姚云潔，楊才興，巫繼

作者單位：401120重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院感染病科（姚云潔，楊才興）；第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所（巫繼）

恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎患者療效觀察

姚云潔，楊才興，巫繼

作者單位：401120重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院感染病科（姚云潔，楊才興）；第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所（巫繼）

第一作者：姚云潔，女，40歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。主要從事感染性疾病科工作。E-mail:891426884@qq.com

【摘要】目的觀察復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋分散片（ETV）治療慢性乙型肝炎（CHB）的臨床療效。方法將138例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為復(fù)方鱉甲軟肝片和恩替卡韋分散片聯(lián)合治療73例和恩替卡韋分散片單藥治療65例,觀察兩組患者肝功能、乙型肝炎病毒（HBV）血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量、肝纖維化指標(biāo)、腹部彩超檢查的變化及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果治療48w后,兩組患者肝功能與治療前基線水平相比均顯著改善[聯(lián)合組治療前后ALT為（118.7±70.9）U/L對(duì)（32.6±21.5）U/L，P＜0.01；ALB為（38.5±3.8）g/L對(duì)（43.2±4.5）g/L，P＜0.01]；兩組患者血清HBV DNA定量下降到檢測(cè)水平以下的發(fā)生率分別為85.33%（64/73）和86.15%（56/65），HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為27.78%和15.15%（P>0.05）；在治療48w時(shí)，聯(lián)合治療組血透明質(zhì)酸（HA）和脾臟長(zhǎng)徑分別為（172.40±58.16）μg/L和（10.15±0.12）cm，均較基線水平顯著降低[（365.17±119.07）μg/L和（12.08±0.16）cm，P＜0.05]，且聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單藥組[HA為（218.13±75.32）μg/L，脾臟長(zhǎng)徑（11.90±0.20）cm，P＜0.05]。結(jié)論ETV聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療CHB患者療效優(yōu)于單用ETV，值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；復(fù)方鱉甲軟肝片；肝纖維化；恩替卡韋；療效

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.006

在慢性乙型肝炎（CHB）病程中肝纖維化（HF）十分常見(jiàn)。CHB患者肝纖維化的形成來(lái)源于宿主與病毒相互作用導(dǎo)致的持續(xù)性肝損傷，此時(shí)如果及時(shí)消除病因并適當(dāng)?shù)目垢卫w維化治療，肝纖維化的進(jìn)程就可被緩解甚至逆轉(zhuǎn)。若不作處理，肝纖維化則可能逐漸進(jìn)展成肝硬化，進(jìn)而影響病人的預(yù)后。目前，國(guó)際上公認(rèn)的治療CHB的藥物包括干擾素和核苷類(lèi)似物，這些抗病毒藥物雖然能夠強(qiáng)力地抑制病毒復(fù)制，但是其逆轉(zhuǎn)肝纖維化的功能尚不明確。在我國(guó)，傳統(tǒng)的抗肝纖維化藥物有扶正化瘀膠囊和復(fù)方鱉甲軟肝片等。復(fù)方鱉甲軟肝片是有代表性的中藥復(fù)方制劑之一，具有軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒，活血祛瘀，益氣養(yǎng)血之功效，能阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝功能，調(diào)節(jié)免疫。恩替卡韋分散片（ETV）是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，能抑制乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，是目前公認(rèn)的抗HBV一線藥物之一。我們探討了復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV治療CHB患者對(duì)肝纖維化的影響，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1病例來(lái)源選擇2012年10月～2013年12月我院門(mén)診診治的CHB患者138例，男78例，女60例；年齡29～65歲，平均年齡為（41.2±5.8）歲。診斷均符合2010年12月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者HBsAg均為陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性69例，HBV DNA定量≥1×105copies/ml；HBeAg陰性69例，HBV DNA定量≥1×104copies/ml；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥2～5倍正常值上限。排除以下情況：（1）慢性乙型肝炎肝衰竭；（2）急性病毒性肝炎和其他型慢性肝炎；（3）失代償期肝炎肝硬化；（4）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；（5）6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)干擾素等抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑；（6）妊娠或哺乳期婦女。將患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組75例和單藥治療組63例。兩組患者年齡、性別、病程、肝功能指標(biāo)和HBV DNA水平等差異無(wú)顯著性，具有可比性。

1.2治療方法兩組均給予恩替卡韋（維力青，江西青峰藥業(yè)有限公司）O.5mg，1次/d；聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上加服復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司）2.0g口服，3次/d，觀察48w。

1.3觀察指標(biāo)采用ELISA法檢測(cè)乙型肝炎病毒血清學(xué)指標(biāo)（試劑由上?？迫A生物工程股份有限公司提供）；采用PCR法檢測(cè)HBV DNA（試劑由深圳達(dá)安基因股份有限公司提供）；采用放射免疫法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ)和層粘蛋白（LN）（試劑由北方研究所提供）；使用彩色多普勒超聲儀（ACUSON-X300，西門(mén)子股份公司）檢查門(mén)靜脈主干內(nèi)徑、門(mén)靜脈血流量、平均血流速度、脾臟長(zhǎng)徑和厚度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較聯(lián)合組和單藥組在治療過(guò)程中，ALT、AST、TBIL均隨時(shí)間逐漸下降，白蛋白均隨時(shí)間逐漸上升。兩組患者治療48周后肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL均較治療前有明顯下降（P<0.05或P<0.01），白蛋白也顯著升高（P<0.05），但48周時(shí)兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05，表1）。

2.2兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較聯(lián)合組和單藥組患者在治療過(guò)程中，各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)均隨時(shí)間逐漸下降。兩組患者治療48周時(shí)肝纖維化指標(biāo)HA、Ⅳ-C、LN、PⅢP與治療前相比均顯著減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；在治療48周時(shí)聯(lián)合治療組血清肝纖維化指標(biāo)均低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3兩組患者治療前后門(mén)脈系統(tǒng)指標(biāo)比較聯(lián)合組和單藥組在治療過(guò)程中門(mén)脈內(nèi)徑、脾臟長(zhǎng)徑、脾臟厚度和門(mén)靜脈血流量均隨時(shí)間逐漸下降，血流速度均隨時(shí)間逐漸上升。在治療48周時(shí)，與治療前相比，聯(lián)合組門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾臟長(zhǎng)徑均下降，門(mén)靜脈血流量減少，血流速度增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而單藥組和治療前相比，雖然各項(xiàng)門(mén)脈系統(tǒng)指標(biāo)均有所改善，但是血流速度和門(mén)靜脈血流量在治療前后沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。48周時(shí)與單藥治療組比，聯(lián)合治療組患者門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾臟長(zhǎng)徑減小，門(mén)靜脈血流量減少，門(mén)靜脈血流速度增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 HBV指標(biāo)和HBV DNA定量變化48周時(shí)，聯(lián)合組和單藥組HBV DNA定量下降到檢測(cè)水平以下的發(fā)生率分別為85.33%（64/73）和86.15%（56/65，P>0.05）。兩組治療后均未出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，而治療12個(gè)月后聯(lián)合組HBeAg陰轉(zhuǎn)率為27.78% （10/36），與單藥組的15.15%（5/33）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.5不良反應(yīng)聯(lián)合治療組在治療過(guò)程中有2例在服用復(fù)方鱉甲軟肝片后偶有胃部不適感，未做處理，自行緩解。單藥治療組有1例患者于治療初期服用ETV出現(xiàn)胃部不適感，之后隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而消失。未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3　討論

肝纖維化是慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)階段。肝纖維化可由多種慢性肝病導(dǎo)致，例如病毒性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎及藥物性肝損傷等[2,3]。目前，公認(rèn)的肝纖維化發(fā)生機(jī)制是由于各種因素導(dǎo)致的肝損傷引發(fā)一系列細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而引起星狀細(xì)胞的激活[4]，而肝纖維化及早期肝硬化是可逆的[5]，肝纖維化逆轉(zhuǎn)的可能機(jī)制是肝星狀細(xì)胞由激活狀態(tài)轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)或是某種機(jī)制引起激活的肝星狀細(xì)胞凋亡[6]。肝纖維化的逆轉(zhuǎn)途徑主要包括控制原發(fā)病、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成、促進(jìn)纖維降解及抑制肝星狀細(xì)胞活化[7]。

我國(guó)肝纖維化多見(jiàn)于CHB,抗纖維化的治療包括抗病毒治療和抗纖維化治療。常用的抗病毒藥物有干擾素和核苷類(lèi)似物兩大類(lèi)。復(fù)方鱉甲軟肝片主要成分為鱉甲、莪術(shù)、赤芍、當(dāng)歸、三七、黨參、紫河車(chē)、冬蟲(chóng)夏草、板藍(lán)根、連翹等11味中藥，具有軟堅(jiān)散結(jié)功效,可能通過(guò)多靶位影響肝纖維化逆轉(zhuǎn)或通過(guò)多環(huán)節(jié)作用發(fā)揮抗肝纖維化效果。趙景民等[8]通過(guò)四氯化碳模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片能降低肝組織內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá)水平，并觀察到四氯化碳模型大鼠服用復(fù)方鱉甲軟肝片后，基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)水平上調(diào)。該藥對(duì)早期肝纖維化有明顯阻斷作用，并可抑制星狀細(xì)胞增殖，減少膠原蛋白合成；降低膠原蛋白在肝竇及Disse間隙過(guò)量沉積、溶解和吸收已形成的肝纖維化,有效抑制肝纖維化；抑制肝星狀細(xì)胞活化,促進(jìn)活化的星狀細(xì)胞凋亡,降低活化的細(xì)胞數(shù)目,從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,達(dá)到抗肝纖維化效果[9]。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子則被報(bào)道在延長(zhǎng)活化的星狀細(xì)胞壽命、防止其凋亡、阻止細(xì)胞外基質(zhì)降解和清除等方面有重要作用[10]。在臨床上，已有不少研究證實(shí)了復(fù)方鱉甲軟肝片在逆轉(zhuǎn)肝纖維化中具有積極的作用[11～13]。然而，抗肝纖維化藥物只有在積極進(jìn)行病因治療基礎(chǔ)上才會(huì)發(fā)揮更理想的效果[14]。ETV是一種脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，是現(xiàn)有抗HBV作用最強(qiáng)的藥物之一，具有長(zhǎng)期使用耐藥率低、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，一些針對(duì)CHB患者應(yīng)用核苷類(lèi)似物抗病毒的研究表明，長(zhǎng)療程使用核苷類(lèi)似物可在一定程度上緩解或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[15～17]。

ETV主要經(jīng)細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽,該活性代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)抑制HBV DNA多聚酶,從而抑制HBV復(fù)制,改善肝臟炎癥活動(dòng)度，對(duì)抗肝纖維化十分重要。亦有一些文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類(lèi)似物可改善肝纖維化[18～20]，但關(guān)于ETV聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片的研究尚不多。本研究顯示,兩組患者治療后肝功能、肝纖維化指標(biāo)及腹部彩超檢查等指標(biāo)均得到改善,使HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰,且不良反應(yīng)少，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV療效優(yōu)于單用ETV，說(shuō)明抗病毒與抗纖維化聯(lián)合治療較單一抗病毒治療更能顯著提高抗肝纖維化的治療效果，值得進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效。

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（收稿：2014-11-01）

（本文編輯：陳從新）

·病毒性肝炎·

Clinical efficacy of Fufang Biejia Ruangan tablet combined with entecavir in treatment of patients with

chronic hepatitis B

Yao Yunjie，Yang Caixing，Wu Ji. Department of Infectious Diseases，Yubei People’s Hospi－

tal，Chongqing 401120，China

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy of Fufang Biejia Ruangan tablet（FBR）combined with entecavir（ETV）in the treatment of patients with chronic hepatitis B（CHB）. Methods A total of 138 patients with CHB were enrolled and divided into two groups（73 in FBR plus ETV group，and 65 patients in ETV monotherapy group）. Liver functions，HBV serological indicators，HBV DNA quantification，liver fibrosis markers，results of abdominal ultrasound and adverse drug reactions were recorded. Results The liver functions in both groups had been improved after 48-weeks treatment compared with those before treatment. ALT levels before and after treatment in patients of combination group were [（118.7±70.9）U/L vs.（32.6±21.5）U/L，P<0.01]and ALB before and after treatment in combination group were [（38.5±3.8）g/L vs.（43.2±4.5）g/L，P<0.01]；No significant difference was seen between the two groups in serum clearance rate of HBV DNA and negative conversion rate of HBeAg [85.33%（64/73）vs. 86.15%（56/65），and 27.78% vs. 15.15%，respectively，P>0.05 for both]；Serum hyaluronic acid（HA）and length of spleen in combination group reduced remarkably after 48-weeks treatment compared with those before treatment [（172.40±58.16）μg/L vs.（365.17±119.07）μg/L for HA，P<0.01 and （10.15±0.12）cm vs.（12.08±0.16）cm for the length of spleen，P<0.05]. Conclusion ETV combined with FBR provides better efficacy than ETV alone in the treatment of patients with CHB.

【Key words】Hepatitis B；Fufang Biejia Ruangan tablet；Enticavir；Liver fibrosis；Clinical efficacy

通訊作者：楊才興，E-mail:yangcaixing_0@sohu.com