李　娟，鄭巧玲，周　瓊，黃　樺，王晶晶，張　峻

溴隱亭治療妊娠垂體泌乳素瘤患者的安全性研究進展

李娟，鄭巧玲，周瓊，黃樺，王晶晶，張峻*

[摘要]溴隱亭在臨床被廣泛用于治療垂體泌乳素瘤，并取得了良好的治療效果。但對于妊娠合并垂體泌乳素瘤的患者，其妊娠期間使用溴隱亭的安全性仍不確定。本文主要總結(jié)了臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)來評價妊娠期使用溴隱亭的安全性。經(jīng)大量臨床研究及部分案例報道表明，妊娠初期服用溴隱亭并不會增加胎兒風險，但也有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間服用溴隱亭會增加流產(chǎn)及早產(chǎn)的風險，且長期服用溴隱亭的婦女，其子女會出現(xiàn)心理發(fā)育早熟。

[關鍵詞]溴隱亭；妊娠；垂體泌乳素瘤；安全性

[Abstract]Bromocriptine is widely used in the treatment of prolactinoma in clinic with good efficacy,but for pregnant women with prolactinoma,the safety of bromocriptine remains uncertain.This paper mainly summarized preclinical and clinical data to assess the safety of bromocriptine used during pregnancy.A large number of clinical researches and a part of case reports suggested that bromocriptine used on early stage of pregnancy would not increase the risk to the fetus.But some researches found that prenatal exposure to bromocriptine may be associated with an increased risk of abortion and premature delivery,and psychological development precocious was found in the children of those pregnants who used bromocriptine for a long time.

收稿日期：2015-03-13

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512031

Research progress on the safety of bromocriptine in the treatment of pregnant women with prolactinomaLI Juan,ZHENG Qiao-ling,ZHOU Qiong,HUANG Hua,WANG Jing-jing,ZHANG Jun*(Department of Clinical Pharmacy,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,China)

Key words：Bromocriptine;Pregnancy;Prolactinoma;Safety

0引言

溴隱亭(Bromocriptine)是多肽類麥角生物堿，能選擇性激動多巴胺受體，有效抑制泌乳素的合成及分泌,1985年被FDA批準用于治療垂體泌乳素瘤，溴隱亭用于治療16歲及以上的垂體泌乳素瘤患者的安全性及有效性已得到證實[1]，并在這些人群中廣泛應用，但妊娠垂體泌乳素瘤患者使用溴隱亭的數(shù)據(jù)有限，為進一步研究妊娠合并垂體泌乳素瘤患者使用溴隱亭的安全性，本文對妊娠期婦女使用溴隱亭的安全性研究進行總結(jié)。

1垂體泌乳素瘤

垂體泌乳素瘤(Prolactinoma)是最常見的垂體腫瘤，約占垂體腫瘤的40%~60%，大多為良性腫瘤，多發(fā)于20~30歲的女性。根據(jù)腫瘤的大小，垂體泌乳素瘤分為微腺瘤(<10 mm)和大腺瘤(>10 mm)，其臨床表現(xiàn)與病程、腫瘤大小、進展速度有關，主要表現(xiàn)為高泌乳素血癥，出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳、不孕等癥狀，高泌乳素血癥還可能導致骨密度降低，引起骨折。泌乳素瘤瘤體增大至一定程度時會出現(xiàn)頭痛、視力減退、視野缺損等占位性壓迫癥狀，還可能出現(xiàn)腦水腫，其治愈率低，最終會出現(xiàn)垂體機能減退[2-3]。

2垂體泌乳素瘤的治療

垂體泌乳素瘤目前的治療方法主要有藥物治療、手術(shù)治療及放射治療，其中藥物治療仍作為首選的治療方法。手術(shù)可以避免長期服用溴隱亭及停藥后的復發(fā)，但手術(shù)治療危險性高，容易產(chǎn)生垂體功能低下、尿崩癥、腦脊液鼻漏、視力喪失、電解質(zhì)紊亂及一過性糖尿病等嚴重并發(fā)癥，而放射治療常作為藥物與手術(shù)治療的輔助。治療藥物主要包括溴隱亭及卡麥角林，其中溴隱亭常作為首選[4]。溴隱亭是一種半合成的生物堿溴化物，具有持久刺激多巴胺受體的功能，可通過血腦屏障作用于垂體泌乳素細胞內(nèi)的多巴胺受體，抑制泌乳素合成與釋放，從而降低泌乳素水平。國內(nèi)外大量的臨床報道均證明，溴隱亭治療泌乳素腺瘤的療效是確實可信的[5]。妊娠期間腦垂體常常會增大，微腺瘤也增大，從而壓迫視神經(jīng)交叉，出現(xiàn)視力減退、視野缺損，如果立即手術(shù)，可能導致流產(chǎn)，如果等到妊娠足月、產(chǎn)后再手術(shù)，則患者可能會出現(xiàn)全盲。因此，使用溴隱亭治療妊娠期垂體泌乳素瘤是一種很好的選擇，其可使腫瘤縮小、視力明顯好轉(zhuǎn)，胎兒可至足月分娩[6]。

3垂體泌乳素瘤對妊娠婦女的影響

妊娠期間，垂體腺會不斷增生，腺體隨著泌乳素細胞總數(shù)的增加及血清泌乳素水平的升高而增大，從妊娠初期便開始生長，直至產(chǎn)后腺體會增長至直徑1.2 cm左右[7]。妊娠期間胎盤分泌大量雌激素,使體內(nèi)雌激素水平迅速上升，泌乳素瘤患者的腫瘤細胞表達雌激素受體，誘導泌乳素細胞有絲分裂，泌乳素大量合成。因此，妊娠期間垂體腺瘤會增大。

Molitch等[8]對巴基斯坦、墨西哥等多個國家的1 020例垂體泌乳素瘤患者進行回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，658例微腺瘤患者中，妊娠期間腫瘤增大的風險為2.7%；214例未經(jīng)預先治療過的大腺瘤患者，妊娠期間腫瘤增大的風險為22.9%；148例經(jīng)預先治療過的大腺瘤患者，妊娠期間腫瘤增大的風險為4.8%。更重要的是大腺瘤一般都在妊娠后的前幾周增長，還沒有關于垂體腺瘤在妊娠末期增長的報道[9]。以上數(shù)據(jù)提示，妊娠期間垂體腺瘤有增大的風險，且大腺瘤增大的風險大，微腺瘤增大的風險較小。與微腺瘤相比，妊娠期間大腺瘤導致嚴重不利結(jié)局的可能性更大，其導致的不利結(jié)局主要表現(xiàn)為神經(jīng)性頭痛及視力障礙，這是由于腫瘤增大并向鞍上發(fā)展，壓迫視神經(jīng)引起[10]。一項前瞻性研究顯示，56例大腺瘤妊娠婦女中，有36%的妊娠婦女產(chǎn)生不利結(jié)局，9%的妊娠婦女出現(xiàn)頭痛，25%的妊娠婦女出現(xiàn)頭痛及視覺損傷[11]。

4妊娠期間使用溴隱亭的安全性研究

4.1臨床前研究國內(nèi)有動物實驗研究表明，溴隱亭具有致小鼠流產(chǎn)的作用，且流產(chǎn)率隨溴隱亭劑量的增加而升高。給予小鼠0.05 mg/(kg·d)，小鼠流產(chǎn)率為50%；給予小鼠0.075 mg/(kg·d)，小鼠流產(chǎn)率為75%；給予小鼠0.1 mg/(kg·d)或0.2 mg/(kg·d)，小鼠流產(chǎn)率為100%[12]。有研究表明，溴隱亭所致的小鼠流產(chǎn)與Th1型細胞因子過度表達、Th1/Th2型細胞因子發(fā)生偏離有關，Th1型細胞因子包括白介素-1 (IL-1)、IL-2、γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、TNF-β等，Th2型細胞因子包括IL-4、IL-10等。隨著溴隱亭劑量的增加，血清中IFN-γ、IL-1、IL-2含量上升，IL-4、IL-10含量下降，小鼠的流產(chǎn)率也隨著這些細胞因子的改變而升高[13-14]。

4.2臨床應用研究垂體泌乳素瘤患者通常是在使用藥物治療不孕期間，通過血漿泌乳素水平及核磁共振檢測，診斷出垂體泌乳素瘤，因此，大多數(shù)妊娠合并垂體泌乳素瘤的患者在妊娠前就被確診[15]。但仍有一部分不孕合并垂體泌乳素瘤的患者，在使用多巴胺受體激動劑治療不孕之后，恢復生育能力，并順利妊娠，其垂體泌乳素瘤在妊娠后才被診斷出來。對于這類患者，若停止使用多巴胺受體激動劑，垂體腫瘤有增大的風險，并隨之產(chǎn)生頭痛、視力障礙等一系列臨床癥狀；若繼續(xù)使用多巴胺受體激動劑治療，藥物可能會對胎兒產(chǎn)生不利結(jié)局。

在妊娠期使用溴隱亭的臨床研究綜合分析中，Turkalj等[16]對1 335例在妊娠初期使用過溴隱亭的妊娠婦女進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有11.1%的妊娠婦女出現(xiàn)流產(chǎn)，14%出現(xiàn)早產(chǎn)，0.9%出現(xiàn)異位妊娠，1.8%出現(xiàn)雙胞胎，2.5%輕度畸胎，1.0%重度畸胎，與未服用溴隱亭的妊娠婦女相比，其流產(chǎn)、早產(chǎn)、異位妊娠、雙胞胎及畸胎的發(fā)生率并未增加，表明在妊娠初期服用溴隱亭并不會增加胎兒的風險。Krupp等[17]也對6 239例妊娠初期使用溴隱亭的患者進行了回顧性研究。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有9.9%的妊娠婦女出現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)，12.5%出現(xiàn)早產(chǎn)(<37周)，0.5%出現(xiàn)異位妊娠，1.7%出現(xiàn)多胞胎，1.8%出現(xiàn)畸胎，表明在妊娠后的前3~4周使用溴隱亭并不會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸胎、異位妊娠及多胞胎的風險。一項法國的研究對64名年齡在6個月~9歲期間的嬰兒及兒童進行了跟蹤調(diào)查，其母親在妊娠期間曾使用過溴隱亭，其中有23例溴隱亭使用持續(xù)時間在4周左右，有23例溴隱亭使用持續(xù)時間超過30周，結(jié)果所有兒童發(fā)育均正常，其中母親使用溴隱亭治療超過30周的23名兒童出現(xiàn)心理發(fā)育早熟[18]。還有研究發(fā)現(xiàn)，100例妊娠婦女曾在妊娠期間使用過溴隱亭，結(jié)果有1例胎兒出現(xiàn)了隱睪癥，1例胎兒出現(xiàn)了畸形足[19]。

與Turkalj等的研究結(jié)果不同，Hurault-delarue等[20]對57 408例生活在法國西南部的妊娠婦女進行了藥物流行病學的研究，通過對其妊娠期間暴露多巴胺受體激動劑的妊娠婦女與未暴露組進行比較分析，研究妊娠期間服用多巴胺受體激動劑與流產(chǎn)、早產(chǎn)、出生缺陷、生長發(fā)育及低體重產(chǎn)兒之間的關系。在57 408例妊娠婦女中，有183例在妊娠期間至少接受過1次多巴胺受體激動劑治療，其中使用最多的多巴胺受體激動劑是溴隱亭，暴露組每例妊娠婦女分別與2例年齡及妊娠年月均相似的未暴露妊娠婦女進行比較。結(jié)果暴露組有27例(14.8%)流產(chǎn)，6例(3.9%)出生缺陷，22例(14.3%)早產(chǎn)，11例(7.2%)低體重產(chǎn)兒；未暴露組有21例(5.7%)流產(chǎn)，9例(2.6%)出生缺陷，18例(5.2%)早產(chǎn)，19例(5.9%)低體重產(chǎn)兒；最后對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，流產(chǎn)P值為0.000 3，早產(chǎn)P值為0.003，均<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，其余P值均>0.05，差異無統(tǒng)計學意義。以上數(shù)據(jù)表明，在妊娠期間使用多巴胺受體激動劑可能會增加流產(chǎn)及早產(chǎn)的風險。

除了上述回顧性研究以外，還有一些關于妊娠期使用溴隱亭安全性的個案報道。1例27歲垂體瘤腦卒中患者，在妊娠前一直服用溴隱亭治療，妊娠后便停藥，在妊娠第10周出現(xiàn)持續(xù)性頭痛，左眼視力模糊，MRI顯示腫瘤增長，便繼續(xù)服用溴隱亭進行治療，在妊娠第33周，實驗室檢查及視力檢查均恢復正常，但仍繼續(xù)服藥治療，在妊娠第40周，順利產(chǎn)下1名健康女嬰，產(chǎn)后繼續(xù)服用溴隱亭治療[21]。此外，1例38歲的妊娠婦女，妊娠7周后出現(xiàn)視神經(jīng)性頭痛、復視及右瞼下垂等癥狀，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)一個直徑9 cm的侵入性垂體巨腺瘤，血清泌乳素水平為25 800 ng/mL，妊娠第12周開始接受溴隱亭治療，初始劑量為5 mg/d，逐漸增加至17.5 mg/d，持續(xù)使用溴隱亭治療3周后，血清泌乳素水平下降，腫瘤體積縮小，溴隱亭一直服用至產(chǎn)后10年，在妊娠第38周，順利產(chǎn)下1名健康男嬰[22]。這些案例表明，在妊娠中后期服用溴隱亭是安全有效的，但數(shù)據(jù)有限，仍需更多大樣本量臨床研究對其進行證實。 妊娠期間，垂體泌乳素瘤有增大的風險，并使妊娠婦女出現(xiàn)頭痛、視力障礙等不利結(jié)局。溴隱亭能有效抑制垂體泌乳素瘤的生長，使瘤體縮小甚至消失，是治療垂體泌乳素瘤(特別是大腺瘤)的首選。但對于妊娠合并垂體泌乳素瘤的患者，溴隱亭可能會產(chǎn)生不利妊娠結(jié)局及胎兒結(jié)局。大量臨床研究及部分案例報道表明，妊娠初期服用溴隱亭并不會增加胎兒風險，但也有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間服用溴隱亭會增加流產(chǎn)及早產(chǎn)的風險，且長期服用溴隱亭的婦女，其子女會出現(xiàn)心理發(fā)育早熟。因此，對于確診的妊娠垂體泌乳素瘤患者，應根據(jù)病情的嚴重程度權(quán)衡利弊，衡量是否使用溴隱亭治療。由于妊娠期使用溴隱亭的用藥研究涉及倫理原則，可獲得的臨床數(shù)據(jù)有限，因此，可對溴隱亭進行體外胎盤透過性研究，研究臨床劑量下胎兒側(cè)的直接藥物暴露量，為臨床提供直接、可信的妊娠期用藥安全性依據(jù)。

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作者單位：遼寧電力中心醫(yī)院，沈陽 110006