秦孝發(fā)

美國新澤西州吉愛藥業(yè)，美國新澤西 07090

*綜 述*

現(xiàn)代社會腸道復(fù)合微生態(tài)改變與疾病
——消化蛋白酶滅活障礙或是關(guān)鍵

秦孝發(fā)

美國新澤西州吉愛藥業(yè)，美國新澤西 07090

隨著社會的發(fā)展，多種疾病急劇增多?，F(xiàn)在人們都覺得中國食品不安全，空氣、環(huán)境污染嚴(yán)重，但從炎癥性腸病、哮喘這些消化道、呼吸道疾病，到癌癥甚至兒童自閉癥等等還都是西方發(fā)達(dá)國家發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國。人們逐漸形成了“衛(wèi)生學(xué)說”，認(rèn)識到現(xiàn)在的很多疾病與細(xì)菌等暴露的降低而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常有關(guān)，但確切機制仍不清楚。因絕大數(shù)細(xì)菌存在于腸道，腸道復(fù)合微生態(tài)改變與疾病的關(guān)聯(lián)正日益引起人們關(guān)注。大量研究發(fā)現(xiàn)多種過敏、免疫、代謝等疾病，從腸病、肺病、心血管病、肝病、腎病、皮膚病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、神經(jīng)系統(tǒng)疾病甚至一些癌癥等都伴有腸道通透性增加。腸道中細(xì)菌和毒素如果入血可把人殺死千百次，這一體內(nèi)高危污染源的泄露可能會遠(yuǎn)比環(huán)境污染更危險，殃及各個器官，引發(fā)或加重各種疾病。因而查明腸道通透性增加的原因和機理也就至關(guān)重要。本文作者發(fā)現(xiàn)去結(jié)合膽紅素可促使消化蛋白酶滅活，而膽紅素去結(jié)合所需要的酶主要存在于腸道細(xì)菌。依據(jù)搜集到的大量證據(jù)，本文作者認(rèn)為現(xiàn)代社會中諸如炎癥性腸病的急劇增高與衛(wèi)生條件改善和食品化學(xué)添加劑的應(yīng)用所導(dǎo)致的腸道細(xì)菌減少，消化蛋白酶滅活障礙，腸道組織和屏障破壞，腸道細(xì)菌、毒素侵入機體有關(guān)。因而腸道細(xì)菌下降所導(dǎo)致的消化蛋白酶滅活障礙可能為諸多問題的關(guān)鍵。本文擬對此做一闡述。

現(xiàn)代疾??；復(fù)合微生態(tài)；腸道通透性; 腸道蛋白酶滅活障礙

隨著社會的進(jìn)步，很多過去嚴(yán)重威脅人們的疾病如鼠疫、天花等烈性傳染病已得到了很好的控制。但另一方面，自身免疫、過敏、代謝等許多疾病卻急劇升高。越來越多研究表明，腸道復(fù)合微生態(tài)的改變在這些疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。本文旨在對此做一介紹，并結(jié)合作者自己的研究發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識，探討和闡述其背后的可能機理。

1　現(xiàn)代社會多種疾病的急劇增加

現(xiàn)代社會，自身免疫、過敏、代謝等疾病急劇飆升。糖尿病、肥胖、心臟病、癌癥等日益多見，而如炎癥性腸?。ò冃越Y(jié)腸炎和克羅恩病）更是近百年來才剛剛出現(xiàn)，但目前在美國等發(fā)達(dá)國家卻已成為僅次于關(guān)節(jié)炎的常見慢性炎癥性疾病[1]。據(jù)報道我國近10年炎癥性腸病增長超過24倍[2]。盡管如此，發(fā)病率最高的廣州也還只有3.44/10萬人群，成都和西安更僅有0.58和0.50[3]。但在歐美等西方發(fā)達(dá)國家，目前該病年發(fā)病率往往高達(dá)20/10萬，甚至超過80/10萬[4]。再如，國內(nèi)有報道腸易激綜合征發(fā)病率已僅次于感冒，城市人口中患病率已高達(dá)10.5%[5]，全國人口中患病率也達(dá)到6.5%[6]，而世界上有些國家和地區(qū)腸易激綜合征患病率更可高達(dá)30%[7]，世界總?cè)丝谥谢疾÷食^11%[7]。再如哮喘，大家都知道中國這些年霧霾嚴(yán)重，而諸如倫敦?zé)熿F事件等也充分顯示煙霧等空氣污染可引發(fā)和加重哮喘等疾病，但中國哮喘發(fā)病仍然比很多擁有藍(lán)天和潔凈空氣的發(fā)達(dá)國家低很多。根據(jù)2012年發(fā)表的一項世界衛(wèi)生組織對70個國家哮喘患病情況的調(diào)查[8]，中國人口中自覺有哮喘臨床癥狀者為1.42%，而真正經(jīng)醫(yī)生確診者更是僅有0.19%，但排在前3位的卻是澳大利亞、瑞典、英國，確診病人超過或接近20%。這說明，現(xiàn)代社會生活中有些尚未認(rèn)知的東西可能比環(huán)境污染更為可怕。癌癥的發(fā)病情況也顯示了同樣問題。越是發(fā)達(dá)國家癌癥發(fā)病率越高。大家都覺得中國環(huán)境污染嚴(yán)重，雖很多環(huán)境污染物的確能引起癌癥，但中國癌癥發(fā)病率仍低于歐美等國家。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料[9]，2012年中國年齡標(biāo)化后的癌癥發(fā)病率為174.0/10萬，高于一些較不發(fā)達(dá)國家和地區(qū)如印度（94.0）、西非（95.3）、中非（100.8），但仍遠(yuǎn)低于一些發(fā)達(dá)國家和地區(qū)如美國（318.0）、加拿大（295.7）、西歐（282.1）、北歐（277.4）、澳大利亞（323.0）、新西蘭（295.0）、韓國（307.8）等。因為已對年齡進(jìn)行了標(biāo)化，這里已排除了各國間由于社會發(fā)展程度不同在人均壽命和老年人比例不同等方面所造成的差異。中國肺癌高發(fā)（36.1/10萬），遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于印度（6.9）、西非（1.4）、中非（1.4）。這恐怕還主要歸因于中國是吸煙大國。如根據(jù)資料，2009年中國和印度的人均香煙年消費分別為1711和96支[10]，而大量研究表明肺癌的主要危險因素還是吸煙。即使美國這樣的控?zé)焽?，吸煙對肺癌的貢獻(xiàn)仍高達(dá)90%，其次為氡，而空氣污染僅為1-2%[11]。值得注意的是，盡管美國、加拿大吸煙比中國少很多（2009年分別為人均1028和809支[10]），但美國（38.4）和加拿大（37.9）的肺癌發(fā)病率仍高于中國，說明隨著社會發(fā)展，對有害因素的易感性也在增加。大家都覺得美國食品安全、空氣清潔、環(huán)境也治理的很好，但美國各種癌癥的總發(fā)病率卻為中國的1.83倍。雖然中國的肝癌、胃癌、食道癌等少數(shù)幾個癌癥比美國發(fā)病率要高，但這主要還是由于中國人肝炎的高發(fā)病率和特殊飲食習(xí)慣（如喜歡酗酒、熱食熱飲、辛辣和腌制食品等）所致，而其它許多癌癥如唇和口腔癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、喉癌、肺癌、皮膚癌、前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、膀胱癌、腦和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、何金森氏淋巴瘤、非何金森氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病等還都是美國比中國高。還有，隨著社會發(fā)展，即使像兒童自閉癥這樣的少兒精神神經(jīng)性疾病也越來越多。據(jù)估計，與上世紀(jì)60年代相比，全球兒童自閉癥患者增加了20-30倍[12]。據(jù)最新資料，美國兒童中該病患病率已高達(dá)147/萬，相比之下中國仍較低，為24.5/萬[13]。因此，查明眾多疾病隨著社會發(fā)展迅速飆升的原因和機理已成為整個人類社會所急需解決的問題。

2　衛(wèi)生假說

人們早已注意到像炎癥性腸病、哮喘、濕疹、過敏性鼻結(jié)膜炎等這些免疫和過敏性疾病，往往越是干凈的地方發(fā)病越高。發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家，城市高于鄉(xiāng)村，喝自來水者高于飲井水者，白領(lǐng)高于藍(lán)領(lǐng)，室內(nèi)工作者高于室外工作者，社會地位、教育程度、經(jīng)濟狀況優(yōu)者高于低者，剖腹產(chǎn)出生兒童高于自然產(chǎn)，牛奶喂養(yǎng)兒童高于母乳喂養(yǎng)，小時候有過細(xì)菌等的高感染者高于低感染者，另外家中養(yǎng)寵物或有多個兄弟姐妹等可會使發(fā)病降低，而用過抗生素則會使發(fā)病幾率增高，因而人們逐漸形成了“衛(wèi)生假說”（Hygiene Hypothesis）[14]，籠統(tǒng)的解釋現(xiàn)代社會中這些免疫、過敏等疾病的升高源于小時候?qū)?xì)菌等微生物接觸的降低而導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)異常，但對其背后的確切機理始終沒能給出明確清晰的解釋。因此，盡管市場上涌現(xiàn)出多種益生菌，也還難以確定其在多大程度上能真正益生。這使得將健康人的糞便移植給病人正在成為研究熱點[15]。為了治病，甚至有炎癥性腸病病人自飲他人糞便，反映了患者的絕望和無奈與目前該領(lǐng)域醫(yī)學(xué)研究的滯后。

3　腸道復(fù)合微生態(tài)改變與各種疾病間的緊密關(guān)聯(lián)

雖然我們的體表直接暴露于環(huán)境，但人體有直接接觸的大量微生物則在體內(nèi)，主要在大腸腸腔。腸道內(nèi)的細(xì)菌可高達(dá)15000 - 36000種，數(shù)量可達(dá)上百萬億，為人體自身細(xì)胞數(shù)的10倍[16,17]，腸道復(fù)合微生態(tài)改變在現(xiàn)代各種疾病發(fā)生發(fā)展上的重要性正逐漸被人們所認(rèn)識。越來越多研究表明，其不僅與免疫和過敏性疾病有關(guān)，也與諸如糖尿病、肥胖等密切相關(guān)。最近《自然》雜志發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)給小鼠喂食糖精、三氯蔗糖等人工甜味劑會引起糖耐受性降低，而給動物抗生素后此作用消失；將食用糖精小鼠或人的糞便轉(zhuǎn)給無菌小鼠，則也可同樣引起這些小鼠糖耐受降低[18]。這充分顯示了糖精等食品添加劑可通過影響腸道菌群在糖尿病發(fā)生發(fā)展上發(fā)揮重要作用。糖精、三氯蔗糖等人工甜味劑在現(xiàn)代社會中得到越來越廣泛的應(yīng)用，在美國等西方國家更是無處不在，被用于數(shù)千種各式各樣的食品、飲料。我國京津附近河水的檢測發(fā)現(xiàn)三氯蔗糖甚至已成為河水中含量最高的化學(xué)污染物之一[19]。長期以來人們本以為這些人工甜味劑對預(yù)防或減輕糖尿病有益，而現(xiàn)在看來，這些甜味劑很可能比糖更為有害。最近《自然》雜志發(fā)表的另一篇文章更發(fā)現(xiàn)，給小鼠飲用一些人們認(rèn)為安全的食品添加劑不僅可導(dǎo)致糖耐受降低，而且會引起肥胖和腸炎[20]。通過給無菌小鼠的糞便移植等實驗和眾多指標(biāo)的檢測，進(jìn)一步證明這些作用都與腸道菌群改變所導(dǎo)致的機體輕度炎癥狀態(tài)有關(guān)?，F(xiàn)代社會中所流行的糖尿病和肥胖，看來并不只是人們認(rèn)為的生活好了自然會這樣，歷史上從來不乏豐衣足食人群，但很少記載有像現(xiàn)在這樣普遍和嚴(yán)重。目前這些病的高發(fā)很大程度上或與隨著社會進(jìn)步所導(dǎo)致的腸道復(fù)合微生態(tài)改變有關(guān)。這些結(jié)果顯示，看似毫不相關(guān)的很多現(xiàn)代疾病，可能存在著某些內(nèi)在的關(guān)聯(lián)。腸道菌群改變所導(dǎo)致的機體輕度炎癥反應(yīng)能引起腸炎、糖尿病和肥胖，也就同樣可引起或加重身體其它器官病癥，如動脈粥樣硬化[21]、甚至癌癥[22]。其實，即使兒童自閉癥也常伴有腸道菌群和腸道本身的病理生理改變[23]。說明腸道在很多疾病的發(fā)生發(fā)展上都有著重要的作用。

4　眾多疾病伴有腸道通透性增高

大量研究表明，眾多疾病均伴有腸道通透性增高，如炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病、腸易激綜合征、乳糜瀉、食物過敏、哮喘、肺結(jié)節(jié)病、動脈粥樣硬化和心血管病、酒精和非酒精性肝炎/肝硬化、胰腺炎、腎病、特異性皮炎/濕疹、牛皮癬、纖維肌痛、皰疹樣皮炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、代謝綜合征、糖尿病、肥胖、多發(fā)性硬化、兒童自閉癥、巴金森氏病、抑郁癥、慢性疲勞綜合癥、重癥/多器官衰竭、甚至癌癥等等[24-28]?，F(xiàn)在知道腸道細(xì)菌基因數(shù)為人體本身基因數(shù)的上百倍[16]，腸道細(xì)菌所含毒素如入血可使人致死成百上千次[29]，因此一旦腸道過度通透，哪怕僅有小量細(xì)菌毒素、抗原或其他生物活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)，也會促發(fā)或加重各種疾病。因此，我們需要了解腸道通透性為什么會升高，它和現(xiàn)代社會中腸道復(fù)合微生態(tài)改變以及日益增高的眾多疾病間又有何關(guān)聯(lián)？

5　腸道細(xì)菌下降所致消化蛋白酶滅活障礙學(xué)說

5.1去結(jié)合膽紅素對消化蛋白酶滅活作用的發(fā)現(xiàn)

提到膽紅素大家可能都很熟悉，但多數(shù)人會把它和黃疸性肝炎和新生兒黃疸聯(lián)系在一起，而認(rèn)為膽紅素是一個壞東西。其實，有些動物體內(nèi)可完全沒有膽紅素。膽紅素實為紅細(xì)胞中血紅素的代謝產(chǎn)物。由血紅素形成膽紅素需要兩步反應(yīng)，首先形成膽綠素，接著形成膽紅素。在很多動物如兔子、河鼠、鯽魚等膽綠素被作為血紅素的主要終代謝產(chǎn)物而被排出體外，但幾乎所有肉食和雜食動物，膽綠素會進(jìn)一步變成膽紅素。膽綠素易溶于水，毒性低，而膽紅素難溶于水，需要復(fù)雜的代謝才能排出，長期以來人們對為什么有些動物要把膽綠素進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為膽紅素深感困惑。本文作者研究發(fā)現(xiàn)消化蛋白酶可被去結(jié)合膽紅素（游離膽紅素）滅活，而結(jié)合膽紅素和膽綠素則無此作用[30]。這就為膽綠素轉(zhuǎn)化為膽紅素的奧秘提供了解釋。由膽汁釋放入腸腔的膽紅素主要為與葡萄糖醛酸結(jié)合的結(jié)合膽紅素，其對消化蛋白酶沒有影響，因而食物蛋白得以在小腸上端由胰臟分泌的消化蛋白酶順利消化而吸收。但在腸道下端，結(jié)合膽紅素則會在腸道細(xì)菌富含的葡萄糖醛酸酶作用下變成游離膽紅素，消化蛋白酶也隨之滅活[31]，從而避免了其對自身腸道組織的破壞。我們都知道牛黃為我國珍貴中藥，在我國第一部藥典《神農(nóng)本草經(jīng)》中即被列為上品，安宮牛黃丸也被同仁堂排在各大王牌名藥之首，有起死回生之功效，而牛黃實際上就是牛的去結(jié)合膽紅素結(jié)石，去結(jié)合膽紅素對消化蛋白酶滅活作用的發(fā)現(xiàn)也為牛黃的神奇功效提供了重要機理上的解釋[32]。

5.2 消化蛋白酶滅活障礙與炎癥性腸病間可能關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn)

很多年前人們就發(fā)現(xiàn)，在正常情況下腸道下端消化蛋白酶很難測到，但在人或動物服用抗生素或?qū)游锓旁跓o菌條件下飼養(yǎng)，腸道下端則會出現(xiàn)大量消化蛋白酶[31]。由于膽紅素去結(jié)合所需要的酶類主要存在于某些腸道細(xì)菌，去結(jié)合膽紅素對消化蛋白酶滅活作用的發(fā)現(xiàn)[30]則為腸道細(xì)菌下降何以會導(dǎo)致消化蛋白酶滅活障礙提供了機理上的解釋。但不僅抗生素，有研究表明人們?nèi)粘Ｉ钪写罅繎?yīng)用的一些食品添加劑如糖精也可導(dǎo)致消化蛋白酶滅活障礙，本文作者十多年前通過查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，一些常用食物化學(xué)添加劑如糖精很可能為炎癥性腸病的重要致病因素[33]，它解釋了十九世紀(jì)末炎癥性腸病群發(fā)病例的出現(xiàn)，以及二戰(zhàn)后炎癥性腸病在西方國家的急劇增高。上世紀(jì)七十年代末有動物實驗發(fā)現(xiàn)糖精可致膀胱癌，曾一度引起人們恐慌，糖精消費量下降。與此相應(yīng)，上世紀(jì)七十年代末、八十年代初在很多研究中也發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病不再增高甚至出現(xiàn)下降的現(xiàn)象。但其后炎癥性腸病在世界各地又再次升高，本文作者通過大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)這可能與三氯蔗糖有關(guān)。三氯蔗糖于1991年首先被加拿大批準(zhǔn)應(yīng)用，而從本世紀(jì)初的一些研究顯示加拿大炎癥性腸病發(fā)病率突然躍升到世界前列，本文作者懷疑其與三氯蔗糖有關(guān)。之后，本文作者又發(fā)現(xiàn)，澳大利亞、美國、挪威等國研究資料也同樣顯示三氯蔗糖在這些國家批準(zhǔn)后不久炎癥性腸病又明顯升高。通過進(jìn)一步閱讀和思考，本文作者對炎癥性腸病的病因、發(fā)病機理以及潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的關(guān)系形成了一個系統(tǒng)的認(rèn)識，并于2012年發(fā)表[34]。在此之后，又有多篇不同國家炎癥性腸病流行病學(xué)研究文章出現(xiàn)，而這些看似雜亂無章的結(jié)果大多可以通過三氯蔗糖等的食品添加劑的消費情況做出解釋，它涵蓋了世界多國的最新研究所揭示的情況，如美國、加拿大、新加坡、沙特阿拉伯、丹麥、瑞典、以及中國等[35]。這些食品添加劑與炎癥性腸病的關(guān)系值得人們?nèi)ラ_展些研究。

5.3消化蛋白酶滅活障礙學(xué)說

本文作者認(rèn)為，現(xiàn)代社會衛(wèi)生條件的改善，尤其是一些食品添加劑和抗生素的應(yīng)用所導(dǎo)致腸道菌群的下降，會引起膽紅素去結(jié)合所介導(dǎo)的腸道下端消化蛋白酶滅活障礙，進(jìn)而造成腸道粘液層缺損、腸道屏障破壞、腸通透性增加，腸道細(xì)菌和毒素侵入機體，局部輕則引起腸易激綜合征，重則導(dǎo)致炎癥性腸病，而腸道中細(xì)菌產(chǎn)物吸收入血則會激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致或加重全身其它器官產(chǎn)生自身免疫、過敏等反應(yīng)，使機體處于慢性炎癥狀態(tài)，引發(fā)或加重各器官疾患甚至癌癥。因而本文作者認(rèn)為腸道細(xì)菌下降所導(dǎo)致的消化蛋白酶滅活障礙在現(xiàn)代疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，這就是腸道細(xì)菌下降所致消化蛋白酶滅活障礙學(xué)說。

該學(xué)說與衛(wèi)生假說有著本質(zhì)區(qū)別，本文作者在八年前發(fā)表的文章中即有闡述[36]。衛(wèi)生假說認(rèn)為現(xiàn)代社會衛(wèi)生條件改善等會造成機體對細(xì)菌等暴露下降，因而難以解釋現(xiàn)代社會免疫、過敏、輕度炎癥所體現(xiàn)的免疫系統(tǒng)激進(jìn)狀況；而本文作者認(rèn)為盡管現(xiàn)代社會衛(wèi)生條件改善等有可能使得腸道內(nèi)細(xì)菌等數(shù)量有所下降，但由此引起的消化蛋白酶滅活障礙所造成的腸屏障破壞，會使得實際上更多的細(xì)菌和毒素侵入體內(nèi)，從而為免疫反應(yīng)的激進(jìn)狀況提供了簡單的解釋。

當(dāng)然，任何學(xué)說，都需要接受實踐的檢驗，并不斷修正和完善。盡管如此，消化蛋白酶滅活障礙學(xué)說揭示出腸道復(fù)合微生態(tài)改變與很多現(xiàn)代疾病間有可能存在著某些具有共性的簡單的關(guān)聯(lián)，最近《自然》雜志文章中某些食品添加劑可同時導(dǎo)致腸炎、糖尿病、肥胖三種改變的現(xiàn)象也充分體現(xiàn)了這一點[20]。本文作者多年來一直認(rèn)為，我們既要認(rèn)識到生命現(xiàn)象上的復(fù)雜多樣性，也要努力發(fā)現(xiàn)紛紜現(xiàn)象后面的那些本質(zhì)上的簡單統(tǒng)一性[37]。找到復(fù)雜現(xiàn)象背后的本質(zhì)，我們就有可能發(fā)現(xiàn)眾多現(xiàn)代疾病增高的根源，從而為這些疾病的根本防治找到突破點。

6　當(dāng)心體內(nèi)污染源，它的泄漏可能遠(yuǎn)比環(huán)境污染更危險

本文作者認(rèn)為，現(xiàn)代社會諸如炎癥性腸病、哮喘、癌癥、糖尿病、兒童自閉癥等等多種免疫、過敏、代謝、精神等疾病的高發(fā)很大程度上可能與腸道菌群下降所導(dǎo)致的消化蛋白酶滅活障礙、腸道通透性增加、腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素從腸道這個體內(nèi)污染源的泄露有關(guān)。比起外部環(huán)境污染，體內(nèi)污染源的泄露無疑有可能更危險，因為這個污染源深藏于體內(nèi)，根本無法躲避，且無時無刻不與我們相伴。至于環(huán)境危害，我們不僅要注意到工業(yè)污水、霧霾，也要認(rèn)識到我們現(xiàn)在認(rèn)為安全的很多東西可能并不安全。近百年突然出現(xiàn)炎癥性腸病，現(xiàn)在全世界有數(shù)百萬病人，其中尤以年輕人高發(fā)，目前仍無法治愈，病情常反復(fù)發(fā)作，病人需要多次手術(shù)和終生服藥，非常痛苦，因此有人稱之為“綠色癌癥”或“不是癌癥的癌癥”。本文作者收集到的資料[35]和最近發(fā)表在《自然》雜志上的文章[20]均顯示，其很可能與人們?nèi)粘Ｉ钪写罅繎?yīng)用、認(rèn)為無害的一些食品添加劑有關(guān)。因此我們既要治理環(huán)境污染，注意食品安全，也要防止內(nèi)部污染源的泄露。只有阻止了身體外部、內(nèi)部各種有害因素的侵襲，人們才會擁有健康的體魄、愉悅的身心，充分享受優(yōu)美的環(huán)境和美好的生活。

7　結(jié)語：讓我們不再浮華追風(fēng)，而致力于解決實際問題

從上面介紹的情況大家可以看到，對諸如炎癥性腸病等的病因和發(fā)病機理，本文作者十多年前就提出并發(fā)表了簡單的解釋[33]，并在這之后發(fā)表了一系列文章做了許多進(jìn)一步闡述[35]。但至今很少有人知道。十幾年來，本文作者深深感到目前醫(yī)學(xué)研究乃至整個社會浮華追風(fēng)的狀況，這也是為什么離開大學(xué)，準(zhǔn)備多做些實事的原因。炎癥性腸病近百年才剛剛出現(xiàn)，無疑由環(huán)境因素所引起。但很少有人對找到肇事的罪魁禍?zhǔn)赘信d趣。本文作者十幾年前通過查找大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)了糖精可能為炎癥性腸病重要致病因素的很多證據(jù)，但即使消化專業(yè)雜志也拒絕接收，最后發(fā)表在了《醫(yī)學(xué)假說》雜志[33]，至今很少有人引用。從2001年開始，本文作者就先后聯(lián)系了多個國家的有關(guān)部門和國際機構(gòu)、以及一些炎癥性腸病的基金會和從事炎癥性腸病研究的專業(yè)人士，希望能做些工作，看看糖精等與炎癥性腸病間到底有無什么聯(lián)系，這做起來很容易，糖精很穩(wěn)定，幾乎全部以原型從尿和糞便中排出，因而只要用已有方法，比較一下病人和正常人尿或糞便中糖精有無差別就會得出些線索，但始終沒能喚起任何行動。本文作者也多次試著申請研究課題，在這方面做些工作，但屢屢遭拒。與此形成鮮明對照的是，也是在2001年，美國和法國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了被稱為NOD2/Card15/IBD1的第一個炎癥性腸病危險基因，被同時發(fā)表于《自然》雜志[38]，在這之后這些年，人們投入大量精力和億萬資源找到越來越多的炎癥性腸病危險基因，并在《自然》、《自然遺傳》等這些世界頂級雜志上發(fā)表一系列十幾篇文章[39]，最后通過世界各國近百家機構(gòu)的積極參與和千百名專業(yè)人員的努力完成了對5000個炎癥性腸病病人和對照人群的全基因組分析，發(fā)現(xiàn)了近200個與炎癥性腸病有關(guān)的基因[40]，但最終發(fā)現(xiàn)這些基因鮮能解釋現(xiàn)實世界中的任何問題。本來這無非反映了炎癥性腸病由環(huán)境因素而非基因差異為主因的事實，但這一系列失敗卻被歸因于疾病的復(fù)雜性，這些越來越多的危險基因的發(fā)現(xiàn)成了一次次里程碑式的成就，充斥各大媒體，變成全世界共識，而人們正推崇和熱衷于通過更為復(fù)雜的途徑如各種組學(xué)（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等等）和宏組學(xué)對人和腸道菌群進(jìn)行分析[39]。任何對炎癥性腸病的簡單解釋則都成了異端學(xué)說，沒人感興趣。腸道細(xì)菌基因數(shù)是人體自身基因數(shù)的上百倍，這無疑又會用去更多時間和資源。關(guān)鍵是如此重復(fù)，最后恐怕還會像現(xiàn)在這樣制造了更多謎團(tuán)和誤導(dǎo)，使人們更遠(yuǎn)離實際解決問題。根據(jù)2012年《自然》雜志文章介紹，最終發(fā)現(xiàn)近200 個炎癥性腸病危險基因的最大成就之一是發(fā)現(xiàn)其中一些與對結(jié)核的易感基因重疊，因而引導(dǎo)人們?nèi)ピO(shè)法尋找這些神秘的致病菌[40]。而《自然》雜志最近的兩篇文章[18,20]則明確顯示，糖精等食品添加劑而非任何致病菌即可導(dǎo)致糖尿病、腸炎等問題，而糖精可以通過影響腸道菌群致病也正是本文作者十幾年前屢屢被拒文章所要闡述的問題。愿社會不再浮華追風(fēng)，而致力于解決問題，讓人類更健康，讓世界更美好。

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Changes in ComplexMicroecosystem of Gut and Pathogenesis of Diseases in Modern Society——Impaired Inactivation of Digestive Proteases May Be the Key Event

QIN Xiaofa
GI Biopharma Inc, 918 Willow Grove Road, Westfi eld, NJ 07090, USA

Along with the development of the society, many diseases showed dramatic increase. In China, many peoplecomplain of the poor safety of food and heavy pollution of the air and environment. However, from diseases of the gut and lung such as infl ammatory bowel disease (IBD) and asthma, to cancer and autism, the incidence is much higher in the western developed countries than China. The “Hygiene Hypothesis” has been gradually formed, attributing this change to the reduced exposure to microbes such as bacteria and the resultant aberrant immune system. However, the exact mechanism remains elusive. As most of the bacteria exist in intestine, the relationship between changes in the complexmicroecosystem of gut and these diseases has drawn more and more attention. Many studies revealed that many autoimmune, allergic and metabolic diseases, and diseases of the gut, lung, cardiovascular, liver, kidney, skin, and joint, diabetes, obesity, morbidity of the nervous system, and even some cancer are associated with increased gut permeability. As the gut contains bacteria and endotoxin that can kill the host hundreds or thousand times over,leakage of this highly dangerous internal contaminating source could be defi nitely more devastating than environmental pollution, leading to damage ofevery organ inside the body, and causing or exacerbating many diseases. Therefore it would be critical to elucidate the mechanism behind the increased intestinal permeability. I have found that digestive proteases can be inactivated be unconjugated bilirubin. Deconjugation of bilirubin depends on the enzyme mainly existed in gut bacteria. Based on the large amount of evidence collected, I suspected that reduction in gut bacteria along with improved hygiene and inhibition by some dietary chemicals in modern society and the resultant impaired inactivation of digestive proteases, damage ingut tissue and barrier, increased infiltration of bacteria and other luminal toxicants may have played critical role in the pathogenesis of diseases such as IBD. Thus, impaired inactivation of digestive proteases due to reduction of gut bacteria may be the key event of the problem. This paper aims to make a discussion on this.

Modern Diseases;Complex Microecosystem (Microbiota);gut permeability; impaired inactivation of digestive proteases

R493

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.06

2015-02-20；

2015-03-10

秦孝發(fā)，在美國新澤西州創(chuàng)辦GI Biopharma Inc并任總裁，旨在根據(jù)對炎癥性腸病等疾病發(fā)病機理上的認(rèn)識開發(fā)新型防治品，以解除患者痛苦。電子信箱：xiaofa_qin@yahoo.com；

引用格式：秦孝發(fā).現(xiàn)代社會腸道復(fù)合微生態(tài)改變與疾病——消化蛋白酶滅活障礙或是關(guān)鍵[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué),2015,1(1):38-43.