混步驟涉及稠膏、浸膏、細(xì)粉、貴細(xì)藥材等不同物理性質(zhì)的中間體，如果生產(chǎn)企業(yè)不施行嚴(yán)格的混勻工序、進(jìn)行工藝驗(yàn)證并建立有效的產(chǎn)品質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其產(chǎn)品的安全性將難以得到保障。

1.1.4 制劑工藝 制劑成型工藝過程中，安全風(fēng)險(xiǎn)主要源于加入的輔料及滅菌工藝等過程。2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到魚腥草類注射液的不良反應(yīng)報(bào)告近5500份，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，魚腥草類注射劑中的助溶輔料聚山梨酯80的用量是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵因素［6］。早期上市的一些品種，由于藥材來源及質(zhì)量的不穩(wěn)定，導(dǎo)致最終制劑成型工藝中需要加入輔料的量不確定，因而這些品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也未明確輔料的加入量甚至種類，亦欠缺相關(guān)安全性研究數(shù)據(jù)，這也是近年來一些老品種不良反應(yīng)事件頻發(fā)的重要原因之一。此外，中藥注射劑生產(chǎn)過程中使用的輔料如助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑等還可能與中藥成分發(fā)生反應(yīng)或交聯(lián)形成致敏原［9］，而對此類問題的研究目前大多仍是空白。

制劑工藝中常用的一些滅菌方法由于使用不當(dāng)帶來的問題也不容忽視。在常用的滅菌技術(shù)中，熱滅菌技術(shù)中的高溫容易使中藥的一些成分發(fā)生變化;輻照滅菌中大劑量、重復(fù)輻照導(dǎo)致的殘留對中成藥安全性的影響仍有待商榷［10］;而氣體滅菌同樣需要關(guān)注殘留以及其對制劑中各類成分的影響［11］。

1.2 工藝變更的影響因素 國家食品藥品監(jiān)督管理局于2011年11月發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)的通知》［12］，對已上市中藥變更生產(chǎn)工藝等方面進(jìn)行了明確，然而部分老品種由于當(dāng)時(shí)中藥研究水平所限，工藝可行性和重復(fù)性較差，而執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)中制法項(xiàng)描述較為簡略，因此一些企業(yè)自行調(diào)整工藝流程，而未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證及研究工作;或雖進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證研究，但選擇的評價(jià)指標(biāo)不能完全體現(xiàn)品種的安全性。此外由于早期品種上市前研究中的試生產(chǎn)規(guī)模不同于上市后的實(shí)際大生產(chǎn)規(guī)模，采用試生產(chǎn)得到的樣品作為毒理及臨床研究的樣品，也可能影響品種的安全性。

另一方面，企業(yè)自行調(diào)整工藝也造成了執(zhí)行同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種生產(chǎn)工藝存在較大差異，較為典型的如:舒血寧注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法僅規(guī)定為“以銀杏葉經(jīng)提取制成的滅菌水溶液”，這就存在實(shí)際生產(chǎn)中有以銀杏葉藥材為起始原料，也有以銀杏葉提取物為原料的，這樣的變更直接導(dǎo)致了不同企業(yè)或同一企業(yè)不同批次產(chǎn)品的質(zhì)量差異［13］。尤其是部分早期上市的仿制品種不需要進(jìn)行大樣本量的臨床研究甚至不需要進(jìn)行臨床研究［14-16］，這些因素都給臨床用藥帶來安全性風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 應(yīng)用新技術(shù)的影響因素 隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)新設(shè)備被用于中藥的生產(chǎn)過程，例如:半仿生提取、亞臨界水萃取等提取技術(shù)，超濾技術(shù)、膜分離技術(shù)等分離純化技術(shù)，帶式干燥、微波干燥等干燥技術(shù)，固體分散制劑、靶向制劑等制劑技術(shù)。這些新技術(shù)的應(yīng)用及設(shè)備的更新，為現(xiàn)代中藥的生產(chǎn)提供了良好基礎(chǔ)的同時(shí)也因?yàn)榭赡苌婕拔镔|(zhì)基礎(chǔ)變化而帶來一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如一些有毒的療效成分目前質(zhì)量控制方面仍難以確定其上下限，如果采用了新的提取技術(shù)，顯著提高了提取率，提高療效的同時(shí)也很可能增加了毒性。此外很多設(shè)備的更新也可能帶來更多未知的用藥安全隱患。

2 改進(jìn)提高及監(jiān)管建議

2.1 加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，確定關(guān)鍵工藝參數(shù) 中藥生產(chǎn)的滯后主要源于中藥成分的復(fù)雜性及基礎(chǔ)研究的欠缺，由于有效成分及毒性成分不清楚，工藝過程中的提取和除去目標(biāo)不明確，致使參數(shù)不明確，因此需要深入進(jìn)行相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)研究，為確定與安全相關(guān)的關(guān)鍵工藝參數(shù)提供可靠的數(shù)據(jù)支持，將安全風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的范圍內(nèi)。而早期上市的品種因其先天研究的不足，尤其需要進(jìn)一步完善安全相關(guān)的基礎(chǔ)研究，并在此基礎(chǔ)上對現(xiàn)行的工藝的合理性進(jìn)行再評價(jià)，細(xì)化并確定相應(yīng)工藝參數(shù)。

2.2 建立中間體內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善過程控制 隨著中藥研究的深入，很多已上市品種的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不足之處愈發(fā)凸顯，例如一些檢測指標(biāo)專屬性差，有毒藥材無明確的毒性成分的含量限度范圍，重金屬含量較高的品種無重金屬檢測項(xiàng)等，這些問題都需要生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中不斷積累數(shù)據(jù)，并由此建立高于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是建立完善的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，完善過程控制，提升品種質(zhì)量，降低品種的安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。

2.3 加強(qiáng)工藝驗(yàn)證，提高質(zhì)量穩(wěn)定性 2010年實(shí)施的新GMP［17］強(qiáng)調(diào)了對工藝進(jìn)行確認(rèn)及驗(yàn)證，確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定，而且對于生產(chǎn)多年的品種，有必要進(jìn)行回顧性驗(yàn)證，以確保生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。結(jié)合工藝參數(shù)及中間體內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等對已上市品種進(jìn)行相應(yīng)的工藝驗(yàn)證能夠保障品種的批間質(zhì)量穩(wěn)定性，科學(xué)、合理、穩(wěn)定的工藝路線才能確保品種的安全性。隨著現(xiàn)行GMP的全面實(shí)施，已上市中藥品種的質(zhì)量將會(huì)顯著提高。

2.4 利用中藥品種保護(hù)制度，促進(jìn)改進(jìn)提高 中藥工藝方面因素導(dǎo)致的已上市品種用藥安全問題，通常是上述多個(gè)原因造成，尤其對于工藝不夠完善的老品種，需要從工藝合理性、可控性、穩(wěn)定性出發(fā)，開展工藝驗(yàn)證、物質(zhì)基礎(chǔ)、過程控制等多方面安全性相關(guān)研究以獲得更多數(shù)據(jù)，進(jìn)而完善工藝過程。中藥品種保護(hù)制度［18］是目前我國中藥監(jiān)管領(lǐng)域中一項(xiàng)鼓勵(lì)已上市品種改進(jìn)提高的制度，申請保護(hù)的企業(yè)需要提供相關(guān)資料證明工藝的科學(xué)、合理、穩(wěn)定，并保證在保護(hù)期內(nèi)持續(xù)對工藝等方面進(jìn)行深入研究提高，以獲取對相應(yīng)品種的市場一定范圍的獨(dú)占權(quán)。充分利用中藥品種保護(hù)制度，發(fā)揮政府監(jiān)管的引導(dǎo)作用，激勵(lì)企業(yè)對已上市品種進(jìn)行工藝方面研究提高，實(shí)現(xiàn)品種二次開發(fā)，既是提高已上市品種安全性的有效手段，也契合了中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展“十二五”規(guī)劃［19］的要求。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司.食品藥品監(jiān)督管理常用法律法規(guī)匯編［S］.2版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2008:643.

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定的通知［DB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/27432.html，2008-1-7.

［3］白毅.傳統(tǒng)非毒性中藥材安全性不容忽視［N］.中國醫(yī)藥報(bào)，2013-10-28.

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局督促嚴(yán)肅查處涉嫌違法藥品生產(chǎn)企業(yè).［DB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/79434.html，2013-3-28.

［5］李飛.中藥炮制減毒研究的現(xiàn)狀分析及工作設(shè)想［C］.中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)四大懷藥與地道藥材研究論壇暨中藥炮制分會(huì)第二屆第五次學(xué)術(shù)會(huì)議與第三屆會(huì)員代表大會(huì)論文集，2007:26-28.

［6］白毅.打好工藝研究基石——專家熱議提高中藥注射劑質(zhì)量和安全策略［N］.中國醫(yī)藥報(bào)，2009-6-2.

［7］INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALSFOR HUMAN USE.IMPURITIES:GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTSQ3C(R5)［DB/OL］.http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html，2011-2-4.

［8］中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十冊［S］.北京:中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會(huì)，1995:130.

［9］程芳，劉兆平.中藥注射劑安全性評價(jià)與關(guān)鍵技術(shù)的研究［J］.中國中藥雜志，2009，34(8):1052-1054.

［10］馬建忠.中藥滅菌工藝起爭端過量輻照影響藥材安全［DB/OL］.http://www.zgycsc.com/readinfo-htm-ifid-72712-search_var-%E6%B6%93%E7%91%B0%E5%BC%AC.html?ifid=72712，2012-04-12.

［11］馬方勵(lì).常用滅菌技術(shù)及其對中藥制劑質(zhì)量的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，28(12):2640-2642.

［12］國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)的通知［Z］.2011-11-16.

［13］封淑華，馮麗，趙志軍，等.舒血寧注射液生產(chǎn)工藝探討［J］.中國中藥雜志，2010，35(14):1909-1910.

［14］國家藥品監(jiān)督管理局.仿制藥品審批辦法(局令第5號)［Z］.1999-4-22.

［15］國家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法(試行)(局令第35號)［Z］.2002-10-30.

［16］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法(局令第17號)［Z］.2005-2-28.

［17］中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)［Z］.2011-1-17.

［18］中華人民共和國國務(wù)院.中藥品種保護(hù)條例［Z］.1992-10-14.

［19］國家中醫(yī)藥管理局.國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于印發(fā)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展“十二五”規(guī)劃的通知［Z］.2011-12-28.