李沁宇 楊大剛（貴陽醫(yī)學院204級研究生 貴州貴陽550004；2貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院 貴州貴陽550004）

免疫營養(yǎng)及其臨床應用現(xiàn)狀

李沁宇1楊大剛2#（1貴陽醫(yī)學院2014級研究生 貴州貴陽550004；2貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院 貴州貴陽550004）

免疫營養(yǎng)；免疫營養(yǎng)素；營養(yǎng)支持

在外科營養(yǎng)發(fā)展早期，營養(yǎng)支持多注重于對能量和基本營養(yǎng)物質的供給，隨著研究的不斷深入，人們認識到營養(yǎng)支持不只局限于能量的供給還對疾病的轉歸有著重要的影響[1]，這使得免疫營養(yǎng)得到越來越多的關注。免疫營養(yǎng)（Immunonutrition）可定義為使用特定的營養(yǎng)元素以調節(jié)免疫系統(tǒng)從而改善損傷或疾病狀態(tài)。目前研究中常用的免疫營養(yǎng)素包括谷氨酰胺（Glu）、精氨酸（Arg）、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）、益生菌制劑及其他元素等?，F(xiàn)就主要免疫營養(yǎng)素的作用及其臨床應用情況作一綜述：

1 免疫營養(yǎng)素

1.1 谷氨酰胺 谷氨酰胺是體內含量最多的游離氨基酸，因其可由機體合成，所以為非必需氨基酸。當機體處于長時間的嚴重應激情況下，其合成不能滿足機體所需，成為“條件必需氨基酸”[2]。它是合成氨基酸、蛋白質、核酸及多種生物分子的前體物質，為淋巴細胞、中性粒細胞及腸黏膜細胞的的活動提供能量，同時也提高了淋巴細胞、中性粒細胞和腸道的功能，維持正常腸黏膜相關淋巴組織的功能及呼吸道免疫功能[3]。谷氨酰胺在免疫功能調節(jié)及維持腸黏膜完整性中有著重要作用，在嚴重代謝應激時，充足的谷氨酰胺可加強腸道屏障功能、淋巴細胞功能，保持瘦肉體（leanbodymass）[4]。在疾病的情況下，

人體的谷胱甘肽濃度下降，添加谷氨酰胺之后容易轉化為谷氨酸，進一步合成具有抗氧化作用的谷胱甘肽，從而減少炎癥和氧化應激反應[5]。谷氨酰胺可增加HSP70的表達，抑制NF-κB途徑，影響p38促分裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調節(jié)激酶等信號轉導通路[6]，抑制炎癥細胞的活化，減少TNF-α、IL-6、L-8等炎癥介質的釋放，最終減輕炎癥反應[7]?？傊劝滨０房山档透腥韭?、減輕炎癥、縮短住院時間、降低死亡率、提高腸道屏障功能及免疫功能，尤其是重癥患者中細胞介導的免疫反應[4]。由于其水溶液易于水解，臨床上將其制備成雙肽制劑（Ala-Glu/Gly-Glu），以達到輸注的目的。

1.2 精氨酸 精氨酸具有多種生理及藥理作用，是鳥氨酸循環(huán)的組成部分，是蛋白質、多胺、肌酸及NO生物合成的前體物質，正常情況下機體可自身合成，但饑餓、創(chuàng)傷及應激等狀態(tài)下需求增加，自身合成不足以滿足需求，需要外源補足，故又稱為“條件必需氨基酸”。Arg可促進胰島素、生長激素（GH）、胰高血糖素、腎上腺素的分泌，參與物質代謝及免疫功能的調節(jié)。動物實驗中發(fā)現(xiàn)，精氨酸可致胸腺增大、增重、淋巴細胞數(shù)量增多，促進有絲分裂原的產(chǎn)生，提高淋巴T細胞對有絲分裂原的反應性，刺激T細胞的增殖，增強機體巨噬細胞及自然殺傷

細胞溶解靶細胞的作用[8]。研究顯示，外源性補充Arg可減少腫瘤的蛋白質合成并抑制腫瘤的生長[9]，同時宿主的蛋白質代謝也會受到影響。Arg的代謝產(chǎn)物NO可發(fā)揮循環(huán)調節(jié)和免疫調控等多種作用，因其濃度不同可產(chǎn)生不同的效應，所以臨床在應用Arg進行營養(yǎng)支持時，要結合患者疾病情況進行選擇，避免使用不當造成機體損害。

1.3 ω-3多不飽和脂肪酸 ω-3PUFA是人體自身所不能合成的，必需由食物提供，稱為必需脂肪酸。除了能為病人提供部分熱量以外，還能調節(jié)免疫應答，通過改變細胞膜的成分和調節(jié)細胞信號轉導來實現(xiàn)。ω-3PUFA作為細胞膜的組成成分，可通過改變其在細胞膜的含量而影響細胞膜結構的完整性、穩(wěn)定性和流動性，影響細胞運動、受體形成、受體與配體的結合等，從而減少細胞因子的釋放[10]。其抗炎作用機制可能包括[11]：（1）從細胞膜置換出中花生四烯酸；（2）減少前列腺素E2和白三烯B4產(chǎn)生；（3）減少核因子κB（NF-κB）和AP-1的活化。通過調節(jié)免疫細胞的活性，可抑制器官移植后過度的免疫反應，減少排斥反應，減輕免疫抑制劑的不良反應，延長移植器官的存活時間[12]。腸外營養(yǎng)使用不當可造成碳水化合物攝入過多，導致血糖、甘油三酯升高及肝臟脂肪變性，ω-3PUFA能有效的逆轉由于腸外營養(yǎng)導致的肝脂肪變性并促進肝功能的恢復，同時使病人的血脂譜得到改善[13]。這對于營養(yǎng)支持時選擇合適營養(yǎng)素具有指導作用，可有效減少相關并發(fā)癥的發(fā)生。

1.4 微生態(tài)免疫營養(yǎng)制劑 正常情況下腸道內有大量的非致病菌生存，他們的存在有利于宿主的健康，同時對于腸道菌群的平衡也是有利的。由腸道黏膜及正常菌群組成的屏障可有效的防止致病菌進入循環(huán)系統(tǒng)，包括杯狀細胞分泌的黏液、腸內的抗菌物質和抗病毒物質，如α-防御素、溶菌酶及分泌型磷脂酶A2等。隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)，在多種疾病狀態(tài)下，腸道內原有的菌群平衡被破壞，可誘發(fā)或加重疾病，所以學者們開始嘗試通過恢復腸道微生態(tài)以達到治療疾病的目的。微生態(tài)制劑的生理作用包括[14]：（1）加強黏膜屏障；（2）抗菌效應；（3）影響免疫系統(tǒng)；（4）抗腫瘤作用；（5）抑制腸道疾病。微生態(tài)制劑改善腸道菌群紊亂的作用明顯，但增強機體免疫力、改善免疫狀態(tài)的作用稍有不足。所以，微生態(tài)免疫營養(yǎng)應運而生。微生態(tài)免疫營養(yǎng)制劑是指在標準腸內營養(yǎng)配方的基礎上，添加能夠改善機體免疫功能、調節(jié)微生態(tài)失衡的營養(yǎng)底物而形成的制劑，可分為益生菌、益生元和合生元[15]，目前研究較多的益生菌有乳酸桿菌、雙歧桿菌。益生元可加強益生菌活性，調節(jié)腸道菌群平衡，抑制致病菌的過度生長，降低其對腸黏膜的粘附，有效防治腸道菌群易位，促進腸上皮細胞的增生，維持腸道黏膜正常結構及功能。

2 營養(yǎng)支持的方式

當前營養(yǎng)支持原則為：以腸內營養(yǎng)為主，不足由腸外營養(yǎng)補充。腸內營養(yǎng)的優(yōu)點[16]：（1）維持腸道黏膜的正常結構；（2）維持腸黏膜相關淋巴組織的功能；（3）維持肝臟的免疫功能；（4）維持肺的免疫功能；（5）減輕炎癥反應；（6）減少腸道內抗原的暴露；（7）影響腸道內微生物的致病性；（8）減少高血糖的發(fā)生。腸外營養(yǎng)的優(yōu)點在于可直接并迅速的補充營養(yǎng)物質，但由于其并不符合正常的生理過程，同時腸外營養(yǎng)多需要在靜脈穿刺置管下使用，相關的穿刺置管并發(fā)癥也增加了腸外營養(yǎng)的風險，對于沒有或僅有輕中度營養(yǎng)風險的患者使用腸外營養(yǎng)有增加死亡率的可能，所以，當腸內營養(yǎng)出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥而無法進行時，可改為腸外營養(yǎng)。

3 營養(yǎng)支持的時機

早期腸內營養(yǎng)治療的經(jīng)驗證明，有腸道功能的重癥患者在入住ICU后24～48 h或開始使用機械通氣后即予以管飼可改善患者的預后[17]。一項基于1174名患者的多中心對照研究顯示[18]，對于需要呼吸機支持并伴有血流動力學不穩(wěn)定，需要血管活性藥物治療的重癥患者進行早期腸內營養(yǎng)（開始機械通氣后48 h進行腸內營養(yǎng)支持），可降低其死亡率，死亡危險可減少30%～35%；早期腸內營養(yǎng)對于嚴重病人（需要多種血管活性藥物支持且持續(xù)使用＞2 d）的效果更明顯，并且沒有出現(xiàn)更多的并發(fā)癥。然而在另一項研究中的結果卻不盡相同，該研究為一個基于4 640例ICU危重患者的隨機多中心的臨床研究[19]，將患者分為兩組，兩組病人均進行早期腸內營養(yǎng)支持，實驗組在入住ICU后48 h內進行腸外營養(yǎng)，補足腸內營養(yǎng)不足，對照組在入住ICU后第8天開始補充靜脈營養(yǎng)。結果顯示，與實驗組相比，對照組的恢復時間短、并發(fā)癥少并且平均住院費用也較低。隨著研究的不斷深入，我們需要認識到，對于不同疾病，選擇合適的營養(yǎng)支持時機對于疾病的預后是很重要的，不能將一個模式用于所有患者，需要針對病人的實際情況進行選擇。

4 免疫營養(yǎng)素的應用進展

4.1 免疫營養(yǎng)在胃腸道腫瘤患者的應用 腸道惡

性腫瘤患者由于進食、吸收障礙及荷瘤狀態(tài)下的高消耗多有營養(yǎng)不良表現(xiàn)，并且由于腫瘤衍生物行為的影響可出現(xiàn)免疫功能抑制。胃腸道惡性腫瘤患者圍手術期應用免疫營養(yǎng)制劑可改善患者的免疫狀態(tài)和營養(yǎng)狀態(tài)，減輕術后應激反應，減低術后感染并發(fā)癥發(fā)生的風險[20]。曹偉等[21]的Meta分析顯示，與標準腸內營養(yǎng)組比較，腸內免疫營養(yǎng)能降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，并且與營養(yǎng)干預的時機相關；腸內免疫營養(yǎng)可減少患者術后的住院天數(shù)，與營養(yǎng)干預時機無明顯關系。最終，作者認為圍手術期的腸內免疫營養(yǎng)可減少消化道惡性腫瘤患者術后感染的發(fā)生和縮短住院天數(shù)。吳佳等[22]的納入17項RCT，包括812例患者的Meta分析提示，在多項免疫指標：淋巴細胞總數(shù)、CD3、CD4、IgG、IgM及術后IL-2、IL-6水平方面，腸內免疫營養(yǎng)組與對照組差異均有統(tǒng)計學意義，進一步闡述了腸內免疫營養(yǎng)對胃癌患者術后的免疫功能有一定的改善作用，可減輕患者術后的應激及炎癥反應程度，對術后近期療效有一定幫助。

4.2 免疫營養(yǎng)在急性胰腺炎患者的應用 急性胰腺炎患者常伴有全身代謝紊亂、營養(yǎng)不良和免疫功能下降，營養(yǎng)支持作為治療策略之一可改善患者預后，目前的指南建議在胃腸道功能耐受腸內營養(yǎng)前盡早啟動腸外營養(yǎng)，待腸道功能有較好耐受時則早期使用腸內營養(yǎng)。胡俊等[23]的納入264例患者的Meta分析結果提示：腸外營養(yǎng)中添加免疫營養(yǎng)素谷氨酰胺和ω-3多不飽和脂肪酸可明顯降低急性胰腺炎患者的住院時間、減少相關感染并發(fā)癥的發(fā)生及降低死亡率。吳鳴宇等[24]的研究指出早期腸內生態(tài)免疫營養(yǎng)可降低急性胰腺炎患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平且降幅大于常規(guī)腸內營養(yǎng)患者，反映腸黏膜屏障功能指標的測定結果：全血細菌DNA陽性率、血漿D-乳酸、血漿DAO、血漿內毒素和尿L/M比值，提示腸內生態(tài)免疫營養(yǎng)組降幅大于常規(guī)腸內營養(yǎng)組。

4.3 免疫營養(yǎng)在重癥顱腦外傷中的應用 重癥顱腦外傷急性期可影響神經(jīng)內分泌系統(tǒng)，并導致機體嚴重的應激反應，造成代謝紊亂及免疫功能障礙。通過對患者進行免疫營養(yǎng)支持，可降低感染率、減輕全身炎癥反應程度、抑制多器官功能障礙的發(fā)生、保護腸道屏障功能、促進免疫功能的恢復，最終達到改善預后的目的[25]。龔裕強等[26]的研究指出，對重癥顱腦損傷患者給予早期免疫營養(yǎng)，能提高CD4+、IgG水平，促進免疫功能的恢復，并能防止腸黏膜屏功能減退導致的菌群、內毒素易位，同時具有營養(yǎng)支持的作

用。

4.4 免疫營養(yǎng)的其他應用 Chow等[27]的報道指出，傷口的愈合受到多種因素的影響，免疫因素在其中也占有重要作用，所以適當?shù)拿庖郀I養(yǎng)素對傷口的愈合有促進作用，如精氨酸、維生素C、維生素A、硒等。肝臟切除不僅對肝臟本身有損害，同時會造成并加重全身的炎癥反應，嚴重影響肝臟切除患者的預后，丁佑銘等[28]的研究顯示，對肝臟切除患者給予腸內免疫微生態(tài)營養(yǎng)支持可改善肝臟缺血-再灌注損傷病理過程引起的腸道屏障受損，同時對肝臟自身功能的恢復也有幫助。目前的胃腸道手術術前腸道準備多采用術前禁食、導瀉及清潔灌腸等方式，多項研究表明[29～31]，免疫微生態(tài)制劑在腸道手術患者術前腸道準備應用可行有效，可減輕術后腸道炎癥反應，重建腸道正常菌群，改善患者術后免疫功能。

5 展望

近年來，免疫營養(yǎng)的發(fā)展迅速，豐富了臨床營養(yǎng)支持種類及作用，但對于營養(yǎng)支持的時機，營養(yǎng)素使用劑量等研究還有待進一步加深。同時也有不同的聲音呼吁，免疫營養(yǎng)支持并不是簡單的早期足量使用，只有科學合理的指導運用才能使得免疫營養(yǎng)的作用得到充分發(fā)揮，達到治療作用，從而避免其不良反應。相信隨著研究的深入，免疫營養(yǎng)在臨床營養(yǎng)支持的地位和作用會得到更多重視。

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