熊建群，高曉波，何 珍，韓 雪

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雙硫侖樣反應(yīng)及臨床藥物治療進(jìn)展

熊建群1，高曉波2，何 珍3*，韓 雪1

通過查詢雙硫侖樣反應(yīng)的文獻(xiàn)資料，歸納總結(jié)雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、引起雙硫侖反應(yīng)的因素以及臨床藥物治療的進(jìn)展，為臨床預(yù)防和治療提供參考。

雙硫侖樣反應(yīng)；藥物治療；進(jìn)展

0 引言

雙硫侖樣反應(yīng)又稱安塔布司反應(yīng)[1]，指在服用特定藥物后飲酒引起的面部潮紅、發(fā)熱、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等反應(yīng)的一組綜合征。其在急診科門診常見，臨床醫(yī)生經(jīng)常誤診、誤治。本文就雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、引起雙硫侖反應(yīng)的因素以及臨床藥物治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望為臨床預(yù)防和治療提供參考。

1 雙硫侖樣反應(yīng)

1.1 雙硫侖 雙硫侖[2]是二乙二硫氨甲酯的二倍體，稱為二硫化四乙基秋蘭姆。1948年哥本哈根的Jacobsen等發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑，雙硫侖被人體微量吸收后，會(huì)引起人體面部潮紅、心悸、呼吸機(jī)困難等癥狀，尤其是飲酒后上述癥狀更嚴(yán)重。利用這一特點(diǎn)，其作為酒增敏藥物，用于戒酒的治療，已被收入U(xiǎn)SP、JP、EP、FP、DAB等。

1.2 雙硫侖反應(yīng) 雙硫侖反應(yīng)又稱雙硫侖-酒精反應(yīng)、雙硫醒反應(yīng)、戒酒硫反應(yīng)，是指服用雙硫侖后一定時(shí)間內(nèi)飲酒會(huì)引起面部潮紅、發(fā)熱、頭痛、惡心和嘔吐等不舒服的癥狀。雙硫侖作為酒增敏藥物用于戒酒治療，并不是能治療嗜酒癥，而是服藥期間飲酒，即出現(xiàn)雙硫侖反應(yīng)，以期建立飲酒者對酒有厭惡的條件反射[3]。

1.3 雙硫侖樣反應(yīng) 雙硫侖樣反應(yīng)[4]是一種有害效應(yīng)[5]，是由于某一段時(shí)間范圍內(nèi)人體同時(shí)吸收乙醇及藥物后，導(dǎo)致體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應(yīng)?；颊邞?yīng)用引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物后，一段時(shí)間內(nèi)飲酒或接觸乙醇，輕者出現(xiàn)顏面潮紅、心悸、胸悶、頭痛、惡心，重者除上述癥狀外，還可能出現(xiàn)呼吸困難、心動(dòng)過速、血壓下降、煩躁不安、心電圖ST-T段改變，甚至死亡的一組臨床綜合征。

1.4 雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 乙醇進(jìn)入體內(nèi)，在肝臟經(jīng)乙醇脫氫酶的作用轉(zhuǎn)化為乙醛；乙醛再經(jīng)乙醛脫氫酶的作用轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A和乙酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳排出體外。酪氨酸在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為多巴，再在多巴脫羥酶作用下轉(zhuǎn)化為多巴胺，多巴胺在多巴胺β-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，最終轉(zhuǎn)化為腎上腺素。雙硫侖是乙醛脫氫酶和多巴胺β-羥化酶抑制劑，能對乙醇和兒茶酚胺類物質(zhì)的正常代謝過程[6]產(chǎn)生影響。雙硫侖反應(yīng)的機(jī)制實(shí)際為雙硫侖抑制乙醇、兒茶酚胺類物質(zhì)的代謝酶，導(dǎo)致體內(nèi)乙醇、乙醛的濃度升高，兒茶酚胺類物質(zhì)減少，從而產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。雙硫侖樣反應(yīng)的機(jī)制與雙硫侖反應(yīng)機(jī)制類似，主要是特定藥物因分子結(jié)構(gòu)中含特殊基團(tuán)(如頭孢哌酮鈉分子側(cè)鏈含甲硫四氮唑)與乙醇相互作用而抑制乙醇的代謝，導(dǎo)致乙醛蓄積、兒茶酚胺類物質(zhì)減少，導(dǎo)致人體出現(xiàn)乙醛增多的毒性作用和兒茶酚胺類物質(zhì)減少引起的臨床癥狀。也有研究表明，某些藥物或其代謝物可以抑制單胺氧化酶，使酪胺在體內(nèi)的代謝減少而蓄積，出現(xiàn)一系列類似雙硫侖反應(yīng)的癥狀[7]。還有一些藥物與乙醇發(fā)生相互作用后也會(huì)出現(xiàn)雙硫侖反應(yīng)的癥狀，但機(jī)制尚不明確[8-11]。

2 引起雙硫侖樣反應(yīng)的因素

2.1 與特定藥物發(fā)生相互作用導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的食物

2.1.1 含乙醇的食物 各種白酒、黃酒、紅酒等酒精含量高。另外，有些食物均使用酒精作為原料，乙醇含量高，如腐乳、果啤(配料里有啤酒花)、醉蟹(螺、蝦)、啤酒鴨、酒釀圓子、糟雞(肉)等。

2.1.2 含酪胺的食物 ①長時(shí)間存放、煙熏、陳年或發(fā)酵(包括冷藏)的肉類和魚，熱狗、加工三明治肉、熏肉和火腿。②豆類：豆?jié){、味噌、豆腐、醬油等。③水果和蔬菜：熟透的香蕉、菠菜和泡菜，蘑菇。④剩飯：任何吃剩的食物都會(huì)在放置過程中形成酪胺。⑤奶酪：成熟和陳年奶酪包含酪胺，是陳年過程的副產(chǎn)品。食物中的酪胺含量高低與加工過程、陳年和細(xì)菌有關(guān)。⑥酵母：自制酵母含大量酪胺。⑦飲料：啤酒、葡萄酒、威士忌等酒類含有酪胺。⑧添加劑：可能包含一些蛋白粉，會(huì)增加酪胺含量；嫩肉劑或罐裝肉汁含有大量酪胺。⑨此外，巧克力和咖啡也包含少量酪胺。

2.2 與乙醇或酪胺發(fā)生相互作用導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的藥物

2.2.1 含乙醇的制劑[12]①注射劑類：氫化可的松注射液、醋酸氫化可的松注射液(醇型)、潑尼松龍注射液(醇型)；硝酸甘油注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黃毒苷注射液、銀杏葉提取物注射液、血塞通注射液；鹽酸溴己新注射液、鹽酸溴己新葡萄糖注射液、細(xì)辛腦注射液、穿琥寧注射液；地西泮注射液、尼麥角林注射液、鹽酸吡硫醇注射液；尼莫地平注射劑；依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他賽注射液；阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化鈉注射液、注射用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、氯霉素注射液、伏立康唑凍干粉針劑；前列腺素E2注射液。②口服液：丹紅化瘀口服液、左卡尼汀口服液、環(huán)孢素A口服溶液。③糖漿劑：感冒止咳糖漿、養(yǎng)陰清肺糖漿、人參蜂王漿。④酊劑：藿香正氣水、十滴水、正骨水等。⑤酏劑：地高辛酏劑。⑥酒劑：國公酒、骨刺消痛液等。⑦其他：乙醇用作外用擦浴?？赡懿煌瑥S家的制劑工藝不同，輔料不同，使用時(shí)應(yīng)看清是否含有乙醇。

2.2.2 與乙醇合用致雙硫侖反應(yīng)的藥物[6,13]①抗感染藥物：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢他定、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢磺啶、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢米諾、頭孢美唑、拉氧頭孢；阿莫西林；甲硝唑、牙痛安、替硝唑；紅霉素、琥乙紅霉素；諾氟沙星、莫西沙星；氯霉素；酮康唑；呋喃唑酮；利巴韋林。②降糖藥：磺酰脲類降糖藥，如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列丙嗪、格列本脲、格列齊特等；苯乙雙胍。③其他：華法林、異煙肼、丙咪嗪、甲基芐肼、妥拉蘇林、阿的平、硝酸甘油、奧美拉唑等。

3 雙硫侖樣反應(yīng)的藥物治療進(jìn)展

3.1 地塞米松 雙硫侖樣反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是乙醇、乙醛等物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，兒茶酚胺樣物質(zhì)減少，從而引起面部潮紅、頭痛、頭暈、呼吸困難、心動(dòng)過速、低血壓等癥狀。常規(guī)治療是吸氧、抗組胺藥肌注、激素靜注。抗組胺藥有中樞抑制、抗過敏的作用，激素有抗過敏、擴(kuò)張痙攣的血管、降低某些收縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常的作用。劉非凡等[14]通過建立雙硫侖樣反應(yīng)的動(dòng)物模型，每組16只昆明種小鼠分別給予地塞米松、維生素C、葡萄糖酸鈣注射液干預(yù)處理，干預(yù)后以伊文思藍(lán)法測微血管漏出率，同時(shí)取小鼠肌肉電鏡觀察不同干預(yù)組小鼠結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果地塞米松組細(xì)胞質(zhì)中的小泡比雙硫侖組少，但比對照組多，維生素C組細(xì)胞質(zhì)中運(yùn)輸小泡減少，葡萄糖酸鈣組中運(yùn)輸小泡最多，胞質(zhì)中線粒體腫脹。微血管通透性結(jié)果表明，地塞米松、維生素C、葡萄糖酸鈣通過降低微血管通透性，減輕雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀。

3.2 生脈 張玉嶺[15]應(yīng)用生脈注射液成功搶救2例重癥雙硫侖樣反應(yīng)患者。其認(rèn)為雙硫侖樣反應(yīng)的病機(jī)為心氣虛衰，生脈益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈固脫，可增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張冠脈、減少心肌耗氧，清除自由基、改善微循環(huán)，提高機(jī)體耐氧和抗應(yīng)激能力，同時(shí)吸氧、鎮(zhèn)靜、保護(hù)腦細(xì)胞，可使患者在短時(shí)間內(nèi)癥狀緩解，無后遺癥。胡敏[16]對21例雙硫侖樣反應(yīng)患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用生脈注射液，與24例常規(guī)治療的患者進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)生脈治療組患者癥狀恢復(fù)時(shí)間顯著縮短、平均動(dòng)脈壓明顯提高、血清CK-MB水平明顯下降，認(rèn)為生脈注射液可保護(hù)心肌細(xì)胞功能，減輕乙醛心肌毒性，有利于雙硫侖樣反應(yīng)的治療。

3.3 醒腦靜 張東等[17]通過對18例飲酒后使用抗菌藥物導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的病例進(jìn)行隨機(jī)分組對照研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜治療組臨床癥狀基本消失時(shí)間與非醒腦靜治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其作用機(jī)制可能是醒腦靜能夠降低乙醇引起的血中內(nèi)啡肽的濃度，明顯縮短患者從昏迷到清醒的時(shí)間；還可能與發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的患者合并有心絞痛、心肌缺血，醒腦靜對該并發(fā)癥有治療作用有關(guān)，該治療方案適用于高齡、合并冠心病的患者。王棟等[18]研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮聯(lián)合醒腦靜治療雙硫侖樣反應(yīng)癥狀緩解迅速，治愈時(shí)間短，療效明顯優(yōu)于單用納洛酮治療，且可改善心肌缺血患者預(yù)后，避免加大納洛酮用量后可能引起的血壓升高、心律失常、戒斷等風(fēng)險(xiǎn)，未見明顯不良反應(yīng)，安全可靠。張寶珠等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，納洛酮聯(lián)合醒腦靜治療雙硫侖樣反應(yīng)較常規(guī)治療能更快速緩解癥狀，且可縮短住院時(shí)間。

3.4 還原型谷胱甘肽 張春玲等[20]對收治的79例因接觸乙醇和口服頭孢類抗菌藥物引起的雙硫侖樣反應(yīng)的患者，采取隨機(jī)分組對照研究，其中42例為治療組，采取在常規(guī)吸氧、靜脈用激素、肌注組胺受體阻滯劑等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上快速靜滴大劑量還原型谷胱甘肽(1 800 mg)。結(jié)果20、40 min后，治療組的有效率為28.57%、80.95%，對照組的有效率為8.82%、37.84%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，沖擊量還原型谷胱甘肽治療雙硫侖樣反應(yīng)快速有效。其作用機(jī)制可能為乙醛蓄積時(shí)谷胱甘肽的合成量減少，適時(shí)補(bǔ)充外源性谷胱甘肽能進(jìn)入細(xì)胞，發(fā)揮內(nèi)源性谷胱甘肽的作用，增加乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的生成，促進(jìn)乙醇的代謝，減少乙醛的蓄積。

3.5 葛根素 肖亞珍等[21]對122例雙硫侖樣反應(yīng)患者采取隨機(jī)對照的方法，對照組使用納洛酮，治療組使用葛根素注射液，觀察2、5 h癥狀消失的情況，以及癥狀完全消失所需的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)治療組癥狀消失時(shí)間及癥狀消失率明顯優(yōu)于對照組。趙秀敏[22]也采取葛根素與納洛酮對照，發(fā)現(xiàn)葛根素治療雙硫侖樣反應(yīng)具有較好療效。近年來研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能彌補(bǔ)納洛酮所不具備的降血壓、減慢心率、改善心肌缺血的作用。國外也有研究表明，葛根素可以降低血中乙醇含量，并能使乙醇所致的血液粘度異?；謴?fù)正常。

3.6 三磷酸胞苷二鈉 李海峰等[23]發(fā)現(xiàn)，三磷酸胞苷二鈉對頭孢菌素類引起的雙硫侖樣反應(yīng)有明顯療效。其將30例頭孢菌素類引起的雙硫侖樣反應(yīng)患者，按入院先后順序分成對照組和治療組，對照組采取常規(guī)對癥處理，治療組使用三磷酸胞苷二鈉80 mg加入5%葡萄糖250 mL中靜滴，重癥者加以吸氧、補(bǔ)液治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組癥狀緩解、消失時(shí)間及心率恢復(fù)正常時(shí)間較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尹瓊等[24]也在臨床診治過程中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用三磷酸胞苷二鈉取得較好療效，縮短了病程。

3.7 鹽酸納美芬 李榮偉[25]和姜其宏等[26]報(bào)道，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸納美芬，能夠快速緩解雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀。其作用機(jī)制可能為納美芬能夠通過血腦屏障，競爭性拮抗各類阿片受體，從而阻斷內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)在身體應(yīng)激狀態(tài)下引起的中樞神經(jīng)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的一系列癥狀。

4 結(jié)論

雙硫侖樣反應(yīng)的治療有了新進(jìn)展，但病例數(shù)尚少，缺乏大規(guī)模臨床循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，只能為臨床治療提供新思路。此外，雙硫侖樣反應(yīng)是可以預(yù)防的，需要加大宣傳，積極預(yù)防。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟知引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物、含有乙醇制劑的藥物，用藥前還應(yīng)仔細(xì)詢問患者近期飲酒史、特殊飲食史，避免用藥過程中藥源性雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生。用藥后還應(yīng)交代患者或(且)發(fā)放宣傳冊告知患者停藥后7～10 d避免飲酒或食用含有乙醇或酪胺的食物。藥品生產(chǎn)廠家有義務(wù)完善藥品說明書，在說明書上警示雙硫侖樣反應(yīng)以做宣傳。各方人員應(yīng)共同努力才能促進(jìn)合理用藥。

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Disulfiram-like reaction and advances on clinical drugs treatment

XIONG Jian-qun1,GAO Xiao-bo2,HE Zhen3*,HAN Xue1

(1.Department of Pharmacy,Jingzhou Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou 434020,China;2.Health and Family Planning Commission of Jingzhou City,Jingzhou 434020,China;3.Ezhou Central Hospital,Ezhou 436000,China)

The author summarized the mechanism,related factors and the advances in clinical medication of disulfiram-like reaction by searching the literatures,in order to provide references for clinical prevention and treatment.

Disulfiram-like reaction;Medication;Advances

2014-05-28

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊州 434020；2.荊州市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政科，湖北 荊州 434020；3.鄂州市中心醫(yī)院口腔科，湖北 鄂州 436000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505029