王利娟，岳萬福

(浙江農(nóng)林大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，浙江臨安 311300)

Hedgehog信號(hào)通路介導(dǎo)豬肌內(nèi)脂肪分化調(diào)控的研究進(jìn)展

王利娟，岳萬福*

(浙江農(nóng)林大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，浙江臨安 311300)

肌內(nèi)脂肪直接影響豬肉的風(fēng)味，肌內(nèi)脂肪含量過低造成豬肉風(fēng)味變差。肌內(nèi)脂肪含量性狀與瘦肉率性狀之間呈負(fù)相關(guān)，單靠遺傳育種同時(shí)解決豬的瘦肉率和肌內(nèi)脂肪含量問題已經(jīng)遇到瓶頸。本文主要綜述hedgehog信號(hào)途徑在胚胎發(fā)育期如何調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化，在提高豬的瘦肉率的同時(shí)增加肌內(nèi)脂肪含量，為我國瘦肉型豬的培育和豬肉品質(zhì)調(diào)控研究提供新的思路。

hedgehog信號(hào)通路;肌內(nèi)脂肪;成脂分化;能量代謝;豬

隨著生活水平日漸提高,人們對(duì)肉制品的口感要求也越來越高。20世紀(jì)90年代初,我國肉類總產(chǎn)量的大幅度攀升使消費(fèi)者可以自主選擇所需肉制品,精瘦肉需求日漸升高。為迎合消費(fèi)者需求,育種工作者將瘦肉率作為選育豬品種的主要目標(biāo)之一。然而,一味地追求豬瘦肉率使得肌內(nèi)脂肪含量下降［1］。肌內(nèi)脂肪含量是影響肉制品風(fēng)味的重要因素之一,追求高瘦肉率卻使得豬肉制品風(fēng)味降低。因此,育種工作者致力于尋找新的方法,旨在提高豬瘦肉率的前提下,保證豬肉制品風(fēng)味,使豬肉制品保持合適肌內(nèi)脂肪含量。目前國內(nèi)外研究熱點(diǎn)集中于通過調(diào)控成脂分化相關(guān)信號(hào)通路改善豬肉肌內(nèi)脂肪含量,提高豬肉制品風(fēng)味。然而,成脂分化相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控脂肪細(xì)胞分化的機(jī)制尚不明確。介于此,本文將綜述成脂分化相關(guān)信號(hào)通路在脂肪分化調(diào)控中的作用及其機(jī)理,旨在對(duì)利用相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控豬肌內(nèi)脂肪含量進(jìn)行可行性分析,為新型育種方法提供理論參考依據(jù)。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞

1.1 間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)是具有自我更新和向間充質(zhì)細(xì)胞多能分化能力的多功能基質(zhì)性細(xì)胞［2］,來源于中胚層和外胚層,主要存在于結(jié)締組織和器官間質(zhì)中,以骨髓組織中含量最為豐富。這些非造血細(xì)胞在體內(nèi)或體外特定的誘導(dǎo)條件下可以分化成為多種間充質(zhì)細(xì)胞系,研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (Bone marrow mesenchymal stem cell,BMSCs)可以分化成為骨細(xì)胞［3］。Montoya等［4］研究證明MSCs能夠分化成為軟骨細(xì)胞,同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)從脂肪中分離出的MSCs具有分化成為肌細(xì)胞的潛能［5］。另有研究證實(shí),小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞3T3-L1可以分化成為脂肪細(xì)胞［6］。除了以上研究結(jié)果,Kim等［7］在體外用神經(jīng)誘導(dǎo)劑刺激犬羊水中的間充質(zhì)干細(xì)胞,證明MSCs還能分化成為神經(jīng)細(xì)胞。

1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞 成脂分化是一個(gè)由多能間充質(zhì)干細(xì)胞分化成為成熟脂肪細(xì)胞的復(fù)雜過程［8］。該過程受到一系列的轉(zhuǎn)錄因子、激素和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),成脂誘導(dǎo)劑(1 μmol/L dexamethasone,0.2 mmol/L indomethacin,0.1 mg/mL insulin,1 mmol/L 3-isobutyl-1-methylxanthin)處理sprague dawely大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,細(xì)胞在處理的第4、7、14、21天用油紅O染色發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)脂滴形成,同時(shí)利用流式細(xì)胞技術(shù)檢測其細(xì)胞表面抗原簇(CD44、CD45、CD29、CD34、CD90)的表達(dá)量顯著提高［9］,以上研究表明MSCs能夠分化成為脂肪細(xì)胞。

2 脂肪分化信號(hào)通路

目前已被證實(shí)的參與脂肪細(xì)胞上游分化調(diào)控的細(xì)胞通路主要有轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGFβ)信號(hào)通路［10］、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated potein kinase,AMPK)信號(hào)通路［11］、Wnt (wingless-type MMTV integration site family members)信號(hào)通路［12］、刺猬蛋白(Hedgehog,HH)信號(hào)通路［13］等。目前國內(nèi)外研究集中于TGFβ信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路以及Wnt信號(hào)通路,而HH信號(hào)通路的研究甚少,其作用機(jī)制至今尚不明確,需進(jìn)一步深入研究。

2.1 Hedgehog信號(hào)通路 最初研究認(rèn)為,Hedgehog是一種定義機(jī)體形態(tài)結(jié)構(gòu)的形態(tài)產(chǎn)生素［14］。Hedgehog基因最早在果蠅胚胎體中發(fā)現(xiàn),因該基因突變體的幼蟲形似刺猬,故得名刺猬蛋白(Hedgehog)［15］。Hedgehog信號(hào)通路在所有動(dòng)物中都是非常保守的信號(hào)通路,它在動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)有3種同源形式的果蠅HH蛋白［16］,它們分別是SHH(Sonic hedgehog)、IHH(Indian hedgehog)和DHH(Desert hedgehog)。

HH信號(hào)通路由HH蛋白前體經(jīng)過一系列蛋白修飾介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)揮重要作用(圖1)。HH信號(hào)通路的效應(yīng)細(xì)胞膜上有Patched(PTCH)和Smoothened(SMO)2種受體。PTCH抑制SMO蛋白,對(duì)HH信號(hào)通路起負(fù)調(diào)控作用。HH蛋白在C端經(jīng)過膽固醇修飾,在N端經(jīng)過棕櫚酸酯修飾,由難溶的多肽前導(dǎo)形式轉(zhuǎn)換成可溶性的弱鍵多聚體形式,該種形式的HH蛋白可自由通過細(xì)胞膜,激活細(xì)胞下游HH信號(hào)通路［17］。經(jīng)修飾的HH蛋白由大分子跨膜蛋白Dispatched蛋白分泌, Dispatched蛋白與受體蛋白PTCH結(jié)合,解除其對(duì)SMO蛋白抑制作用,釋放出SMO蛋白,激活下游成膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因產(chǎn)物(Gli)家族的轉(zhuǎn)錄因子(Gli 1～3)。Gli蛋白是HH信號(hào)通路激活的標(biāo)志因子,研究證明,HH信號(hào)通路主要通過Gli家族轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控,Gli家族轉(zhuǎn)錄因子通過HH信號(hào)途徑調(diào)控MSCs的分化［18］。

圖1 Hedgehog信號(hào)通路［19］

2.2 Hedgehog信號(hào)通路調(diào)控脂肪細(xì)胞分化 研究證實(shí),Hedgehog在胚胎發(fā)育過程中具有重要作用,目前國內(nèi)外關(guān)于Hedgehog的研究主要集中于細(xì)胞分化特別是脂肪細(xì)胞分化過程中的調(diào)節(jié)作用。在肥胖的研究方面,肥胖動(dòng)物與正常個(gè)體相比,Hedgehog信號(hào)通路的表達(dá)水平下降［19-22］。Hedgehog信號(hào)通路是最重要的脂肪特異性信號(hào)通路之一,Pospisilik等［22］利用轉(zhuǎn)基因RNAi技術(shù)發(fā)現(xiàn),Hedgehog信號(hào)通路活性的改變,引起脂肪甘油三脂水平的明顯變化。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn),激活Hedgehog信號(hào)通路能特異性抑制白色脂肪組織發(fā)育,白色脂肪細(xì)胞數(shù)量和大小明顯下降。另外其他研究發(fā)現(xiàn),PTCH基因突變了的小鼠(激活了HH信號(hào)通路)與野生型小鼠相比,白色脂肪組織量明顯減少［21］。用拮抗Hedgehog信號(hào)的SHHIgG融合蛋白注射成年小鼠,導(dǎo)致小鼠的脂肪量增加、體重升高,停止注射則體重恢復(fù)正常［19］。

間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的過程分為2個(gè)階段:多能干細(xì)胞(Pluripotent stem cell,Ps)分化成脂肪前體細(xì)胞階段和脂肪前體細(xì)胞分化成為成熟脂肪細(xì)胞的階段。Fontaine等［20］使用Hedgehog信號(hào)激活劑(purmorphamine)處理人MSCs,發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞的數(shù)量沒有改變的前提下,細(xì)胞內(nèi)的脂滴聚積作用、一系列脂肪特異性基因的表達(dá)作用減弱。purmorphamine通過調(diào)控Hedgehog信號(hào)通路,抑制人MSCs向脂肪細(xì)胞分化的能力,這個(gè)抑制作用可能發(fā)生于脂肪前體細(xì)胞分化成為成熟脂肪細(xì)胞的階段。而在嚙齒動(dòng)物細(xì)胞中,Hedgehog信號(hào)通路不僅改變了脂肪細(xì)胞后期的成熟過程,在多能細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化之前,該信號(hào)通路已經(jīng)發(fā)揮作用抑制其成脂分化［20］。以上研究結(jié)果表明,Hedgehog信號(hào)通路可以作用于脂肪細(xì)胞分化的不同階段抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞方向分化,從而抑制脂肪的生長發(fā)育。

3 Hedgehog信號(hào)通路介導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化機(jī)制

3.1 Hedgehog信號(hào)通路介導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的分子機(jī)制 脂肪細(xì)胞的分化作用受促進(jìn)因子和抑制因子的嚴(yán)格調(diào)控,兩者之間的平衡關(guān)系紊亂會(huì)引起機(jī)體脂肪代謝障礙或肥胖。MSC的成脂分化與HH信號(hào)途徑有關(guān)。用SMO蛋白激活劑purmorphamine激活HH信號(hào)通路,脂肪細(xì)胞特異性標(biāo)志因子的表達(dá)顯著下降,包括脂肪酸結(jié)合蛋白,脂肪酶,脂肪連接蛋白和瘦素蛋白［23］。HH信號(hào)途徑的激活導(dǎo)致了成脂轉(zhuǎn)錄因子C/ EBPα和PPARγ的表達(dá)下調(diào)［20］。體外試驗(yàn)在果蠅的基因組上使用RNA干擾技術(shù)證明HH信號(hào)途徑的抑制成脂作用［22］。無論在果蠅還是哺乳動(dòng)物體內(nèi),HH信號(hào)的轉(zhuǎn)基因激活作用都能破壞脂肪的形成過程［23］。

在調(diào)控干細(xì)胞的作用上,SHH是調(diào)控細(xì)胞分化的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)［24］,在許多MSC細(xì)胞型上都表現(xiàn)出抑制成脂分化的特性。研究采用SHH處理多能C3H10T1/2細(xì)胞,結(jié)果導(dǎo)致骨形態(tài)形成蛋白(BMP)-2的促脂肪形成作用被抑制,促進(jìn)小鼠的C3H10T1/2細(xì)胞系成骨分化同時(shí)抑制成脂分化［25］。即使在成脂培養(yǎng)的狀態(tài)下,SHH促進(jìn)KS483細(xì)胞成骨分化的同時(shí)也具有抑制成脂分化的作用［26］。HH信號(hào)通路和BMP信號(hào)通路通路協(xié)同調(diào)節(jié)堿性磷酸酶的活性抑制成脂分化［27］。體內(nèi)外試驗(yàn)研究證明HH信號(hào)途徑通過機(jī)體正反饋調(diào)節(jié)作用形成脂肪。這個(gè)正向的反饋調(diào)節(jié)鏈進(jìn)一步受Gli2轉(zhuǎn)錄作用調(diào)控,上調(diào)BMP-2的表達(dá),反過來激活Gli的轉(zhuǎn)錄作用。研究證明,HH信號(hào)通路激活后引起Gli1和Gli2表達(dá)升高,而Gli3和PTCH表達(dá)下降［20］。因此,HH信號(hào)通路促進(jìn)MSC向成骨細(xì)胞方向分化,抑制成脂分化,最初是通過Gli轉(zhuǎn)錄因子的激活來實(shí)現(xiàn)的。

過氧化酶體增殖物激活受體家族(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)的PPAR-γ和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白家族(CCAAT/enhancer bindingproteins,C/EBPs)的C/EBP被認(rèn)為是脂肪細(xì)胞分化最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,兩者協(xié)同調(diào)控脂肪細(xì)胞的分化［28］。Fontaine等［20］對(duì)C/EBPα和PPARγ這2個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)作用進(jìn)行分析后得出,Hedgehog信號(hào)的激活顯著抑制C/EBPα的mRNA轉(zhuǎn)錄水平,同時(shí)只對(duì)PPARγ的其中一種形式PPARγ2的表達(dá)具有抑制作用,影響人MSCs的成脂分化。然而,HH信號(hào)通路的激活需要一系列基因的調(diào)控作用間接抑制脂肪分化轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子PPARγ和C/EBPα的表達(dá)。相關(guān)研究表明［29-30］,Gata2、Gata3和Gilz均是調(diào)控PPARγ表達(dá)抑制成脂分化作用的相關(guān)基因,同時(shí),它們也受HH信號(hào)通路的調(diào)控作用。研究證實(shí)Gata2和Gata3通過抑制PPARγ啟動(dòng)子或增強(qiáng)子達(dá)到抑制成脂分化的目的［29］。Suh等［30］采用SHH處理3T3-L1細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)SHH能夠抑制脂肪細(xì)胞的早期分化,提出該抑制作用可能是通過作用于PPARγ的上游基因來調(diào)控其表達(dá),激活上游脂肪分化抑制基因Gata2、Gata3和Gilz。

3.2 Hedgehog信號(hào)通路通過改變細(xì)胞新陳代謝阻礙脂肪積累 Hedgehog信號(hào)通路在細(xì)胞中具有重要的作用,除了調(diào)控腫瘤［31］和脂肪組織的形成［20］外, Teperino等［13］還證明Hedgehog改變了細(xì)胞內(nèi)的能量代謝過程。

Hedgehog信號(hào)通路被激活后,能夠引起鞭毛依賴型的Smo-Ca2+-Ampk信號(hào)通路活化,從而激活Warburg樣重編程細(xì)胞代謝過程［32］。體內(nèi)激活Smo-Ampk通路促進(jìn)了肌肉和棕色脂肪組織中葡萄糖的大量吸收,而且這個(gè)過程不受胰島素的調(diào)節(jié)［33］。通過對(duì)Hedgehog信號(hào)通路過程進(jìn)行蛋白質(zhì)磷酸化水平的檢測,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)除能量代謝之外的所有代謝途徑調(diào)控蛋白的磷酸化信號(hào)作用增強(qiáng)［13］,包括葡萄糖代謝、酮體代謝、脂肪酸代謝、丙酮酸代謝和生酮氨基酸代謝以及三羧酸循環(huán)。與此同時(shí),Teperino等［13］研究發(fā)現(xiàn),調(diào)節(jié)糖分解和糖合成代謝的3種酶——腺苷酸活化蛋白激酶、-丙酮酸脫氫酶和丙酮酸激酶的磷酸化水平在HH信號(hào)通路調(diào)控下表達(dá)升高。Fontaine等［20］研究發(fā)現(xiàn),在影響脂肪細(xì)胞成熟的過程中,Hedgehog信號(hào)通路還使細(xì)胞獲取一種胰島素抵抗作用。胰島素能引起脂肪細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖吸收增加,能量以糖原和三酰甘油的形式貯存。細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗作用之后,葡萄糖代謝作用增加,細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的量減少。肌內(nèi)脂肪含量主要由肌內(nèi)脂肪細(xì)胞中的三酰甘油構(gòu)成。Hedgehog信號(hào)通路通過介導(dǎo)三酰甘油的合成,從而改變肌內(nèi)脂肪含量。以上研究結(jié)果證明,Hedgehog信號(hào)通路在細(xì)胞的能量代謝方面發(fā)揮著重要作用,這也是Hedgehog信號(hào)通路阻礙脂肪積累、影響肌內(nèi)脂肪含量的機(jī)制之一。

4 小 結(jié)

許多研究結(jié)果表明,2%～3%的肌內(nèi)脂肪含量是豬肉的一個(gè)理想標(biāo)準(zhǔn)［34］。豬肉在我國的膳食結(jié)構(gòu)中占有最重要的位置,因此做到肉質(zhì)、瘦肉率二者兼顧的養(yǎng)豬育種方式已成為我國乃至世界畜牧業(yè)的一項(xiàng)緊迫任務(wù)。豬的育種方式改良首先需要一個(gè)清晰的基礎(chǔ)科學(xué)背景,這就需要對(duì)豬的骨骼肌、脂肪分化機(jī)理有一個(gè)明確的認(rèn)識(shí)。肌肉和脂肪來源于間充質(zhì)干細(xì)胞,并且肌肉的分化形成要早于脂肪的分化形成［35］。這就為在肌肉細(xì)胞形成后的脂肪分化期,調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞合理地向肌肉的分化或向脂肪的分化提供了可能。由于各個(gè)國家發(fā)展階段和飲食習(xí)慣不同,發(fā)達(dá)國家更關(guān)注降低肥胖率和牛肉品質(zhì),而豬肉品質(zhì)的相關(guān)研究較少,我國在干細(xì)胞的研究上更關(guān)注腫瘤生成。因此,有兩個(gè)方面未得到重視:第一,在豬肌肉和脂肪分化的細(xì)胞分子生物學(xué)調(diào)控機(jī)理方面研究較少;第二,用胚胎期發(fā)育分化決定因子Hedgehog信號(hào)途徑調(diào)控脂肪、肌肉分化更沒有起步。本課題組致力于研究豬間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化,目前研究發(fā)現(xiàn)抑制HH信號(hào)通路能夠引起小鼠C3H10T1/2細(xì)胞向脂肪細(xì)胞方向分化(未發(fā)表)。在肌肉分化形成后,利用Hedgehog信號(hào)途徑調(diào)節(jié)肌內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞,旨在提高肌內(nèi)脂肪含量、改善瘦肉型豬的肌肉品質(zhì),為新型育種方法提供理論參考依據(jù)。

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Advance in Hedgehog Signaling Pathway Mediating Intramuscular Adipocytes Differentiation

WANG Li-juan,YUE WAN-fu*
(College of Animal Science and Technology,Zhejiang Agriculture&Forest University, Zhejiang Lin′an 311300,China)

Intramuscular fat level had direct effects on pork flavor that low intramuscular fat level might cause variation of pork flavor.There was a negative correlation between intramuscular fat level and lean meat percentage,therefore it was difficult to cope with the problem of this negative correlation by genetic breeding technology sorely.Mediating on adipogenesis of mesenchymal stem cells via hedgehog signaling was reviewed in this article.The aim is to increase intramuscular fat level and lean meat percentage simultaneously,thus giving comprehensive understanding of porcine breeding and pork quality regulation in china.

hedgehog signaling pathway;intramuscular fat;adipogenesis;metabolism

S828.2

A文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:0258-7033(2015)11-0091-05

2014-07-31;

2014-11-02

浙江省錢江人才D類(QJD1202014)

王利娟(1992-),女,安徽阜陽人,碩士研究生,研究方向?yàn)樨i間充質(zhì)干細(xì)胞分化調(diào)控,E-mail:wlj15869021549@163.com *通訊作者:岳萬福,主要從事豬間充質(zhì)干細(xì)胞分化調(diào)控研究,E-mail:yuewanfuzju@aliyun.com