聶超 劉嘉 孫磊 曾慶琪

炎癥在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

聶超 劉嘉 孫磊 曾慶琪

前列腺癌是當(dāng)今西方國家最為普遍的內(nèi)源性腫瘤之一，亦是男性第二大致死性惡性疾病。在我國，2013年前列腺癌發(fā)病率為10／10萬，位于男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。雖不及國外，但發(fā)病率有逐步上升的趨勢［1］。目前，普遍認(rèn)為前列腺癌的發(fā)病與遺傳、性活動、飲食習(xí)慣及種族有關(guān)［2］，但其發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的復(fù)雜的防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。對炎癥與腫瘤關(guān)系的認(rèn)識可追溯到19世紀(jì)，隨著科學(xué)的發(fā)展，目前研究已證實慢性炎癥是腫瘤發(fā)生的重要原因之一［3］。炎癥的致癌作用通過改變癌基因和抑癌基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)變。近些年來也有研究提示前列腺炎癥可能是前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素［4］，以下就與前列腺癌有關(guān)的炎癥因素進(jìn)行綜述。

1 氧化應(yīng)激與前列腺癌

氧化應(yīng)激是指機(jī)體受到有害刺激時，活性氧的生成速度高于清除速度而在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。過量的氧自由基可導(dǎo)致前列腺微環(huán)境的炎癥狀態(tài)，長此以往，可誘發(fā)染色體突變，誘導(dǎo)組織增生和癌前轉(zhuǎn)化［5?6］。Ahmad等［7］通過對45例前列腺增生及前列腺癌患者氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行了術(shù)前、術(shù)后的評估，檢測血漿中各種氧化應(yīng)激的指標(biāo)包括一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）。研究表明氧化應(yīng)激與前列腺增生和前列腺癌的發(fā)生有關(guān)，氧化應(yīng)激指標(biāo)在良性前列腺增生和前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)存在差異，提示氧化應(yīng)激反應(yīng)在良性前列腺增生轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢侔┲衅鸬街匾饔?。Blein等［8］探討了氧化應(yīng)激指標(biāo)與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。該研究共觀察7532例前列腺癌患者，結(jié)果證實，抵抗氧化應(yīng)激的指標(biāo)谷胱甘肽過氧化物酶1（GPX1）為前列腺癌發(fā)生的保護(hù)因子（OR＝0.87，95%CI：0.79～0.97）。

2 Toll樣受體與前列腺癌

Toll樣受體（Toll?likereceptors，TLRs）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，亦是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。當(dāng)微生物突破機(jī)體的物理屏障，如皮膚、黏膜等時，TLRs可以識別它們并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫細(xì)胞應(yīng)答。TLRs信號通路已被廣泛認(rèn)為與炎癥反應(yīng)相關(guān)，其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致炎性因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)免疫系統(tǒng)清除病原體和被感染的細(xì)胞［9］。炎癥與腫瘤的相關(guān)性是當(dāng)前腫瘤學(xué)的研究熱點之一，而介導(dǎo)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的TLRs更是研究熱點。TLRs的相關(guān)研究中，研究最多的是TLR4。TLR4與配體結(jié)合后可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促使腫瘤血管形成［10］。Pei等［11］報道，人前列腺上皮細(xì)胞PC3中，TLR4在mRNA及蛋白水平表達(dá)促使轉(zhuǎn)化生長因子?β1（TGF?β1）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，因而TLR4在前列腺癌的免疫逃逸、癌癥進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移中起促進(jìn)作用。Kim等［12］研究結(jié)果顯示TLR4基因可能與韓國男性前列腺癌的發(fā)生有關(guān)，推測TLR4可能參與腫瘤細(xì)胞的抗免疫過程。從上述研究可推測，TLRs及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不僅促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞分泌大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征及多種臨床常見疾病的發(fā)生，更重要的是促進(jìn)機(jī)體和腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制性因子參與惡性腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，促進(jìn)前列腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移。最近研究表明，TLRs參與腫瘤細(xì)胞的存活和侵襲，其可誘導(dǎo)癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥［13］。將TLR4基因沉默可促使化療藥物對前列腺癌細(xì)胞敏感性增加，其可能通過激活PI3?K／Akt途徑而產(chǎn)生抑制腫瘤的作用。因此，TLR4信號通路可能在前列腺癌的化療療效的提高方面有很廣闊的應(yīng)用前景。

3 炎癥因子與前列腺癌

在炎癥致癌的過程中，炎癥因子主要通過改變細(xì)胞生存的微環(huán)境，從而起到促進(jìn)細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞的致癌基因或抑癌基因的突變。大量研究證實，許多腫瘤可自分泌趨化因子，直接影響腫瘤細(xì)胞的生長，或通過誘導(dǎo)血管生成間接促進(jìn)腫瘤的生長。

3.1 核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF?κB） NF?κB是炎癥致癌過程中主要的調(diào)節(jié)因子。在正常情況下，NF?κB會被kappa B抑制，在炎癥的刺激下，kappa B磷酸化導(dǎo)致抑制作用減弱，這使得活化的NF?κB進(jìn)入細(xì)胞核而激活包括轉(zhuǎn)錄炎癥有關(guān)的靶基因，如細(xì)胞因子和趨化因子，一氧化氮合酶，環(huán)氧化酶?2（COX?2）和腫瘤壞死因子α（TNF?α）［14］。NF?κB通過增加幾種促進(jìn)細(xì)胞周期基因的表達(dá)量，促進(jìn)細(xì)胞增殖，形成了致癌的微環(huán)境。Tripathi等［15］發(fā)現(xiàn)NF?κB的抑制基因DLC1可通過穩(wěn)定細(xì)胞連接而抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移。因此，抗炎及針對NF?κB的靶向治療為前列腺癌的治療提供了新思路，但尚待進(jìn)一步深入研究。

3.2 白細(xì)胞介素（IL） IL是一系列多功能細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)IL?8可能參與慢性前列腺炎的病理過程；同時在前列腺癌激素非依賴性形成以及神經(jīng)內(nèi)分泌化過程中，可能發(fā)揮著重要作用。Neveu等［16］選擇前列腺癌并接受根治性前列腺切除術(shù)或膀胱前列腺切除術(shù)的患者共25例，在手術(shù)后選取正常前列腺上皮細(xì)胞，通過短期原代細(xì)胞培養(yǎng)，通過IL?8進(jìn)行誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)IL?8可明顯誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的出現(xiàn)，且這種誘變與用藥、既往病史、年齡無關(guān)。同時，IL?8分泌升高還與前列腺癌的侵襲性密切相關(guān)。

3.3 趨化因子 趨化因子是一類對白細(xì)胞和干細(xì)胞有定向趨化募集作用的細(xì)胞因子，對免疫細(xì)胞起趨化作用。在趨化因子家族內(nèi)，研究最多的是趨化因子12（CXC chemokine 12，CXCL12），又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF?1），是分布最廣泛的一類趨化因子，與其受體趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）具有高度親和力和絕對特異性［17］。近年越來越多的研究顯示前列腺癌的發(fā)生與CXCL12?CXCR4生物學(xué)過量表達(dá)關(guān)系密切，它不僅可以直接參與前列腺癌細(xì)胞的發(fā)生、增殖和分化，還與其轉(zhuǎn)移有緊密的聯(lián)系［18?19］。

3.4 其他炎癥相關(guān)蛋白 TNF?α是最早發(fā)現(xiàn)的炎癥因子之一。TNF?α是一種多功能細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞分泌，通過2個不同的跨膜受體TNFR1和TNFR2來完成細(xì)胞生長、分化、炎癥反應(yīng)、抗腫瘤等方面的作用［20］。Rodríguez?Berriguete等［21］采用TNF?α及相關(guān)的炎性因子對93例前列腺癌根治術(shù)后的患者進(jìn)行使用，研究證實改變TNF?α的含量與患者預(yù)后的好壞有顯著的關(guān)系。TGF?β是另一個重要的炎癥蛋白，研究證實其家族成員都存在著半胱氨酸群結(jié)構(gòu)基序及二聚體結(jié)構(gòu)，其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路具有腫瘤抑制基因和腫瘤促進(jìn)活動的雙重功效［22?23］。Vo等［24］在最近的研究中發(fā)現(xiàn)TGF?β在前列腺炎轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y的過程中起著重要的作用。通過給予TGF?β，對PC3細(xì)胞進(jìn)行體內(nèi)、體外實驗，證實TGF?β可增加前列腺癌細(xì)胞中COX?2和前列腺素E2（PGE2）分泌水平，此外TGF?β還可通過經(jīng)典的PI3K／Akt／mT信號傳導(dǎo)通路影響前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲過程。

4 C?反應(yīng)蛋白與前列腺癌

C?反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）是指在機(jī)體受到感染或組織損傷時血漿中急劇上升的蛋白質(zhì)。CRP可激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，從而清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞，在機(jī)體的天然免疫過程中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。有研究表明，血清CRP水平增高預(yù)示著患者對含多西他賽的治療方案有效率低，其原因可能為不斷增強(qiáng)的炎癥樣反應(yīng)導(dǎo)致身體重要蛋白不斷丟失，患者出現(xiàn)惡病質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致晚期腫瘤患者的死亡［25］。Markt等［26］通過對1286例前列腺癌患者進(jìn)行分析，研究結(jié)果表明，CRP基因的單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌發(fā)病有著一定的相關(guān)性。Men?schikowski等［27］研究證實，CRP等炎癥標(biāo)志物在LNCaP和PC?3前列腺細(xì)胞株中高表達(dá)，在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。Liu等［28］對9項研究、共1497例前列腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP水平高是影響前列腺癌患者總生存時間（OS）、患者無進(jìn)展生存時間（PFS）及癌癥相關(guān)生存率（CSS）的危險因素［HR分別為1.51（95%CI：1.28～1.79）、1.50（95%CI：1.25～1.81）、1.91（95%CI：1.36～2.69）］。以上研究均表明，CRP含量高的前列腺癌患者預(yù)后較差，提示CRP對前列腺癌患者的預(yù)后有重要預(yù)測價值。

5 展望

綜上所述，國內(nèi)外不少致力于前列腺炎癥和腫瘤關(guān)系的研究均發(fā)現(xiàn)，前列腺癌多并發(fā)有組織炎癥，逐步證實了炎癥是前列腺癌發(fā)病機(jī)制中的重要因素。由此可見，急慢性炎癥通道基因在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。目前尚有一些問題需要解決：（1）必須認(rèn)識到感染病原體的自然屬性，以作出其對前列腺癌影響的推論，因為一些感染病原體是經(jīng)非炎性機(jī)制致癌的（如人乳頭瘤狀病毒HPV，編碼致癌基因序列導(dǎo)致宮頸癌）。（2）單一的前列腺炎癥就足以構(gòu)成前列腺癌的致癌原因嗎？還需要內(nèi)源性或外源性輔助因子嗎？（3）增生性炎性萎縮是前列腺癌的癌前病變或僅是一種致癌環(huán)境？（4）慢性前列腺內(nèi)炎癥是否為前列腺癌化學(xué)預(yù)防的合理靶標(biāo)？我們有理由相信，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和對腫瘤形成機(jī)制研究的不斷深入，炎癥相關(guān)因素有望為前列腺癌的靶向基因治療提供新的靶點。

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R 737.25

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.022

2014?08?21）

江蘇省六大人才高峰項目（WS?049）；江蘇省中管局科技項目（LZ13240）

210029江蘇省南京市，江蘇建康職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系

曾慶琪，Email：zengqq111＠126.com