馬 慧

肺動(dòng)脈高壓發(fā)生機(jī)制及靶向治療進(jìn)展

馬 慧

肺動(dòng)脈高壓(PAH)是以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾病。目前治療PAH的三大經(jīng)典途徑的靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑和前列腺素類似物。最近研究發(fā)現(xiàn)，新型靶向藥物可在一定程度上改善PAH的預(yù)后。本文就PAH發(fā)生的分子機(jī)制及靶向藥物治療進(jìn)行綜述。

肺動(dòng)脈高壓；分子機(jī)制；靶向治療

0 引言

肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類以肺血管阻力進(jìn)行性增高為特征，引起肺動(dòng)脈壓力漸進(jìn)性升高，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡的惡性進(jìn)展性疾病。PAH是一種罕見病，其每年的發(fā)病率為2%～15%，女性發(fā)病率高于男性(>2∶1)[1-2]。PAH的預(yù)后很差。美國(guó)REVEAL機(jī)構(gòu)提供的數(shù)據(jù)表明，2006-2009年新診斷及既往診斷為PAH的患者3年及5年生存率為85%和68%[3]。近年來，研究者對(duì)PAH發(fā)生的分子機(jī)制有了更多的認(rèn)識(shí)，由此研發(fā)出相應(yīng)的靶向治療藥物，顯著改善了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

1 PAH發(fā)生的分子機(jī)制

1.1 內(nèi)皮素-1(Endothelin，ET-1)信號(hào)通路 ET-1是主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的由21個(gè)氨基酸組成的多肽，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，與PAH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。除了內(nèi)皮細(xì)胞，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也能產(chǎn)生少量的ET-1。在缺氧、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、凝血酶、血管緊張素Ⅱ等的刺激下，ET-1的生物合成會(huì)增加。ET-1發(fā)揮其多種生物學(xué)作用是通過兩種不同的受體亞型激活所致，即ETA和ETB。ETA受體主要分布于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，通過激活蛋白激酶C，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高誘發(fā)血管收縮；而ETB受體則位于內(nèi)皮細(xì)胞和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，通過介導(dǎo)一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)的釋放，導(dǎo)致血管舒張，而NO和PGI2對(duì)ET-1的生成起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。研究表明，PAH患者及PAH動(dòng)物模型中，血漿中ET-1的含量增高，且與預(yù)后密切相關(guān)[4]。

1.2 NO信號(hào)通路 NO是一種血管舒張因子，由一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)產(chǎn)生。NOS有3種不同的類型：神經(jīng)型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)、誘導(dǎo)型(iNOS)，通過上調(diào)下游信號(hào)分子鳥苷酸環(huán)化酶(Cyclic guanosine monophosphate,cGMP)，抑制鈣離子內(nèi)流，使平滑肌細(xì)胞松弛和血管舒張，從而降低肺動(dòng)脈壓力。磷酸二酯酶-5 (Phosphodiesterase type 5，PDE-5)可使cGMP水解成GMP而失活，抑制PDE-5的活性，減少cGMP降解，細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增高，從而發(fā)揮NO舒張血管的作用。

1.3 前列環(huán)素通路 花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物PGI2主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。PGI2與細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體前列環(huán)素受體相結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加cAMP的含量，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管、抑制血小板活性及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移等作用。血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)是該代謝通路的另一產(chǎn)物，其有促進(jìn)血栓形成、收縮血管和細(xì)胞增殖等作用。有資料表明，PAH患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)花生四烯酸的代謝失衡，表現(xiàn)為PGI2增多及TXA2減少，并且前列環(huán)素合成的關(guān)鍵酶前列環(huán)素合酶的表達(dá)會(huì)降低[5-6]。

1.4 Rho/Rho激酶信號(hào)通路 Rho/Rho激酶信號(hào)通路可被上游信號(hào)分子包括血小板衍生因子(Platelet derived growth factor,PDGF)、ET-1、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，Ang-2)所激動(dòng)，在血管收縮和血管重構(gòu)中起重要作用[7]。肺血管過度收縮是PAH的重要特征，肺血管收縮與肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的增加和鈣增敏相關(guān)。Rho激酶可抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，延長(zhǎng)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用時(shí)間，維持血管平滑肌收縮而不受細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的影響。研究表明，Rho激酶抑制劑在PAH動(dòng)物模型上表現(xiàn)出良好的療效[8]。

1.5 酪氨酸激酶 肺動(dòng)脈過度收縮和肺血管重構(gòu)是PAH形成的重要機(jī)制，目前對(duì)PAH治療的研究更多地側(cè)重于前者。肺動(dòng)脈重構(gòu)發(fā)生的機(jī)制表現(xiàn)為細(xì)胞增殖過度、凋亡減少、炎癥、細(xì)胞代謝途徑改變等。酪氨酸激酶在調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)如細(xì)胞增殖、遷移、分化、代謝改變中起著關(guān)鍵的作用。其中，PDGF、EGF、FGF及C-KIT受體備受關(guān)注。在PAH動(dòng)物模型和PAH患者中，這4條酪氨酸激酶信號(hào)通路的表達(dá)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖和遷移。并且，在多種動(dòng)物模型中，使用酪氨酸激酶受體抑制劑可抑制肺血管重構(gòu)[9]。

1.6 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 越來越多的證據(jù)表明，在PAH中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，調(diào)節(jié)心肺重構(gòu)及其功能，加速PAH進(jìn)程。在PAH實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，可檢測(cè)出血漿和肺組織的血管緊張素及醛固酮的濃度升高，并且與心肺血流動(dòng)力學(xué)及肺血管重構(gòu)相關(guān)。用血管緊張素受體或鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑干預(yù)可阻斷這些過程。在細(xì)胞水平上，血管緊張素和醛固酮可激活氧化應(yīng)激信號(hào)通路，降低可生物利用的NO水平，增加炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞外基質(zhì)重塑及纖維變性[10-11]。臨床上發(fā)現(xiàn)，PAH患者體內(nèi)腎素-血管緊張素活性及醛固酮的水平增加，為PAH的治療提供了新的方向。

1.7 microRNA microRNA是一類在進(jìn)化上高度保守、長(zhǎng)度約為19～25個(gè)核苷酸的小RNA，在監(jiān)控生物體個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化過程中起著重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)，多種microRNA表達(dá)失調(diào)在PAH的發(fā)展中起著重要的作用。有研究等檢測(cè)了PAH患者血漿內(nèi)microRNA的變化，發(fā)現(xiàn)患者血漿中58種microRNA的濃度變化，其中miR-150下調(diào)程度最大。microRNA可參與調(diào)控肺內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡及肺動(dòng)脈血管重構(gòu)。如miR-21可影響內(nèi)皮功能，通過抑制 RhoB抑制Rho/Rho激酶活性，從而促進(jìn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞舒張。在PAH大鼠模型和PAH患者的肺部，其表達(dá)上調(diào)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)敲除miR-21基因可增強(qiáng)Rho激酶活性，影響PAH的發(fā)展[12]。另外，miR-14和miR-145選擇性高表達(dá)于血管壁平滑肌細(xì)胞，具有促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分化及抑制其增殖的作用。PAH小鼠模型中，敲除miR-145基因或降低其表達(dá)，均可減弱肺血管對(duì)慢性低氧的反應(yīng)及顯著減少重構(gòu)血管的比例，顯著對(duì)抗PAH的發(fā)展[13]。miR-126是內(nèi)皮型的microRNA，在PAH中表達(dá)上調(diào)，由于miR-126靶定位Spred-1和PIK3R2基因，使其能促進(jìn)動(dòng)脈環(huán)模型的血管新生，促進(jìn)血管重構(gòu)[14]。

2 靶向藥物治療

2.1 三大經(jīng)典途徑的靶向治療藥物

2.1.1 內(nèi)皮素受體拮抗劑 波生坦是非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，與ETA及ETB受體結(jié)合。ETA及ETB的作用相反，因此，ETB受體拮抗劑在PAH的應(yīng)用上存在爭(zhēng)議。有報(bào)道，ETA和ETB受體可形成異質(zhì)二聚體導(dǎo)致血管收縮，這種作用與ETA受體相似。臨床上，非選擇性ETA受體拮抗劑和選擇性受體拮抗劑如安倍生坦的效應(yīng)相似。波生坦可降低肺動(dòng)脈及體循環(huán)血管阻力，而不增快心率。除了對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，波生坦還可抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)。在大型BRETHE-1臨床試驗(yàn)中，波生坦顯著提高6分鐘步行距離，改善呼吸困難評(píng)分及臨床惡化時(shí)間。其主要不良反應(yīng)是劑量累積產(chǎn)生的肝臟毒性，體現(xiàn)在氨基轉(zhuǎn)移酶增高，但該毒性是可逆的，不會(huì)引起永久性的肝損傷[15]。

2.1.2 前列環(huán)素及其類似物 依前列醇是最早用于PAH患者的前列環(huán)素類藥物，是迄今為止經(jīng)驗(yàn)證的唯一可改善患者生存率的藥物。該藥易降解，需通過輸液泵及中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)靜脈給藥，因此可引起導(dǎo)管相關(guān)的靜脈血栓及感染。目前已開發(fā)的其他的前列腺素類似物克服了化學(xué)穩(wěn)定性差及半衰期短的缺點(diǎn)，但對(duì)生存率的提高無明顯效果。如貝前列素，該藥口服后被迅速吸收，30 min達(dá)到峰濃度，半衰期為35～40 min，可短期內(nèi)改善PAH患者的臨床癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量，但運(yùn)動(dòng)耐量改善的療效最多維持3～6個(gè)月，并且該藥沒有心功能分級(jí)及血流動(dòng)力學(xué)的益處，不能改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[16]。

2.1.3 NO途徑靶向藥物 PDG-5抑制劑通過減少cGMP降解為GMP，延長(zhǎng)NO介導(dǎo)的血管舒張作用。目前已被批準(zhǔn)用于治療PAH的PDE-5抑制劑包括西地那非和他伐那非。在安慰劑對(duì)照的多中心、多國(guó)家臨床試驗(yàn)中，兩藥均可增加運(yùn)動(dòng)耐量，但不是對(duì)所有患者起效，并且藥效依賴于NO的基礎(chǔ)表達(dá)。瑞司瓜特是首個(gè)新一類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動(dòng)劑，2013年10月被FDA批準(zhǔn)上市，可直接刺激sGC而不依賴于NO的水平，也能穩(wěn)定NO與sGC結(jié)合，從而上調(diào)第二信使cGMP。目前，其適應(yīng)證為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)和PAH。在Ⅲ期雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照PATENT-1臨床試驗(yàn)中，瑞司瓜特口服治療12周后，6分鐘步行試驗(yàn)得到改善，肺血管阻力、癥狀惡化及心功能分級(jí)較對(duì)照組降低，并且PAH及CTEPH患者可以耐受該藥的不良反應(yīng)[17]。

2.2 新的靶向治療方法

2.2.1 酪氨酸激酶受體抑制劑 PDGF是一個(gè)具有前景的PAH治療靶點(diǎn)。在第一個(gè)關(guān)于伊馬替尼和安慰劑治療NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ期PAH患者的隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床研究中，在24周時(shí)治療組的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著提高，而兩組之間6分鐘步行距離差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅲ期臨床研究證實(shí)，伊馬替尼組的6分鐘步行距離和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著改善。但小部分服用伊馬替尼的患者出現(xiàn)硬腦膜下血腫，機(jī)制尚不明確，可能與其抗凝作用相關(guān)。伊馬替尼的其他不良反應(yīng)還包括心臟停搏、腎功能損害、肝功能異常等。鑒于此，伊馬替尼用于治療PAH的效益風(fēng)險(xiǎn)比仍不充分，目前為止，該藥仍不推薦用于PAH[18]。

2.2.2 血管活性腸肽(Vasoactive intestinal peptide，VIP) VIP可引起肺動(dòng)脈平滑肌松弛，抵消ET-1和低氧等收縮肺血管的影響，抑制氣道和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，有廣泛的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者肺組織和血液中VIP表達(dá)下降，而給予VIP受體亞型后該表達(dá)上升，因此，VIP是PAH的潛在治療手段。VIP類似物阿肽地爾在臨床試驗(yàn)中得到了矛盾的結(jié)果。8例PAH患者使用阿肽地爾后，運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸困難癥狀和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)得到改善。之后20例不同病因的PAH患者吸入100 μg阿肽地爾，引起了短暫的肺血管舒張及每搏量和混合靜脈氧飽和度的增加[19]。然而，有報(bào)道，對(duì)已經(jīng)用ET-1受體拮抗劑、PDE-5抑制劑或二者聯(lián)合干預(yù)的PAH患者再吸入阿肽地爾后，運(yùn)動(dòng)耐量及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)并未得到改善。因此，有待更深入的研究來評(píng)估阿肽地爾氣霧劑在治療PAH中的作用。

2.2.3 Rho激酶抑制劑 法舒地爾是第一代特異性Rho激酶抑制劑[20]。在PAH動(dòng)物模型中，法舒地爾降低平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力、肺血管重構(gòu)及右心室肥厚。這些系統(tǒng)性作用可能通過吸入途徑避免。Kojonazarov等[21]對(duì)19例PAH患者吸入法舒地爾，患者肺動(dòng)脈收縮壓和肺血管阻力均降低。

2.2.4 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑 目前還沒有關(guān)于鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑在治療PAH中的推薦，而利尿劑是出現(xiàn)右心衰及容量負(fù)荷過重的PAH患者的推薦基礎(chǔ)治療。安體舒通是應(yīng)用廣泛、價(jià)格低廉的非選擇性醛固酮受體拮抗劑，需要肝臟代謝為具有活性的代謝物。其不良反應(yīng)包括高血鉀、胃腸道及抗雄激素樣作用等。安體舒通治療高血壓的推薦劑量為50～100 mg，但其治療PAH的最佳劑量尚不清楚。依普利酮是選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，但不作用于雄激素和孕酮受體，與安體舒通相比，幾乎無性激素相關(guān)不良反應(yīng)。依普利酮由細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝，因此與該同工酶抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素聯(lián)用時(shí)可相互作用。有報(bào)道，該類藥物可使PAH患者受益，但還需要系統(tǒng)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證明。一項(xiàng)針對(duì)70例未出現(xiàn)右心衰的PAH患者使用安體舒通的研究已經(jīng)啟動(dòng)，觀察患者用藥24周后的6分鐘步行距離及臨床進(jìn)展[22]。

2.2.5 血管歸巢肽 最新研究表明，血管歸巢肽(Vasoactive intestinal peptide) CARSKNKDC可特異性作用于高壓的肺動(dòng)脈，而對(duì)正常的肺血管或其他組織不起作用。一些具有組織穿透作用的血管歸巢肽與藥物聯(lián)用時(shí)，可幫助其作用于靶細(xì)胞，而不需要將二者物理合成。在大鼠肺動(dòng)脈高壓模型中，經(jīng)靜脈或舌下含服途徑給予具有組織穿透作用的CARSKNKDC，均可增強(qiáng)其他治療PAH藥物(如法舒地爾、伊馬替尼、西地那非)的療效。血管歸巢肽可選擇性作用于高壓的肺動(dòng)脈，與之聯(lián)用時(shí)可降低血管擴(kuò)張劑的劑量，因此可減少其全身毒性，并且該血管肽在舌下給藥時(shí)仍具有活性，給藥較為方便。因此，CARSKNKDC的出現(xiàn)為治療PAH提供了新的思路，有待更深入的研究證明其對(duì)大鼠PAH模型的療效同樣適用于人類[23]。

綜上所述，近年來PAH發(fā)病機(jī)制的深入研究使得靶向治療藥物取得了較大進(jìn)展。經(jīng)典的三大靶向藥物的使用已顯著改善了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，但仍有很大部分患者的療效并不顯著，而新興的靶向治療藥物大多數(shù)仍處于臨床試驗(yàn)階段。因此，仍需進(jìn)一步探究各類靶向藥物的臨床證據(jù)，研發(fā)安全、有效、耐受性好、便攜的新型藥物。

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·短篇論著·

Progress on pathogenesis and targeted therapy in pulmonary arterial hypertension

MA Hui

(Department of Radiotherapy,Taixing People′s Hospital,Taixing 225400,China)

Pulmonary arterial hypertension is a disease characterized by vasospasm,intimal hyperplasia and remodeling of pulmonary arterioles.Recently,the use of targeted medicine has improved the prognosis of PAH patients to some extent.Currently,the three classical targeted drugs include endothelin receptor antagonists,phosphodiesterase-5 inhibitors and prostaglandin analogues.In this review,we summarized the advances of pathogenesis and targeted therapy in PAH.

Pulmonary arterial hypertension;Molecular mechanism;Targeted therapy

2014-12-06

泰興市人民醫(yī)院放療科，泰興 225400

10.14053/j.cnki.ppcr.201508030