曾 靜 綜述，范建高 審校

慢性肝病時(shí)肝臟損傷持續(xù)存在可導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展，如不能早期發(fā)現(xiàn)并有效干預(yù)則最終會(huì)發(fā)生肝硬化乃至肝細(xì)胞癌，出現(xiàn)門(mén)脈高壓（portal hypertension，PH）和肝功能衰竭相關(guān)并發(fā)癥。食管靜脈曲張（esophageal varices，EV）的發(fā)病率在初診肝硬化患者中高達(dá)50%[1]，致死率高達(dá)20%～35%[2]。肝活檢雖然是肝纖維化診斷及分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但系有創(chuàng)性以及嚴(yán)重的并發(fā)癥[3]使其無(wú)法常規(guī)開(kāi)展；篩查EV的上消化道內(nèi)鏡對(duì)技術(shù)要求較高，可作為常規(guī)篩查手段但過(guò)于昂貴；監(jiān)測(cè)PH的肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）只能在專門(mén)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，限制條件較多無(wú)法普及；現(xiàn)今迫切需要找到一個(gè)簡(jiǎn)便易行且準(zhǔn)確性高的手段來(lái)及時(shí)監(jiān)測(cè)患者肝纖維化進(jìn)展以及并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)前的研究越來(lái)越多地聚焦于肝纖維化和PH的無(wú)創(chuàng)診斷領(lǐng)域，其中以肝硬度和脾硬度測(cè)定的前景最為看好。本文綜述脾硬度的研究現(xiàn)況，著重探討不同的脾硬度測(cè)量手段及其發(fā)展方向。

1 脾臟硬度與肝病

彈性是人體組織器官重要的物理特性之一，組織器官不同則彈性迥異，同一組織器官的彈性在不同的個(gè)體中也存在一定差異。各個(gè)組織在疾病進(jìn)展期間也會(huì)出現(xiàn)一系列病理改變，在此基礎(chǔ)上，依賴于分子組成及微觀結(jié)構(gòu)的組織彈性就會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化。因此，通過(guò)一定技術(shù)量化特殊組織的彈性特征，可以用于疾病診斷并監(jiān)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸。

在慢性肝病肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，全身各個(gè)組織器官的彈性都會(huì)受到影響，其中以肝臟和脾臟的彈性變化最為顯著。Yeh et al[4]通過(guò)離體壓縮測(cè)試和解剖分析發(fā)現(xiàn)，反映肝臟硬度的彈性值與肝組織學(xué)纖維化程度密切相關(guān)。至今通過(guò)肝臟硬度無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化的有無(wú)及其程度，已在慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、病毒性肝炎合并艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）及原發(fā)性膽汁性肝硬化等肝病患者中得到很好的臨床驗(yàn)證[5～12]。然而，肥胖癥及其相關(guān)脂肪肝、肝內(nèi)外膽汁淤積、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）顯著增高以及充血性心力衰竭和食物攝入都可能導(dǎo)致肝臟硬度偏高，從而影響肝臟彈性值反映肝纖維化的準(zhǔn)確性[13～18]。鑒于肝臟硬度主要反映肝臟纖維化，難以反映門(mén)脈高壓及其嚴(yán)重程度，而門(mén)脈高壓與食管胃底靜脈曲張破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥關(guān)系密切。

脾腫大是肝硬化和門(mén)脈高壓患者常見(jiàn)體征。門(mén)脈高壓引起脾臟充血、動(dòng)靜脈結(jié)構(gòu)變化以及脾臟纖維化導(dǎo)致脾腫大。脾腫大又可通過(guò)增加脾動(dòng)脈血流量而使門(mén)脈高壓和脾腫大進(jìn)一步加劇。隨著肝病遷延不愈，脾臟彈性通常發(fā)生相應(yīng)變化。脾臟的解剖及微循環(huán)特征決定了脾臟大小及其硬度與門(mén)脈高壓、食管胃底靜脈曲張以及腹水等并發(fā)癥密切相關(guān)。大量臨床研究顯示，由于個(gè)體差異以及脾腫大的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同等影響因素干擾，脾臟大小并不能準(zhǔn)確反映門(mén)脈高壓的有無(wú)及其程度；而綜合了脾充血、組織增生以及門(mén)脈高壓等多種參數(shù)的脾臟硬度，更能反映慢性肝病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。為此，量化并監(jiān)測(cè)脾硬度變化可能有助于反映慢性肝病及其并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而通過(guò)有創(chuàng)措施篩查高危人群肝硬化食管胃靜脈曲張，以便采取針對(duì)性的干預(yù)措施，從而改善患者的預(yù)后。

2 脾硬度的測(cè)量方法

隨著影像醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，用于肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的新技術(shù)越來(lái)越多，其中以彈性成像技術(shù)在臨床應(yīng)用最為廣泛。彈性成像技術(shù)通過(guò)采取一定方式向組織發(fā)出低頻機(jī)械波，組織彈性會(huì)直接影響波在其中的傳播速度，所以通過(guò)監(jiān)測(cè)特定區(qū)域的波速再整合特殊的轉(zhuǎn)換算法就可以得到感興趣區(qū)域的組織硬度值。近年來(lái)，檢測(cè)人體脾臟的彈性技術(shù)經(jīng)歷了從瞬時(shí)彈性成像到實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)彈性成像的發(fā)展，研究較多的方法主要包括一維的瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）、二維的聲輻射能脈沖成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI）以及三維的磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）。

2.1 瞬時(shí)彈性成像 TE是2003年開(kāi)始出現(xiàn)的一種建立在超聲診斷技術(shù)上測(cè)定組織彈性的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，TE通過(guò)多普勒超聲評(píng)估瞬時(shí)剪切波的軸向傳播。組織硬度越大，剪切波通過(guò)的速度越快。為此，通過(guò)測(cè)量該低頻（50Hz）剪切波通過(guò)測(cè)量臟器時(shí)的速度，就能得到臟器的硬度值。Fibroscan就是建立在TE的基礎(chǔ)上研制的測(cè)定肝臟組織彈性的專用儀器。TE不僅無(wú)創(chuàng)和操作時(shí)間短（通常<5分鐘），而且可以直接在患者床邊或者門(mén)診診室進(jìn)行，并可及時(shí)得到檢測(cè)結(jié)果。TE診斷脾臟彈性的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性也得到了不同臨床研究的驗(yàn)證[19，20]。Colecchia et al[21]同時(shí)檢測(cè)了 100例代償期丙型肝炎肝硬化患者脾臟的硬度和HVPG，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TE測(cè)得的脾硬度可以精確預(yù)測(cè)門(mén)脈高壓的程度和食管靜脈曲張的有無(wú)。其后大量研究顯示通過(guò)TE測(cè)得的脾硬度與食管胃底靜脈曲張之間相關(guān)性良好[22]，而對(duì)于有肝外門(mén)靜脈阻塞和左側(cè)性門(mén)靜脈高壓患者，TE測(cè)得的脾硬度同樣可以預(yù)測(cè)食管靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)。劉芳等[23]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟病變程度越重，肝臟彈性值（liver stiffness measurement，LSM）和脾臟彈性值（spleen stiffness measurement，SSM）越高；LSM與SSM呈正相關(guān)，兩者均與內(nèi)鏡下食管靜脈曲張程度、B超下門(mén)靜脈寬度及脾臟厚度和體積、以及血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)；LSM和SSM隨著肝硬化患者食管靜脈曲張程度加重而增高，受試者工作特征曲線及曲線下面積（area under the curve，AUC）SSM優(yōu)于LSM，LSM和SSM預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的最佳界值點(diǎn)分別為18.0 kPa和 44.5 kPa。

來(lái)自歐洲的統(tǒng)計(jì)顯示，TE檢測(cè)LSM的失敗率為20%，主要見(jiàn)于肥胖癥患者[24]。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）[25]、女性受試者[26]以及高水平ALT水平[27]都會(huì)影響TE檢測(cè)肝臟彈性的成功率和準(zhǔn)確性，而且在進(jìn)行肝纖維化分期時(shí)，臨界的高、低值之間存在著模糊不清的灰色值域。而TE測(cè)量脾硬度并不受血清ALT和黃疸的影響，其彈性值穩(wěn)定性較好，為此脾硬度可作為進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的輔助診斷方法。

TE測(cè)量脾臟硬度亦存在一定的局限性。TE發(fā)出的剪切波會(huì)在組織內(nèi)急劇衰減，意味著皮下脂肪層厚的肥胖癥患者無(wú)法得到準(zhǔn)確的診斷；而剪切波無(wú)法在液體中傳播則使TE不適用于腹水癥患者內(nèi)臟彈性的檢測(cè)。另一方面，現(xiàn)階段TE測(cè)量的最大值僅為75kPa，直接導(dǎo)致在測(cè)量硬度過(guò)程中一旦硬度值超過(guò)測(cè)量范圍，不僅無(wú)法得到精確結(jié)果，更難以用于疾病監(jiān)測(cè)及分期。雖然進(jìn)行等效代換并擴(kuò)大測(cè)量范圍的新算法已被Stefanescu et al[28]提出并進(jìn)行了驗(yàn)證，最終將脾硬度測(cè)得值擴(kuò)大到150kPa，精確度可觀，在鑒別食管胃地靜脈曲張上效果顯著，但算法的真實(shí)有效性仍需要大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

接下來(lái)的研究需要聚焦于解決影響TE測(cè)量脾硬度結(jié)果穩(wěn)定性的相關(guān)因素，確保儀器測(cè)量的可重復(fù)性，同時(shí)要求多中心大樣本的臨床試驗(yàn)以確定新算法的可行性，統(tǒng)一的測(cè)量結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)以及特殊患者測(cè)量的結(jié)果轉(zhuǎn)換，從而能夠?qū)E推薦用于肝病的臨床診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

2.2 聲輻射能脈沖成像 ARFI是一種新近發(fā)展的基于B超的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)彈性成像技術(shù)，ARFI通過(guò)使用短程聲脈沖（～262μs）對(duì)感興趣的組織區(qū)域進(jìn)行機(jī)械性激勵(lì)，引起組織局限性的形變并產(chǎn)生橫向傳遞運(yùn)動(dòng)的剪切波，剪切波傳播過(guò)程中出現(xiàn)速率及相位的變化。通過(guò)特定的電子系統(tǒng)采集組織內(nèi)剪切波信號(hào)并演算出橫向剪切波速率，后者與內(nèi)臟組織彈性的平方呈正比，組織彈性越高則橫向剪切波的速率越快，進(jìn)而根據(jù)橫向剪切波速率進(jìn)行組織彈性模量估計(jì)[29]。

ARFI彌補(bǔ)了醫(yī)學(xué)成像的不足，通過(guò)結(jié)合實(shí)時(shí)超聲成像功能，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)感興趣組織區(qū)域?qū)崟r(shí)彈性模量的無(wú)創(chuàng)量化評(píng)估。雖然 ARFI測(cè)量窗口（5×4 mm2）小于 TE（10×6 mm2），但它提供給操作員的選擇空間大，可以測(cè)定固定區(qū)域的傳播速率，因此ARFI技術(shù)不受腹水的限制[30]。早期利用ARFI檢測(cè)172例慢性肝病患者肝脾硬度的研究顯示ARFI測(cè)量脾硬度能較好的鑒別不同程度的肝纖維化以及肝硬化，并可預(yù)測(cè)食管靜脈曲張及其嚴(yán)重程度[22，31]。此外，Gao et al[32]及 Ran et al[33]通過(guò)ARFI測(cè)量失代償期肝硬化經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流（transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement，TIPS）手術(shù)前后的脾硬度，比較兩者差異發(fā)現(xiàn)ARFI還可用于評(píng)估手術(shù)療效，因其可預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后腹水的消長(zhǎng)以及門(mén)脈壓力的變化。

ARFI操作簡(jiǎn)便，患者接受度高，測(cè)量中實(shí)時(shí)超聲成像的配合使針對(duì)體型多肥胖的非酒精性脂肪性肝?。╪on alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者的脾硬度檢測(cè)成功率明顯提高，在肝纖維化診斷、并發(fā)癥監(jiān)測(cè)及相關(guān)手術(shù)療效評(píng)估方面顯示了良好的應(yīng)用前景。Karlas et al[34]通過(guò)分析不同受試者吸氣后屏住以及深呼氣這兩個(gè)狀態(tài)ARFI測(cè)得的脾硬度差異，提出ARFI測(cè)量過(guò)程中規(guī)定呼吸體位以及測(cè)量的有效次數(shù)有利于提高精確度。不過(guò)目前ARFI仍沒(méi)有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步探究，鑒于相關(guān)研究還剛起步，準(zhǔn)確度及可重復(fù)性仍值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 磁共振彈性成像 MRE是近幾年快速發(fā)展起來(lái)的一種用于對(duì)組織彈性定量評(píng)估的MR技術(shù)，該技術(shù)是在傳統(tǒng)MRI設(shè)備中增加了發(fā)出機(jī)械波的裝置，對(duì)組織表面施加壓力，通過(guò)在三個(gè)正交空間方向上應(yīng)用改良的相位對(duì)比方法來(lái)檢測(cè)剪切波傳播，進(jìn)而對(duì)組織彈性參數(shù)做出準(zhǔn)確的分析。

MRE采用的壓縮波能夠穿透整個(gè)臟器，所以該技術(shù)具備分析較大體積組織彈性的能力，且不受肥胖癥和腹水的限制，故適用于各種不同人群。自1995年Science雜志發(fā)表有關(guān)MRE的論文以來(lái)，有關(guān)MRE診斷肝臟和脾臟彈性的臨床研究不斷增多。現(xiàn)有研究結(jié)果顯示通過(guò)MRE測(cè)得的脾硬度與檢測(cè)門(mén)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)HVPG有著直接的聯(lián)系[35]，MRE可以用于檢測(cè)有NAFLD患者有無(wú)脂肪性肝炎和進(jìn)展性肝纖維化[36]并且準(zhǔn)確度高于TE[37]。

MRE測(cè)量肝脾硬度用于評(píng)估NAFLD、肝纖維化以及門(mén)脈高壓為臨床研究提供了一個(gè)新的視角，檢測(cè)的高精度使MRE在肝纖維化研究中得到廣泛的發(fā)展空間。然而至今MRE檢測(cè)肝脾硬度尚缺乏較大樣本的臨床驗(yàn)證，仍不能排除人種、年齡等混雜因素產(chǎn)生的差異，所以暫時(shí)只能作為科研用于探索性研究。此外，MRE有著不可忽視的局限性，例如：操作時(shí)間較長(zhǎng)（10-15 min），耗時(shí)且昂貴，且對(duì)測(cè)量患者有一定要求。未來(lái)需要進(jìn)行進(jìn)一步研究來(lái)探索合適的算法或壓力-硬度模型進(jìn)而使MRE測(cè)量脾硬度真正可以成為臨床上有用的評(píng)估肝纖維化以及門(mén)靜脈壓力的無(wú)創(chuàng)便利的手段。

3 脾硬度測(cè)定與其他無(wú)創(chuàng)診斷手段的聯(lián)合應(yīng)用

在慢性肝病的無(wú)創(chuàng)診斷中，脾硬度與肝硬度密不可分，相輔相成。至今肝硬度用于評(píng)估肝纖維化程度已在不同的肝病中得到驗(yàn)證，在肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷中同樣具有重要的臨床價(jià)值，SSM測(cè)量聯(lián)合LSM可以監(jiān)測(cè)早期到晚期肝硬化PH的進(jìn)展并且更好的鑒別EV，增加精確度及準(zhǔn)確性[21，38]。梁寧等[39]通過(guò)對(duì)慢性肝病患者脾硬度值與肝硬度值的相關(guān)分析得出慢性肝病患者的SSM與LSM顯著相關(guān)，而且臨床聯(lián)合檢測(cè)SSM及LSM，可更全面地評(píng)價(jià)慢性肝病患者的疾病情況。Bota et al[40]還提出通過(guò)聯(lián)合LSM，SSM以及腹水存在與否來(lái)預(yù)測(cè)EV的存在，最終得到AUROC為0.721，精確度69.6%，均高于單獨(dú)使用LSM與SSM。

血清學(xué)標(biāo)志物，即血清中可用于作為肝纖維化標(biāo)志物的可測(cè)量的物質(zhì)，臨床上重復(fù)性好，應(yīng)用性高，無(wú)額外成本并且可以廣泛應(yīng)用，但特異性差。一個(gè)關(guān)于1013位CHC患者的回顧性研究[41]發(fā)現(xiàn)將FibroTest，APRI以及Forns'指數(shù)聯(lián)合診斷可以使患者避免不必要的肝活檢。而聯(lián)合血清標(biāo)志物及S SM可以在不進(jìn)行肝活檢的情況下有效排除進(jìn)展期肝病及肝硬化。

綜合評(píng)估包括脾硬度在內(nèi)的眾多無(wú)創(chuàng)診斷方法，根據(jù)不同的疾病采用最佳的聯(lián)合診斷可能是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向。

4 小結(jié)與展望

肝病至今仍是全球特別是我國(guó)居民致殘率和死亡率很高的疾病，肝硬化和肝細(xì)胞癌以及門(mén)脈高壓相關(guān)的食管靜脈曲張出血是慢性肝病患者預(yù)后不良的重要原因。早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)干預(yù)則可改善預(yù)后，所以對(duì)肝病患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層以及定期隨訪篩查尤為重要。然而內(nèi)窺鏡、HVPG和肝活檢等篩查及診斷肝纖維化和門(mén)脈高壓的方法，因有創(chuàng)傷和并發(fā)癥且對(duì)技術(shù)要求較高，故難以在慢性肝病的監(jiān)測(cè)和隨訪中廣泛應(yīng)用。不論是TE、ARFI或者M(jìn)RE對(duì)肝脾硬度的測(cè)量不僅無(wú)創(chuàng)，方便快捷，重復(fù)性較好，而且準(zhǔn)確性較高。現(xiàn)有研究顯示，通過(guò)這些技術(shù)所測(cè)得的脾硬度可較好反映肝纖維化分期、預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張以及門(mén)脈高壓程度。一方面，肝脾硬度的檢測(cè)可以更好的用于指導(dǎo)預(yù)防慢性肝病的惡化以及肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生；另一方面，也可適當(dāng)減少肝活檢組織學(xué)檢查和內(nèi)窺鏡等等有創(chuàng)檢查，從而在減少患者痛苦的同時(shí)更好更快速的進(jìn)行預(yù)防及篩選，從而減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及相應(yīng)的醫(yī)學(xué)費(fèi)用。雖然有系統(tǒng)綜述和薈萃分析[42]認(rèn)為現(xiàn)有的測(cè)量脾硬度的技術(shù)仍然不足以替代肝活檢及內(nèi)鏡等傳統(tǒng)診斷方法，但是隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及研究設(shè)計(jì)和軟件算法的不斷改進(jìn)，脾硬度在慢性肝病的無(wú)創(chuàng)診斷中將會(huì)發(fā)揮更重要的作用。

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