王 喆，李 萌，朱小明

他汀類藥物導(dǎo)致疲倦和勞力性疲勞不良反應(yīng)新進(jìn)展

王 喆，李 萌，朱小明

檢索近年來國外有關(guān)他汀類藥物不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道，對有關(guān)他汀類藥物導(dǎo)致患者疲倦和勞力性疲勞的報道進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果表明，他汀類藥物可導(dǎo)致疲勞這一新型不良反應(yīng)。建議醫(yī)護人員給予足夠重視并采取恰當(dāng)?shù)姆乐未胧?，進(jìn)一步研究其不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)機制，以確保他汀類藥物的合理使用。

他汀類藥物；不良反應(yīng)；疲勞

0 引言

他汀類藥物是一類應(yīng)用廣泛且較為安全的調(diào)脂藥物，降脂作用明顯，耐受性良好[1-2]。臨床主要用于高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、血管形成術(shù)后的再狹窄及腎病綜合征的治療。同時，臨床研究顯示，合理使用他汀類藥物還可有效地對心血管疾病進(jìn)行一級預(yù)防，并且能夠降低由各種原因引起的心力衰竭患者的死亡率和再入院率[3-6]。但仍有部分患者會因他汀類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)而不得不中止用藥，其中報道最多且最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肝毒性和肌毒性[7-10]。

按照化合物來源，他汀類藥物可分為3類：①真菌衍生物，如洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)；②真菌衍生物分離提純得到的化合物，如美伐他汀(Mevastatin)；③人工合成化合物，如氟伐他汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)等。

他汀類藥物的降脂作用機制為通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。

近年報道顯示，他汀類藥物可能會導(dǎo)致一些患者身體低能量和疲勞，后者與人的體能和實際活動量減少顯著相關(guān)，可能進(jìn)一步提高心血管臨床事件發(fā)生率。由于人的體能和功能狀態(tài)是生活質(zhì)量的核心，所以此發(fā)現(xiàn)對于處方或考慮使用他汀類藥物的患者十分重要。本文對近年來有關(guān)他汀類藥物導(dǎo)致疲倦和勞力性疲勞的研究進(jìn)行綜述，以期為深入了解及合理使用他汀類藥物提供幫助。

1 辛伐他汀

1項1 016例成人(男692例，女324例)的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中[11]，受試者的LDL-c為115～190 mg/dL，無心血管疾病或糖尿病。研究中將受試者隨機分為3組，辛伐他汀組給予辛伐他汀20 mg/d，普伐他汀組給予普伐他汀40 mg/d，對照組受試者給予安慰劑，給藥維持6個月。在6個月隨訪過程中，對受試者采用5分量表(與基線相比，“非常差”為-2，“非常好”為+2)評估其體能和勞力性疲勞的情況。EnergyFatigEx評分0.4平均差異的意義：服用辛伐他汀或安慰劑的10例女性中，有4例表示疲倦或勞力性疲勞；10例受試者中2例表示兩者均有，或兩者中任何一個評級為“非常差”；10例受試者中1例的精力和勞力性疲勞評價均為“非常差”。結(jié)果表明，辛伐他汀組平均降幅為0.17分，普伐他汀組平均降幅為0.25分，且這兩種藥物對女性的影響更大。證實他汀類藥物的使用與疲倦和勞力性疲勞等不良反應(yīng)存在顯著的相關(guān)性，女性比男性更常見。辛伐他汀和普伐他汀均可導(dǎo)致該不良反應(yīng)。并且該不良反應(yīng)與體能和實際活動減少顯著相關(guān)，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致心血管臨床事件的增加。

Spek等[12]應(yīng)用高劑量辛伐他汀治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤(n=28)，每天接受最大耐受劑量15 mg/kg辛伐他汀、地塞米松和多柔比星，地塞米松和多柔比星的組合對辛伐他汀有化學(xué)增敏的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最常見的不良反應(yīng)為疲勞。

2 阿托伐他汀

Stangier等[13]進(jìn)行一項開放、隨機、多劑量、三交叉研究，共22例健康男性和女性志愿者，考察達(dá)比加群酯與阿托伐他汀合用對藥代動力學(xué)及藥效學(xué)的影響。1～3 d給予受試者達(dá)比加群酯150 mg bid，第4天僅1次，阿托伐他汀1～4 d 80 mg qd，或1～4 d兩種藥物一起治療。出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如頭暈、頭痛和一般的疾病，如疲勞。

Jahangir等[14]的一項標(biāo)準(zhǔn)隨機對照研究中也有關(guān)于阿托伐他汀導(dǎo)致患者疲勞的報道，該項研究的主要目的是評估一種經(jīng)典尤那尼藥典配方藥safoof-e-muhazzil(SM)臨床上用于高脂血癥的有效性和耐受性。共包括90例TC≥220 mg/dL的患者，并將其隨機分為A、B、C組。A組30例，TC (243.5±5.294) mg/dL，口服SM配方粉劑5 g bid；B組30例，TC (234±3.822) mg/dL，口服與A組相同劑量的SM配方片劑藥；C組30例，TC (242.7±5.563) mg/dL，給予阿托伐他汀10 mg作為標(biāo)準(zhǔn)對照。在2、4、6周評價患者的臨床及生化參數(shù)。結(jié)果：A組TC下降了7.35%，B組下降了9.11%，C組下降26.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)。A組有20.72%的疲勞緩解(P<0.001)，16.09%的心悸和26.17%的呼吸困難(P<0.001)在治療后緩解。B組疲勞降低了18.14% (P<0.01)，心悸和呼吸困難分別緩解 了22.91% (P<0.01)和20.46% (P<0.01)。C組疲勞略有增加(2.2%)，心悸略有下降(10.22%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，呼吸困難明顯減少(P<0.001)。

3 瑞舒伐他汀

Perez等[15]采用回顧性分析方法對5 010例患有慢性收縮性心臟衰竭的患者進(jìn)行研究，以證實瑞舒伐他汀對疲勞的影響。男3 830例，女1 180例，隨機分為2組，一組給予瑞舒伐他汀10 mg，另一組每天給予10 mg安慰劑。研究者將疲勞定為基線，采用5分表來評價患者的疲勞程度：0為無，1為重度勞累，2為中度勞累，3為稍感勞累，4為輕松。結(jié)果在5 010例患者中，以基線為準(zhǔn)的0、1、2、3、4級疲勞的數(shù)目分別為233 (4.7%)、365 (7.3%)、1 940 (38.7%)、2 337 (46.7%)、135 (2.7%)。與安慰劑相比，在治療7.5個月內(nèi)，67例(2.8%)采用瑞舒伐他汀治療的患者出現(xiàn)惡化疲勞，超過7.5個月后，172例(7.4%)瑞舒伐他汀組患者出現(xiàn)3級疲勞。

雖然研究結(jié)果表明瑞舒伐他汀可導(dǎo)致患者疲勞，但具體機制尚不明確。最可能的解釋是，他汀類藥物影響患者肌肉功能，但缺乏有力證據(jù)。另一種比較合理的解釋是，他汀類藥物可能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用而增加患者疲勞的感覺，但這種解釋不適用于具有親水性的瑞舒伐他汀[16]。

4 結(jié)語

他汀類藥物在預(yù)防心腦血管疾病方面的價值已被廣泛證實，其藥物不良反應(yīng)需要引起重視。現(xiàn)國內(nèi)外有關(guān)他汀類藥物導(dǎo)致患者疲勞的報道較少，國內(nèi)尚無其引起患者疲勞機制的研究報道，因此，進(jìn)一步研究其不良反應(yīng)相關(guān)機制，明確他汀類藥物在各種疾病中的治療效果，研制開發(fā)高效低毒的新型他汀類或他汀類復(fù)合制劑具有重要的臨床意義。

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Recent progress on statins-induced adverse reactions-tired and exertional fatigue

WANG Zhe,LI Meng,ZHU Xiao-ming

(Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China)

The articles of adverse effects induced by statins were searched to analyze the reports about tired and exertional fatigue induced by statins.The results show that,statins can lead to fatigue.It is suggested that medical staffs should give sufficient attention and take appropriate control measures,and the researchers should further study the mechanism of its related adverse reaction,to ensure the proper use of statins.

Statins;Adverse reaction;Fatigue

2014-12-16

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048

10.14053/j.cnki.ppcr.201508028