霍雪平，謝琴秀，江曉平，蔡群，張亞飛，李家斌，胡向陽

486例慢性乙型肝炎患者肝組織病理學(xué)變化與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性研究*

霍雪平，謝琴秀，江曉平，蔡群，張亞飛，李家斌，胡向陽

作者單位：230000合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科（霍雪平，謝琴秀，江曉平，蔡群，張亞飛，李家斌）；病理科（胡向陽）

第一作者：霍雪平，女，27歲，碩士研究生。主要從事肝臟病理學(xué)研究。E-mail：478293059@qq.com

【摘要】目的了解慢性乙型肝炎患者常見的肝功能指標(biāo)與肝組織學(xué)之間的關(guān)系。方法在486例慢性乙型肝炎患者，行一秒鐘快速肝穿刺活檢，對病理標(biāo)本進(jìn)行組織炎癥活動度分級（G）和纖維化程度分期（S），并分別與同期檢測的血清肝功能指標(biāo)和患者的性別、年齡等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，對正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman’s或Pearson’s雙側(cè)檢驗(yàn)。結(jié)果在486例慢性乙型肝炎患者中，肝組織≥G2者63例（12.96%），≥S2者231例（47.5%）；248例HBeAg陽性患者的年齡為（32.9±10.5）歲，明顯低于238例HBeAg陰性患者[（40.6±9.5）歲，P＜0.05]，AKP水平為（88.2±37.1）U/L，明顯高于HBeAg陰性患者[（76.4+27.6）U/L，P＜0.05]；231例肝組織≥S2組年齡、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（AKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和≥G2比例要明顯高于245例

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；肝組織學(xué)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；球蛋白

肝穿刺活體組織檢查是了解肝組織纖維化和炎癥變化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因存在出血、感染、疼痛、誤傷其他臟器等并發(fā)癥和取樣局限性等而限制了其在臨床上的廣泛開展[1，2]。肝功能指標(biāo)，特別是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）是反映肝組織損傷的重要依據(jù)[3，4]，各種乙型肝炎防治指南也將其列為抗病毒治療時機(jī)的重要指標(biāo)，但其與肝組織損傷之間的關(guān)系仍存在爭議。有人認(rèn)為ALT升高與肝組織學(xué)炎癥或纖維化相關(guān)[5]，但更多學(xué)者認(rèn)為其與肝損傷程度并無明顯的相關(guān)性[6，7]，即使ALT在正常范圍內(nèi)也有很高比例的患者肝組織已發(fā)生纖維化或炎癥壞死。本研究旨在了解慢性乙型肝炎患者常見的肝功能指標(biāo)與肝組織學(xué)變化之間的關(guān)系，以幫助臨床醫(yī)生更好地通過肝功能了解肝組織的病變情況。

1　資料與方法

1.1病例來源2010年8月至2013年12月我科收治的486例慢性乙型肝炎患者，男性362例，女性124例，平均年齡為（36.7±10.7）歲。HBeAg陽性248例，HBeAg陰性238例。患者HBsAg陽性超過6月，未接受過抗病毒藥物治療，無合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染，無藥物、毒物、酒精引起的或自身免疫性肝病。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會備案，所有患者簽署知情同意書。

1.2檢測使用瑞士羅氏DPP全自動生物化學(xué)分析儀及其配套試劑檢測血生化指標(biāo)；采用Abbott AXSYM全自動免疫分析儀和化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法（CMIA）檢測HBsAg和HBeAg（試劑由美國Abbott公司生產(chǎn)，上?？迫A生物技術(shù)有限公司提供，HBeAg陽性最低檢出限為1.0 s/co）。

1.3肝穿刺在B超定位后，采用1秒鐘快速切割組織法（美國Bard公司活檢槍和配套16 G穿刺針）獲取肝組織1.5 cm～2.2 cm，立即置于10%福爾馬林液中固定。經(jīng)蘇木精-伊紅染色和VanGe染色，根據(jù)Scheuer法[8]進(jìn)行肝組織炎癥分級和纖維化分期，炎癥分級分為G0～G4，纖維化分期分為S0～S4。定義：明顯纖維化為纖維化分期2期及以上者（≥S2）；明顯炎癥壞死為炎癥分級2級及以上者（≥G2）。

1.4其他資料留取常規(guī)記錄體質(zhì)量、腰圍和家族史等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成，對非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[中位數(shù)（四分位數(shù)間距）]表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；對正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；采用Spearman’s 或Pearson’s相關(guān)分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 486例慢性乙型肝炎患者的一般特征在486例慢性乙型肝炎患者中，392例（80.7%）血清ALT<2× ULN。HBeAg陽性患者年齡明顯低于HBeAg陰性組，AKP水平明顯高于HBeAg陰性組，而在性別、ALB、GLO、AST和GGT方面，兩組均無顯著性差異（P>0.05，表1）。

2.2肝組織炎癥分級和纖維化分期情況本組患者均存在一定程度的炎癥和壞死，炎癥分級在G1～G3間，423例（87%）表現(xiàn)為輕度炎癥壞死（

2.3 HBeAg陽性與陰性慢性乙型肝炎患者肝組織炎癥/纖維化與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性對486例慢性HBV感染者按HBeAg狀態(tài)不同分成兩組，分別研究肝組織損傷與肝功能各指標(biāo)之間的相關(guān)性。在HBeAg陽性組，除GLO與肝組織炎癥無明顯相關(guān)、AKP與肝纖維化不相關(guān)外，其他指標(biāo)與肝組織炎癥或纖維化均存在不同程度的相關(guān)（P值均<0.05）；而在HBeAg陰性組，除AKP與肝組織炎癥不存在明顯相關(guān)、GLO和ALT與肝纖維化無明顯相關(guān)外，其他指標(biāo)與肝組織炎癥壞死或肝纖維化間均有明顯的相關(guān)性，見表3。

進(jìn)一步對ALT<2×ULN的392例人群分析，在HBeAg陽性組，ALB、AST和GGT與肝纖維化相關(guān)（分別為r=-0.276，P<0.001；r=0.290，P<0.001；r=0.273，P< 0.001），AST和GGT也與肝組織炎癥相關(guān)（分別為r= 0.173，P=0.016和r=0.293，P<0.001）；而在HBeAg陰性組，除ALB、AST、GGT（分別為r=-0.229，P=0.001；r= 0.172，P=0.015和r=0.239，P=0.001）外，還有AKP（r= 0.176，P=0.013）與肝纖維化相關(guān)；只有GLO與肝組織炎癥相關(guān)（r=0.169，P=0.017）。

3　討論

肝組織學(xué)檢查是了解HBV感染者肝組織損傷程度、肝損傷原因等的重要手段，但它的有創(chuàng)性卻限制了其臨床的廣泛應(yīng)用，近年來無創(chuàng)纖維化指標(biāo)或模型的建立是研究的熱點(diǎn)。

肝功能的常用指標(biāo)如ALB、GLO、ALT、AST、AKP 和GGT多用于評估慢性乙型肝炎患者肝臟損傷程度[10]。肝臟是合成ALB和除γ-球蛋白外多種球蛋白的重要場所，在肝損傷較重時會因合成減少而致白蛋白和多種球蛋白水平下降。由于慢性乙型肝炎病毒感染反復(fù)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)致γ-球蛋白產(chǎn)生增加。另外，肝功能障礙時導(dǎo)致血清γ-球蛋白增加，故ALB和GLO被認(rèn)為是慢性肝損傷的重要指標(biāo)[11]。ALT、AST、GGT和AKP均會因肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞炎癥而升高，近年許多學(xué)者認(rèn)為AST和GGT與肝纖維化相關(guān)，也是用于建立無創(chuàng)纖維化模型的重要指標(biāo)[12，13]。本研究也發(fā)現(xiàn)AST、GGT、ALB與肝組織學(xué)之間有類似的結(jié)果，但發(fā)現(xiàn)在ALT<2×ULN的慢性乙型肝炎患者GLO與纖維化無關(guān)，而在HBeAg陰性患者，GLO與炎癥分級相關(guān)，可能的機(jī)制是HBV感染者肝組織急性時相反應(yīng)蛋白濃度增加，α1、α2和β球蛋白合成增加[14]，而纖維化可能與γ-球蛋白相關(guān)，而該研究未行蛋白電泳檢測，對研究結(jié)果會帶來影響，判斷明顯炎癥的截?cái)帱c(diǎn)還需進(jìn)一步研究。

許多學(xué)者認(rèn)為ALT是反應(yīng)肝臟炎癥的重要指標(biāo)。隨著血清ALT的增高，肝臟的炎癥活動度和纖維化分期加重[15]。但也發(fā)現(xiàn)ALT正常的部分慢性乙型肝炎患者存在明顯的肝纖維化甚至肝硬化[16，17]。我們的研究結(jié)果顯示在HBeAg陽性感染者中ALT與肝纖維化和炎癥壞死均存在相關(guān)性，而在ALT<2×ULN的HBeAg陽性和陰性感染者中，ALT與肝纖維化/炎癥均不存在明顯的相關(guān)性，這是否說明ALT在>2× ULN時能在一定程度上反應(yīng)肝組織炎癥壞死，而在HBeAg陰性或ALT<2×ULN的HBeAg陽性人群中ALT不能很好地反映肝損傷程度，值得研究。本組資料顯示ALT≥2×ULN人群明顯炎癥壞死的比例高于血清ALT正常組和輕度升高組。事實(shí)上，已經(jīng)有許多學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)對ALT處在正常高限，也就是說在ALT接近40U/L的人群，需行肝組織學(xué)檢查或無創(chuàng)的肝硬度值檢查[18～20]。本研究也提示，在ALT<2×ULN的HBeAg陽性和陰性感染者中，ALT不能作為抗HBV治療或肝組織學(xué)評估的指標(biāo)，建議行肝活組織檢查以決定是否需要抗病毒治療。

本研究結(jié)果提示：（1）肝組織纖維化與血清AST、GGT、ALB相關(guān)，而肝組織炎癥程度與血清ALT或GLO不相關(guān)；（2）在HBeAg陰性者或ALT<2×ULN的HBeAg陽性者，ALT水平不能很好地反映肝臟炎癥或纖維化程度，即使ALT正常也可能有明顯的纖維化甚至肝硬化，對高危人群需要決定是否抗HBV治療時可考慮行肝組織學(xué)檢查；（3）血清GLO升高可能提示HBeAg陰性者肝組織存在炎癥損傷。

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（收稿：2014-12-30）

（本文編輯：陳從新）

·病毒性肝炎·

Pathological changes of liver tissues in 486 patients with chronic hepatitis B

Huo Xueping，Xie Qinxiu，

Jiang Xiaoping，et al. Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230032，Anhui Province

【Abstract】Objective To investigate the relationship among serum ALT，AST，GGT，GLO levels and liver tissue injuries in patients with chronic hepatitis B. Methods 486 patients with chronic hepatitis B viral infection were retrospectively analyzed.The histopathologic examinations of liver biopsies were performed in all of them. The liver histological activity index（grading，G）and the fibrotic stage（S）were obtained. And the serum liver function index，the patient's gender，age and other indicators were also recorded. The data was measured by Mann-Whitney U test，or by using t test，and we used Spearman's or Pearson's for correlation analysis. Results Out of 486 patients with chronic hepatitis B，63（12.96%）had liver grading of≥G2，and 231（47.5%）had liver fibrosis of≥S2，and the age was significantly lower in 248 HBeAg-positive group than in 238 HBeAg-negative group[（32. 9±10.5）yr vs.（40.6±9.5）yr，P<0.05]，and AKP levels was significantly higher than in HBeAg-negative group（P＜0.05）；the serum AST，AKP，GGT levels in patients with liver fibrosis of≥S2were significantly higher，but serum ALB levels were lower than those in patients with

【Key words】Hepatitis B；Liver histology；Alanine aminotransferase；Globulin

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.007

通訊作者：謝琴秀，E-mail：13856961525@163.com

*基金項(xiàng)目：中華醫(yī)院感染控制研究基金（編號：ZHYG2014-0012）