許建國，王牛牛，戴金津，李俠，王學(xué)兵，武德廉

作者單位：234000安徽省宿州市立醫(yī)院感染病科

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者48周療效觀察

許建國，王牛牛，戴金津，李俠，王學(xué)兵，武德廉

作者單位：234000安徽省宿州市立醫(yī)院感染病科

第一作者：許建國，男，38歲，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病的臨床診治工作。E-mail：xjguosj@126.com

【摘要】目的觀察阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合拉米夫定（LAM）治療LAM耐藥的慢性乙型肝炎患者的臨床療效。方法2011年1月～2013年6月我科診治的對LAM耐藥的慢性乙型肝炎患者85例，43例接受ADV組治療，42例接受ADV聯(lián)合LAM治療，觀察治療48 w時(shí)的療效。結(jié)果在治療24 w和48 w時(shí)，聯(lián)合治療組患者肝功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于阿德福韋治療組（P<0.05）；在治療24 w和48 w時(shí)，聯(lián)合治療組患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為54.7%（23/42）和92.8%（39/42），顯著高于阿德福韋治療組[分別為37.2%（16/43）和67.4%（29/43），P<0.05]；在治療48 w時(shí)，聯(lián)合治療組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率為24.1%（7/29），顯著高于阿德福韋組的[3.2%（1/31），P<0.05]。結(jié)論ADV聯(lián)合LAM治療LAM耐藥的慢性乙型肝炎患者有較好的臨床療效。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；拉米夫定；耐藥

Combination of adefovir dipivoxil and lamivudine in treatment of patients with chronic hepatitis B resistant to

lamivudine

Xu Jianguo. Department of Infectious Diseases，Suzhou Municipal Hospital，Suzhou 234000，Anhui Province, China

【Key words】Chronic hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Lamivudine；Resistance

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）為臨床常見的傳染性疾病，具有發(fā)病率高、傳染性強(qiáng)的特點(diǎn)，如不及時(shí)進(jìn)行科學(xué)有效的治療，常發(fā)展為肝硬化，甚至是肝癌。因此，歐洲肝病學(xué)會（EASL）強(qiáng)調(diào)抗病毒治療是CHB治療的關(guān)鍵[1]。核苷（酸）類似物是目前治療CHB的首選藥物，拉米夫定（Lamivudine，LAM）能有效抑制乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）復(fù)制，但是隨著治療時(shí)間的延長，部分患者可出現(xiàn)HBV DNA多聚酶活性部位變異，使患者對LAM耐藥，使發(fā)生HBV耐藥變異的比例逐年增加。阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，ADV）作為一種核苷酸類似物，不僅對HBV野生株有較強(qiáng)的抑制作用，對LAM耐藥變異株亦有很強(qiáng)的抑制作用，與LAM聯(lián)合使用作用更強(qiáng)[2]。本研究旨在比較ADV聯(lián)合LAM或ADV單藥治療對LAM耐藥的CHB患者的臨床療效，以尋求較為理想的治療方法。

1　資料與方法

1.1病例選擇2011年1月～2013年6月期間就診于我科門診或住院的對拉米夫定耐藥的CHB患者85例，男54例，女性31歲；平均年齡（43.7±10.6）歲。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的標(biāo)準(zhǔn)[3]，且符合下列入選條件：①年齡18～65歲，性別不限；②有慢性HBV感染史，HBsAg陽性6個(gè)月以上；③服用LAM治療6月以上；④HBV DNA降至不可檢測水平后再次出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)；⑤有不同程度的血清ALT和AST升高或出現(xiàn)消化道癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、重度脂肪肝、遺傳代謝性肝病等其他慢性肝病患者；②合并心、肺、腦、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病伴功能不全患者；③合并惡性腫瘤患者；④合并嚴(yán)重精神疾病患者；⑤孕婦及哺乳期婦女。

1.2治療方法將85例耐拉米夫定患者分為兩組，兩組患者在性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）、HBV DNA水平及HBeAg陽性率等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。給予43例患者阿德福韋酯（名正，江蘇正大天晴制藥有限責(zé)任公司）10 mg口服，1次/d；給予42例患者ADV聯(lián)合拉米夫定（葛蘭素史克制藥蘇州有限公司）100 mg口服，1次/d。觀察兩組治療48周的療效。

1.3檢測采用免疫熒光法檢測血清HBeAg（蘇州新波生物技術(shù)有限公司）；采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA（上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司）；常規(guī)檢測肝功能指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組肝功能指標(biāo)的變化情況見表1。

2.2兩組血清HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)情況的比較見表2。

3　討論

我國《慢性乙型肝炎防治指南》明確指出[3]，對CHB患者的總體治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制甚至清除HBV，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、原發(fā)性肝癌及其他各種并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。治療CHB應(yīng)采取綜合治療措施，其中抗病毒是治療的關(guān)鍵。LAM是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抗HBV的核苷類似物，其作用機(jī)制是抑制HBV DNA聚合酶，終止DNA鏈的延伸，從而阻止HBV的復(fù)制，但不能完全清除肝細(xì)胞核內(nèi)的HBV cccDNA，長期應(yīng)用可出現(xiàn)HBV基因的YMDD變異，形成對拉米夫定的耐藥。隨著拉米夫定治療時(shí)間的延長，發(fā)生病毒耐藥的比例逐漸增高[4]。

ADV是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶作用下磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物，即阿德福韋二磷酸鹽而發(fā)揮抗病毒作用，此產(chǎn)物與三磷酸脫氧腺苷競爭抑制HBV DNA多聚酶，或通過整合到HBV DNA鏈，使鏈的延長終止而抑制HBV DNA的復(fù)制[5]。ADV不僅對于HBV野生株具有明顯的抑制作用，而且對于LAM耐藥突變株亦有抑制作用[6]。因此，在2009年的美國肝病學(xué)會（AASLD）發(fā)布的指南中推薦應(yīng)用ADV作為拉米夫定耐藥患者的挽救治療措施[7]。但對于LAM耐藥的患者，是單用ADV治療，還是在維持LAM治療的同時(shí)加用ADV治療仍存在爭議。有資料表明，ADV單藥或聯(lián)合LAM對LAM耐藥患者均有較好的療效，治療48 w時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率和生物化學(xué)應(yīng)答率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。Vassiliadis et al[9]研究發(fā)現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長，LAM聯(lián)合ADV治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率顯著高于ADV單藥治療組，且耐藥發(fā)生率也明顯低于單藥治療組。

本研究通過對LAM耐藥的CHB患者加用或換用ADV治療療效的比較發(fā)現(xiàn)，在治療24 w和48 w，兩組血清ALT、AST均較治療前明顯下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組優(yōu)于單藥組（P＜0.05）；在48 w時(shí)，聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率均較單藥治療組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Lee研究認(rèn)為[11]對LAM耐藥患者加用ADV比換用ADV獲益更多，因?yàn)锳DV對LAM耐藥株有較強(qiáng)的抑制作用，但對野生株抑制作用相對較弱。當(dāng)CHB患者對LAM耐藥時(shí)，單用ADV僅能抑制LAM耐藥株，體內(nèi)仍存在一定數(shù)量的野生株，迅速復(fù)制而重新成為優(yōu)勢株，LAM對野生株敏感，而對耐藥株無效，因此ADV聯(lián)合LAM對耐藥株和野生株均能有效抑制，促進(jìn)HBV DNA的轉(zhuǎn)陰。

【參考文獻(xiàn)】

[1]EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol，2012，57（1）:167-185.

[2]桂秀海.阿德福韋酯初治與挽救治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎觀察.中國肝臟病雜志（電子版），2010，2（3）:9-11.

[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[4]莊輝，翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理.肝臟，2013，17（1）:1-10.

[5]汪榮華，曹恒斌，楊水新.阿德福韋酯的研究進(jìn)展.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（6）:739-742.

[6]覃華，李端，杜德偉.拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎應(yīng)用阿德福韋酯的療效研究.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14（1）:62-63.

[7]Lok AS，McMahon BJ. Chronic hepatitis B:update 2009. Hepatology，2009，50（3）:661-662.

[8]Gaia S. Lamivudine-resistant chronic hepatitis B:an observational study on adefovir in monotherapy or in combination with lamivudine. J Hepatol，2008，48（4）:540-547.

[9]Vassiliadis TG. Adefovir plus lamivudine are more effective than adefovir alone in lamivudine -resistant HBeAg -chronic hepatitis B patients:a 4-year study. J Gastroenterol Hepatol，2010，25（1）: 54-60.

[10]萬學(xué)發(fā).阿德福韋酯單用或聯(lián)合拉米夫定治療耐藥性慢性乙型肝炎.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（6）:860-862.

[11]Lee JM. Long-term adefovir dipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Antivir Ther，2010，15（2）:235-241.

（收稿：2015-01-28）

（本文編輯：陳宗炳）

·短篇論著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.019