高榕茂，湛曉勤

·前沿進展·

阿片類藥物治療慢性阻塞性肺疾病伴難治性呼吸困難的研究進展

高榕茂，湛曉勤

阿片類藥物治療呼吸困難的可能作用機制為阻斷腦干網狀上行激動系統(tǒng)的α受體、降低中樞和外周神經系統(tǒng)(主要是頸動脈體)對缺氧和高碳酸血癥的敏感性、改變呼吸困難的中樞感知等，通過口服、注射阿片類藥物能明顯緩解慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的難治性呼吸困難，但目前尚無統(tǒng)一的給藥標準。臨床研究顯示，用于治療呼吸困難的阿片類藥物劑量尚不能引起臨床可觀測到的呼吸抑制，因此對有難治性呼吸困難的COPD患者可以考慮使用阿片類藥物治療。本文主要從呼吸困難的主要發(fā)生機制、阿片類藥物治療呼吸困難的可能機制、阿片類藥物治療COPD伴難治性呼吸困難的臨床應用及使用阿片類藥物治療呼吸困難可能存在的不良反應等方面進行綜述。

肺疾病，慢性阻塞性；阿片；呼吸困難

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種呈進行性發(fā)展的以氣流不完全可逆性受限為特征的疾病，其發(fā)生和發(fā)展與肺部對有害氣體或顆粒的異常炎性反應有關。根據世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計[1]，截至2012年，COPD已成為全球第三大死亡原因。有研究表明，晚期COPD患者50%以上存在嚴重的呼吸困難[2]，且常規(guī)治療(如氧療、糖皮質激素、支氣管擴張藥物、機械通氣等)常難以奏效。20世紀90年代，有學者發(fā)現阿片類藥物能夠減輕COPD患者呼吸困難癥狀[3]；21世紀初，美國胸科協(xié)會(ATS)提出阿片類藥物對晚期COPD患者的呼吸困難有緩解作用，其短期療法(幾小時或者幾天)能夠減少包括COPD、間質性肺疾病、心力衰竭、癌癥等多種原因導致的呼吸困難，然而其長期療法(逾超過3個月)卻因較多的不良反應而備受爭議。循證醫(yī)學指南建議，阿片類藥物用于緩解晚期心肺疾病所致的難治性呼吸困難時，需要考慮患者的個體差異、原發(fā)疾病、既往病史及合并癥，以減少呼吸抑制風險[4]。然而也有研究表明，阿片類藥物治療呼吸困難的使用劑量并不容易導致臨床上可見的嚴重的呼吸抑制，即使是對老年患者。本文對阿片類藥物治療COPD伴難治性呼吸困難的研究進展綜述如下。

1 呼吸困難的主要發(fā)生機制

根據ATS對呼吸困難的定義，呼吸困難是一種呼吸不舒適的主觀感受，是多種生理、心理及繼發(fā)于生理行為反應的社會環(huán)境因素相互作用的結果，不僅有不同的強度和不舒適度，個體差異也很明顯[4]。呼吸困難的主要發(fā)生機制如下：

語言是文化的一種載體，體現了這種文化的社會習俗、宗教信仰、思維方式等內容。作為一門外語的學習，僅僅學習一些書本的內容是遠遠不夠的，只有理解掌握了這些文化背景，才能更好的學好這門語言。教師在平時的教學過程中，要經常滲透一些英語的文化背景，讓學生體會到中西方文化的差異。

1.1 神經生理模型 不同的呼吸刺激激活相應的呼吸受體后，將刺激信號傳入中樞神經系統(tǒng)，而從中樞神經系統(tǒng)傳出的呼吸驅動信號與呼吸肌能力不能匹配，最終導致呼吸困難的感知。其中，血氣異常與頸動脈體和髓質感受器相對應、氣道和肺實質病變與肺部受體相對應、肺過度充氣與肺胸感受器相對應[5-6]。

1.2 心理因素 個性和情感狀態(tài)能通過改變生理狀態(tài)而影響呼吸困難的感受，焦躁、抑郁、恐懼等心理狀態(tài)能導致交感神經系統(tǒng)和大腦皮質運動神經元處于興奮狀態(tài)，導致通氣增加而加重呼吸困難。而單獨從心理方面考慮，情緒變化可能使患者對呼吸困難的感受嚴重化，從而夸大呼吸困難的程度[7-8]。

2.7 緩解焦慮和/或抑郁 約90%晚期COPD患者合并焦慮和/或抑郁[19]。焦慮可興奮大腦皮質運動神經元和交感神經系統(tǒng)，導致通氣增加，加重呼吸困難，而呼吸困難又會進一步增加患者的焦慮，形成焦慮-呼吸困難-焦慮的惡性循環(huán)。阿片類藥物可通過對大腦皮質的鎮(zhèn)靜作用而減輕患者的焦慮。在Banzett等[20]的研究中，6名受試者誘導呼吸困難后，經靜脈注射嗎啡進行治療，結果顯示患者空氣短缺和焦躁感均得到緩減，提示外源性阿片類藥物能緩解呼吸困難(尤其是由焦慮和恐懼所致的呼吸困難)的不舒適程度。

2.4 活化肺泡壁上的阿片受體 通過活化肺泡壁上的阿片受體以抑制乙酰膽堿的釋放，從而減少過量乙酰膽堿誘導的支氣管收縮和黏液分泌[16]。

2 阿片類藥物治療呼吸困難的可能機制

2.1 阻斷腦干網狀上行激動系統(tǒng)的α受體 通過阻斷腦干網狀上行激動系統(tǒng)的α受體而產生鎮(zhèn)靜作用，從而降低新陳代謝，減少氧耗量。Woodcock等[11]研究顯示，給予雙氫可待因可明顯降低COPD患者的氧耗量，這可能是阿片類藥物緩解患者呼吸困難的重要機制。然而Stark等[12]卻發(fā)現，口服可待因60 mg后患者不同強度運動90 min的氧耗量無任何變化。

2.5 抑制肺神經內分泌細胞(pulmonary neuroendocrine cell，PNECs)和C類傳入神經纖維的活性 阿片受體在肺部分布于PNECs和支氣管上皮淺層的C類感覺傳入神經纖維上。孤立的PNECs在上皮中具有“哨兵”的作用，其可能通過釋放5羥色胺(5-HT)、降鈣素基因相關肽(CGRP)及其他遞質而引起神經、旁分泌和內分泌反應，并啟動經迷走神經傳入纖維通向中樞神經系統(tǒng)的感覺神經傳輸。作用于氣管支氣管的阿片類藥物能夠抑制PNECs和C類傳入神經纖維的活性，從而抑制傳入到中樞神經系統(tǒng)的信號和外周神經源性炎癥而減輕呼吸困難。因霧化吸入方式易使藥物到達此部位，因此該機制可能成為霧化吸入阿片類藥物緩解患者呼吸困難的治療靶點[17]。

慢慢地，“病友坐下來，護士立刻送上一杯水”，“出院時，醫(yī)護人員都會說一句‘再見，有什么事情跟我聯(lián)系’”等越來越多類似行為出現，精益文化最終形成：授權一線員工每天不斷識別和解決問題，最終在被肯定和鼓勵的氛圍下，越來越多人以實際行動，以更好的、理想的實際行動，將問題解決，甚至持續(xù)不斷優(yōu)化解決方案，以更好應對問題以后的問題。

1.4 神經調節(jié) 神經調節(jié)是指不同的神經元分泌神經遞質，通過神經系統(tǒng)擴散，從而產生對細胞的效果和感知過程。納洛酮阻斷阿片類受體信號傳導的研究結果顯示，使用內源性阿片類物質能同時影響患者感知呼吸困難的強度和不舒適程度[10]。

2.2 降低中樞和外周神經系統(tǒng)(主要是頸動脈體)對缺氧和高碳酸血癥的敏感性 通過降低中樞和外周神經系統(tǒng)(主要是頸動脈體)對缺氧和高碳酸血癥的敏感性而減少呼吸驅動，從而減輕呼吸困難[13]，雖然此機制可能導致動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)增高，但其數值不會超過40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[14]。

2.8 慢性疼痛 COPD患者慢性疼痛發(fā)生率較高，疼痛會導致患者睡眠障礙、焦慮、抑郁和無助，進而導致患者呼吸困難加重。而既往研究已表明，阿片類藥物能緩解COPD患者的慢性疼痛[21]。

2.6 減少細胞內環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 阿片類藥物可通過減少細胞內cAMP來抑制交感神經的活性，從而激活阿片受體[18]。

2.3 改變呼吸困難的中樞感知 患者攝入嗎啡后固定程度的通氣不會產生同一水平的不舒適感。Mahler等[15]對17例COPD患者進行試驗后發(fā)現，納洛酮組患者呼吸困難程度明顯重于安慰劑組，證實了內源性阿片類物質對呼吸困難的感知具有調節(jié)作用，且通過模擬血液中內源性阿片類藥物濃度發(fā)現，COPD患者在阻塞負荷呼吸時呼吸困難的強度和不舒適感并無變化，說明內源性阿片類藥物對呼吸困難的調節(jié)可能定位于中樞神經系統(tǒng)。

1.3 神經影像 根據神經影像學研究結果，呼吸困難定位于大腦皮質和邊緣區(qū)域。健康受試者給予不同類型的呼吸道刺激后，在正電子發(fā)射型計算機斷層顯像和功能性磁共振成像上發(fā)現，刺激主要定位于前腦島皮質、前扣帶回皮質、杏仁核以及丘腦[9]。

巴基斯坦Neelum Jehelum水電站自冷式離相封閉母線系統(tǒng)方案設計……………………………………………… 吳云彤，趙立波（1-101）

采用熱裂解法對表1中15株菌進行基因組DNA提取。陰性對照用無菌蒸餾水代替模板。按照優(yōu)化好的RF-LAMP反應體系進行擴增來驗證該方法的特異性。

3 阿片類藥物治療COPD伴難治性呼吸困難的臨床應用

目前，國際上尚無統(tǒng)一的給藥標準，在英國和加拿大常采用口服速效嗎啡硫酸鹽來緩解呼吸困難，口服速效嗎啡30 min后起效，大約持續(xù)4 h。Sara等建議第1天頓服速效嗎啡硫酸鹽，每次1.0 mg或0.5 mg，2次/d，如果能耐受，1周后加為1.0 mg/次，2次/d；繼續(xù)服用1周后，再以每周1.0 mg的速度增加劑量，直到找到能夠控制呼吸困難的最小劑量[22]。另一方面，Rocker等[23]考慮到每隔4 h給藥能夠保證較高的血藥濃度，從而最大限度地減輕呼吸困難，因此推薦起始劑量為1.0 mg，每隔4 h增加1.0～2.5 mg，給藥1次，直到1周結束。如果呼吸困難仍未緩解，則可以在3～4周內以每周25%的劑量遞增。ATS則建議對中重度呼吸困難患者可給予口服速效嗎啡5～10 mg作為起始劑量[24]，然后逐漸加量至呼吸困難得到控制或患者不能耐受為止。以上3個國家均提到在速效或短效阿片類藥物達到穩(wěn)定的維持劑量(即2周內不需要調整劑量)后，應改用等效劑量的緩釋制劑。口服緩釋阿片類藥物起效時間為3～4 h，維持時間為 8～12 h，若不能口服則改為靜脈或皮下給藥。但有學者認為，至今還無足夠的證據說明吸入阿片類藥物對呼吸困難有改善[25]。

4 使用阿片類藥物治療呼吸困難可能存在的不良反應

盡管大多數晚期COPD患者伴有難治性呼吸困難的表現，但只有很少一部分患者在規(guī)律使用阿片類藥物，引起該現象最主要的原因是擔心阿片類藥物的不良反應，如呼吸抑制。但從目前已有的試驗來看，這種擔憂是多余的，阿片類藥物治療呼吸困難的使用劑量尚不能引起臨床可觀測到的呼吸抑制或病死率增加[26]。Graeme等對44例COPD患者采用口服速效硫酸嗎啡口服溶液以緩解呼吸困難，并進行為期6個月的隨訪研究，其中32例(73%)患者完成了試驗，27例(90%)患者認為阿片類藥物治療有效，其中43%認為非常有效、47%認為部分有效。而對大多數患者而言，不良反應微乎其微，主要為胃腸道反應，其中便秘最常見。另外還可有嗜睡、瘙癢、口干、出汗、頭暈和皮膚改變等不適，但在治療期間及隨訪3個月后，無一例患者發(fā)生呼吸抑制[27]。阿片類藥物對大多數COPD伴難治性呼吸困難患者的益處大于風險，且其治療效果可以維持數月之久。然而，也有研究表明，阿片類藥物的劑量與病死率有關，小劑量阿片類藥物(嗎啡≤30 mg/d)不會增加病死率，而大于此劑量則相反[28]。

小時候，楚艷曾聽奶奶講過這樣一個故事：一位進京趕考的書生，被墻壁上的女子畫像深深吸引，一不小心竟踏入壁畫之中，隨之發(fā)生了一系列離奇浪漫的事情。蒲松齡筆下的《畫壁》，虛幻縹緲，風流無限，引人遐想。夢醒時分，終歸清醒，在現實中，人是不會走進壁畫的，但是楚艷卻讓古人從壁畫中“走”了下來。

5 總結與展望

美國、加拿大、英國等一些歐美國家已在相關指南中推薦使用阿片類藥物治療COPD伴難治性呼吸困難，但我國尚缺乏相關的臨床試驗及應用，可能與缺乏阿片類藥物相關知識和使用經驗、擔心潛在的不良反應等有關。對于某些晚期COPD患者，在常規(guī)治療不能改善呼吸困難的情況下，與患者及其家屬積極溝通取得同意后，可以嘗試使用阿片類藥物，從而減輕呼吸困難、提高患者生活質量。

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Opioids in Treating Refractory Dyspnea in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

GAORong-mao，ZHANXiao-qin.TheSecondDepartmentofRespiratoryMedicine，theAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity，Luzhou646000，China

The possible mechanism of opioids in treating dyspnea includes interdicting the α receptors of brain stem reticular uplink excited system，reducing the sensitivity of central and peripheral nervous system(mainly was carotid body)to anoxia and hypercapnia，changing the central perception of dyspnea and so on，though opioids(oral administration or injection)can effectively relieve refractory dyspnea on clinic，but its using standard does not reach an agreement so far.In clinical practice，the common dosage of opioids in treating dyspnea can not lead to respiratory inhibition than can be observed，so opioids can be reasonably used in treating refractory dyspnea of patients with chronic obstructive pulmonary disease.This paper reviewed the pathogenesis of dyspnea，possible mechanism of opioids in treating dyspnea，clinical practice of opioids in treating dyspnea and related adverse reactions，to provide

for clinicians.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Opioid；Dyspnea

四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研項目(090207)

646000四川省瀘州市，四川醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸內二科

湛曉勤，646000四川省瀘州市，四川醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸內二科；E-mail：wingyoung90@foxmail.com

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.001

2015-04-06；

2015-06-13)

高榕茂，湛曉勤.阿片類藥物治療慢性阻塞性肺疾病難治性呼吸困難的研究進展.[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(6)：1-3.[www.syxnf.net]

Gao RM，Zhan XQ.Progress on opioids in treating refractory dyspnea in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(6)：1-3.