邊可陶，金 川

·前沿進(jìn)展·

治療慢性阻塞性肺疾病的支氣管擴(kuò)張劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展

邊可陶，金 川

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，隨著疾病進(jìn)展、癥狀加重，患者住院率及病死率逐漸增高，且加重患者身心痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此不斷研發(fā)有效治療COPD的藥物具有重要的臨床意義。常用的支氣管擴(kuò)張劑主要有β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、磷酸二酯酶抑制劑等，近年來(lái)新研發(fā)的β2受體激動(dòng)劑有福莫特羅、茚達(dá)特羅、維蘭特羅、歐達(dá)特羅，抗膽堿藥有噻托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨，選擇性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑有羅氟司特等，其具有擴(kuò)張支氣管作用強(qiáng)、抗炎效果好、不良反應(yīng)少、使用方便、作用時(shí)間長(zhǎng)、患者依從性高等優(yōu)點(diǎn)，為COPD患者帶來(lái)希望。本文結(jié)合近年來(lái)相關(guān)研究對(duì)治療COPD的支氣管擴(kuò)張劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肺疾病，慢性阻塞性；支氣管擴(kuò)張藥；綜述

目前，臨床上治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素等，其中支氣管擴(kuò)張劑占據(jù)非常重要的地位。除傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張劑之外，臨床又研發(fā)出多種療效確切、起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)的支氣管擴(kuò)張劑，常用的支氣管擴(kuò)張劑主要有β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、磷酸二酯酶抑制劑等。以上3類藥物作用機(jī)制不盡相同，但均在緩解COPD臨床癥狀及控制疾病發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本文就治療COPD的支氣管擴(kuò)張劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 β2受體激動(dòng)劑

β2受體激動(dòng)劑可選擇性地作用于支氣管平滑肌的β2腎上腺素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶、減少嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒及遞質(zhì)釋放，從而舒張支氣管平滑肌、增加纖毛清除能力，降低毛細(xì)血管通透性而減少滲出，并具有抗炎作用。β2受體激動(dòng)劑可分為短效β2受體激動(dòng)劑(SABA)和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)，臨床上可根據(jù)藥物作用、作用時(shí)間及病情選擇相應(yīng)的藥物治療。

1.1 SABA SABA價(jià)格便宜、起效快，但作用時(shí)間短、不良反應(yīng)多，主要為心悸、肌肉震顫、低鉀血癥等，因此不宜長(zhǎng)期使用。常用的SABA有沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅等，具有口服、靜脈和吸入3種劑型，多數(shù)藥物于數(shù)分鐘內(nèi)開(kāi)始起效，15～30 min血漿濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)時(shí)間為4～5 h，主要用于緩解COPD臨床癥狀，為按需使用藥物。

1.2 LABA

1.2.1 沙美特羅、福莫特羅 LABA包括沙美特羅、福莫特羅等，為定量吸入制劑，作用持續(xù)時(shí)間達(dá)12 h以上，且比SABA的作用維持時(shí)間長(zhǎng)。沙美特羅、福莫特羅能改善氣道阻塞、擴(kuò)張支氣管平滑肌、增加膽堿能神經(jīng)張力及降低氣道炎性因子〔如白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等〕水平[1-2]，其常與吸入激素聯(lián)合使用，2次/d即可達(dá)到良好效果，且患者依從性高。福莫特羅較沙美特羅起效快，吸入后1～3 min開(kāi)始起效，10 min內(nèi)血漿濃度達(dá)峰值，終末清除t1/2平均為17 h。因此，福莫特羅可用于控制COPD急性發(fā)作期癥狀及COPD穩(wěn)定期的治療，可進(jìn)一步提高患者的依從性，為COPD患者提供了一個(gè)新的治療選擇。

1.2.2 茚達(dá)特羅 茚達(dá)特羅是由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)的一種新型超長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，于2011-07-01獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，并于2012年6月獲得我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于COPD的治療。茚達(dá)特羅也是一種起效迅速(5 min內(nèi)起效)、作用時(shí)間持久的吸入性支氣管舒張劑，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，其支氣管舒張作用是沙美特羅的2倍，且對(duì)受體的減敏作用低于沙美特羅及福莫特羅。多個(gè)研究數(shù)據(jù)顯示，每日吸入1次茚達(dá)特羅可明顯改善中重度COPD患者的臨床癥狀及肺功能，具有較高的安全性和良好的耐受性，且患者依從性更高[3-4]。

1.2.3 維蘭特羅 維蘭特羅是一種起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)的選擇性β2受體激動(dòng)劑，2010年3月進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[5]。研究表明，維蘭特羅的起效時(shí)間短于沙美特羅，且能明顯提高COPD患者的第一秒用力呼氣容積(FEV1)。2013-05-10，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了二代舒利迭(糠酸氟替卡松/維蘭特羅，葛蘭素史克公司生產(chǎn))用于COPD急性加重期的治療及COPD患者氣道阻塞的長(zhǎng)期維持治療，該藥每日吸入1次即可達(dá)到良好的臨床效果。

1.2.4 歐達(dá)特羅 歐達(dá)特羅是一種超長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，是由勃林格殷格翰公司研發(fā)，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。歐達(dá)特羅與茚達(dá)特羅類似，對(duì)β2受體的選擇性強(qiáng)，吸入后對(duì)β2受體幾乎完全具有激動(dòng)作用，但對(duì)受體的減敏作用低于沙美特羅及福莫特羅，該藥吸入后10 min血藥濃度達(dá)峰值，支氣管舒張作用持續(xù)時(shí)間達(dá)24 h。臨床研究顯示，COPD患者吸入歐達(dá)特羅后，24 h內(nèi)FEV1、用力肺活量(FVC)明顯高于對(duì)照組，表明歐達(dá)特羅是治療COPD的有效藥物[5-6]。

2 抗膽堿藥

抗膽堿藥是治療COPD的常用藥物，其作用機(jī)制如下：肺臟的膽堿能受體分為M受體和N受體，M受體有5種亞型，其中M1、M2和M3受體存在于肺臟中，M3受體分布在呼吸道平滑肌中，與乙酰膽堿結(jié)合后可引起支氣管收縮，導(dǎo)致呼吸困難?？鼓憠A藥物作用于M1受體，可抑制乙酰膽堿的通過(guò)與釋放；作用于M3受體，可與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性地與M3受體結(jié)合，從而發(fā)揮支氣管舒張作用。常用的抗膽堿藥有異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨等。異丙托溴銨為短效抗膽堿藥(SAMA)，作用時(shí)間為4～8 h。氧托溴銨與異丙托溴銨的作用相似，但其對(duì)M3受體的選擇性強(qiáng)于異丙托溴銨，作用持續(xù)時(shí)間較異丙托溴銨長(zhǎng)1/3，該藥吸入5 min后氣道阻力即出現(xiàn)明顯下降，30 min內(nèi)作用增強(qiáng)，2 h后血藥濃度達(dá)峰值。由于傳統(tǒng)的抗膽堿藥對(duì)M3受體的作用選擇性差，不良反應(yīng)大，不適合長(zhǎng)期使用，僅用于緩解COPD的臨床癥狀。近年來(lái)，以噻托溴銨為代表的高選擇性抗膽堿藥不斷被研發(fā)出來(lái)，如格隆溴銨、阿地溴銨等。

2.1 噻托溴銨 噻托溴銨可高選擇性地作用于M1和M3受體，抑制乙酰膽堿的釋放，阻止乙酰膽堿與M3受體結(jié)合，促使一磷酸環(huán)鳥(niǎo)苷酸水平升高，進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的作用[7-8]。噻托溴銨作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1～2 d，為一種長(zhǎng)效抗膽堿藥，其支氣管舒張作用強(qiáng)大而持久[9]，臨床療效確切。研究顯示，噻托溴銨200 μg/次，1次/d吸入，持續(xù)治療4年，可使肺功能下降率降低34%[10]，其臨床療效優(yōu)于選擇性差的藥物。

2.2 阿地溴銨 阿地溴銨由西班牙Almirall制藥公司研發(fā)，也是一種吸入型長(zhǎng)效抗膽堿藥，其對(duì)M3受體的選擇性強(qiáng)。阿地溴銨吸入性干粉劑通過(guò)緩解肺部大氣道周圍肌肉而擴(kuò)張支氣管，從而改善氣流通過(guò)效率。2012-07-23，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿地溴銨吸入性粉劑用于COPD引起的支氣管痙攣的長(zhǎng)期維持治療。阿地溴銨起效迅速，起效時(shí)間與異丙托溴銨相近，且作用時(shí)間長(zhǎng)。阿地溴銨吸入性粉劑每日使用1～2次，給藥5 min后血藥濃度達(dá)峰值[11]，血漿t1/2為2.07～4.18 h。Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，阿地溴銨能明顯減小氣道阻力、改善氣道反應(yīng)性、增加FEV1、改善COPD癥狀，與β2受體激動(dòng)劑、茶堿類及吸入激素聯(lián)合應(yīng)用無(wú)相互作用[12-13]。阿地溴銨的支氣管擴(kuò)張作用能有效控制COPD患者的臨床癥狀[14]，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎和咳嗽，且該藥不宜用于治療急性支氣管痙攣、青光眼、尿潴留及18歲以下患者。

2.3 格隆溴銨 格隆溴銨片劑及注射劑具有抑制胃液分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)的作用，常被用于治療胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎等。日本Sosei生物技術(shù)研發(fā)公司研發(fā)的Seebri(格隆溴銨)為吸入性膠囊，是一種長(zhǎng)效抗毒蕈堿制劑，對(duì)M3受體的拮抗作用具有高選擇性，亦具有起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。臨床研究顯示，每日吸入格隆溴銨50～100 μg，F(xiàn)EV1可提高至120 ml以上，該藥較噻托溴銨起效更迅速，且耐受性良好[5]。因此，長(zhǎng)期吸入格隆溴銨能長(zhǎng)效持久地松弛支氣管平滑肌、舒張支氣管、緩解COPD臨床癥狀。

3 磷酸二酯酶抑制劑

3.1 茶堿類藥物 茶堿類藥物屬于甲基嘌呤類藥物，具有較弱的非選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，其通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放及對(duì)抗腺嘌呤等對(duì)呼吸道的收縮作用而增強(qiáng)膈肌收縮力，擴(kuò)張支氣管，從而改善呼吸功能。茶堿類藥物還可以通過(guò)保護(hù)肥大細(xì)胞、抑制炎性遞質(zhì)的釋放而起到抗炎作用[15-16]，兼具免疫調(diào)節(jié)、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用，且其用于治療COPD及緩解哮喘癥狀已有70多年歷史。茶堿類藥物包括氨茶堿、膽茶堿、二羥丙茶堿、茶堿乙醇胺、多索茶堿、思普菲林等，該類藥物使用方便、價(jià)格低廉。其中茶堿乙醇胺為氨茶堿的直腸栓劑，睡前塞入肛門0.5 g，可預(yù)防夜間哮喘發(fā)作，很受臨床醫(yī)生及患者的青睞。

茶堿類藥物的抗炎作用可能通過(guò)抑制PDE和神經(jīng)肽的釋放、抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基及抗原激發(fā)的晚相反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。支氣管平滑肌也存在PDE，因此抑制PDE可舒張支氣管平滑肌。此外，茶堿類藥物能增強(qiáng)常規(guī)劑量吸入性β2受體激動(dòng)劑或異丙托溴胺的作用，因此與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑沙美特羅和福莫特羅聯(lián)用時(shí)，茶堿類藥物可最大限度地提高患者FEV1的谷值，進(jìn)而達(dá)到持久改善COPD患者臨床癥狀的作用。

但茶堿類藥物的治療時(shí)間窗窄、對(duì)PDE的抑制作用選擇性差、不良反應(yīng)大，可引起胃腸道反應(yīng)、情緒激動(dòng)、失眠、心動(dòng)過(guò)速等，因此臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。近年來(lái)，臨床上相繼研發(fā)出多種新型的茶堿類藥物，如多索茶堿、醋酸溴茶堿、芐胺茶堿等。其中多索茶堿已在臨床上廣泛應(yīng)用，且其用藥30 min起效，作用時(shí)間持久，支氣管舒張作用較氨茶堿強(qiáng)，腺苷抑制作用僅為氨茶堿的1/10，因此對(duì)消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)小，且患者依從性高于其他茶堿類藥物。

3.2 選擇性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑 PDE是特異性水解細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP及cGMP的一類酶的超家族，目前發(fā)現(xiàn)有11種同工酶，PDE-4是PDE家族的一種同工酶，主要分布于各種炎性細(xì)胞(包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等)內(nèi)。PDE-4與多種炎性細(xì)胞的cAMP水解有關(guān)， PDE-4抑制劑通過(guò)抑制PDE-4使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平增加，cAMP可介導(dǎo)氣道平滑肌松弛、抑制免疫炎性細(xì)胞炎性遞質(zhì)的釋放、抑制白細(xì)胞的激活和游走，從而在COPD的治療中發(fā)揮良好的抗炎作用及擴(kuò)張支氣管作用。

目前選擇性PDE-4抑制劑治療COPD的臨床研究已開(kāi)展多年，且已成為治療COPD新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，有多種選擇性PDE-4 抑制劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)并用于COPD 的治療，如羅氟司特(roflumilast)、西洛茶堿(cilomilast，Ariflo)、阿洛茶堿(arofylline)、AWD12-281、SCH351591 等。其中羅氟司特作為第二代選擇性PDE-4抑制劑脫穎而出，現(xiàn)已通過(guò)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。臨床研究表明，羅氟司特對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)均有作用，能夠?qū)狗尾垦仔苑磻?yīng)、呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、肺纖維化、肺氣腫、氣道重塑、氧化應(yīng)激反應(yīng)、肺血管重建及肺動(dòng)脈高壓等[17]。羅氟司特與PDE-4的親和力強(qiáng)，且具有較強(qiáng)的抗炎、擴(kuò)張支氣管、減輕氣道水腫、抑制氣道黏液分泌[18]及增強(qiáng)β2受體激動(dòng)劑對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用等，羅氟司特為口服制劑，用法為500 μg/次，1次/d。有臨床研究表明，COPD患者服用羅氟司特1年，能明顯降低COPD急性加重發(fā)生率、改善肺功能、減輕患者臨床癥狀[19-20]。且其與其他支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)用具有協(xié)同作用，主要的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、體質(zhì)量減輕、失眠、焦慮等，且發(fā)生在治療后第1周，隨后消失且不影響繼續(xù)治療。其他選擇性PDE-4抑制劑，如咯利普蘭由于不良反應(yīng)持久而使其推廣應(yīng)用受到限制。

綜上所述，治療COPD的支氣管擴(kuò)張劑的作用機(jī)制各有不同，為了緩解患者氣流受限癥狀，常需聯(lián)合多種不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行治療，如吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)聯(lián)合LABA，LAMA聯(lián)合LABA和ICS，LABA聯(lián)合選擇性PDE-4抑制劑等[21]。臨床上有關(guān)聯(lián)合用藥治療COPD的研究也較多，如噻托溴銨及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合沙美特羅/福莫特羅治療COPD及茚達(dá)特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD，均可明顯降低COPD患者炎性因子水平、減少急性加重發(fā)生率、改善患者肺功能和呼吸困難癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量[3,22-23]。長(zhǎng)期、單一應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑可導(dǎo)致細(xì)胞膜β2受體調(diào)節(jié)能力下降，從而發(fā)生臨床耐藥，而聯(lián)合用藥能達(dá)到協(xié)同增強(qiáng)支氣管舒張的作用，同時(shí)減少不良反應(yīng)及COPD急性加重發(fā)生率，值得臨床應(yīng)用。

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(本文編輯：謝武英)

300270天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院呼吸科

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