吳長增，李公春，牛亮峰，何 琴，王 偉

（許昌學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 許昌461000）

丙戊酸鈉（sodium valproate）化學(xué)名為2- 丙基戊酸鈉，是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，對多種原因引起的驚厥，均有不同程度的對抗作用。對人的各型癲癇如對各型小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇均有效[1-6]。丙戊酸鈉口服吸收快而完全，主要分布在細(xì)胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合。多用于其它抗癲癇藥無效的各型癲癇病人，尤以小發(fā)作為最佳。丙戊酸在1882年由Burton 首次合成，1963 年Meunier 在篩選抗癲癇藥物進行動物實驗時，意外發(fā)現(xiàn)作為溶劑的丙戊酸本身有很強的抗癲癇作用，后來的實驗結(jié)果證實丙戊酸的鈉鹽對電休克或化學(xué)方法誘導(dǎo)的癲癇有對抗作用[7]。

文獻報道丙戊酸鈉的合成路線主要有兩種：以乙酰乙酸酯為原料，在K2CO3、相轉(zhuǎn)移催化條件下與1- 溴丙烷縮合，再用醇鈉脫乙?；⑺?、酸化、成鹽等反應(yīng)制得丙戊酸鈉[8-11]。以丙二酸酯為原料，在醇鈉條件下，與1- 溴丙烷發(fā)生親核取代，再經(jīng)堿性水解、酸化、脫羧、成鹽而制得丙戊酸鈉[12-15]。第一種方法由于乙酰乙酸酯衍生物進行酸式分解時總免不了要伴隨有部分酮式分解。因此，要制備取代乙酸時最好用丙二酸酯合成法。第二種方法文獻[12-14]報道的方法加料順序是先加入丙二酸酯和1- 溴丙烷，然后加入醇鈉，1- 溴丙烷就會與醇鈉發(fā)生生成醚的副反應(yīng)，影響烷基化反應(yīng)正常進行。本實驗以丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)烷基化、水解、酸化、脫羧、成鹽合成丙戊酸鈉。本實驗烷基化反應(yīng)過程中，先讓乙醇鈉與丙二酸二乙酯反應(yīng)生成丙二酸二乙酯二鈉鹽，反應(yīng)完成后再加入1- 溴丙烷，這樣可以減少生成醚的副反應(yīng)的發(fā)生。在堿性條件下水解二丙基丙二酸二乙酯生成二丙基丙二酸二鈉鹽，用乙醚洗滌除去雜質(zhì)，這樣操作有利于合成高質(zhì)量的產(chǎn)品。丙戊酸鈉合成路線如下：

1 材料與方法

1.1 主要儀器和試劑

FTIR-650 型傅里葉變換紅外光譜儀（天津港東科技發(fā)展股份有限公司）；LC 恒溫磁力攪拌器（鞏義市英峪予華儀器廠）；SHZ-D 型循環(huán)式多用真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；XT-4A 型顯微熔點測定儀（北京科儀電光儀器廠）；RVO5-ST 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（德國IKA 公司）。

無水乙醇、鈉、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二酸二乙酯、1- 溴丙烷、NaOH、濃HCl，所用試劑均為分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 絕對乙醇的制備 在250mL 三口瓶中加入100mL 無水乙醇和2g 鈉，加入2～3 粒沸石。金屬鈉消失后，加入4g 鄰苯二甲酸二乙酯，回流10min。取下冷凝管，改成蒸餾裝置，按收集無水乙醇的要求進行蒸餾，得到絕對乙醇79mL。

1.2.2 二丙基丙二酸二乙酯的制備 在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的100mL 三口瓶加入前面制得的絕對乙醇40mL，攪拌下慢慢加入2.62g 金屬鈉。開始產(chǎn)生大量氣泡，溫度計示數(shù)緩慢升高，金屬鈉緩慢消失，溫度計示數(shù)可以升高到80℃左右，仍有一小部分不溶解，微熱至回流狀態(tài)，直到金屬鈉完全反應(yīng)。降溫到60℃，緩慢滴加7.60mL 丙二酸二乙酯，10min 滴加完畢，滴加過程中，溶液淺黃色較稠并且有白色固體物質(zhì)生成，加熱回流2h。冷卻至70℃時，緩慢滴加11.50mL 正溴丙烷，滴加過程中，溶液顏色由淺黃色變?yōu)辄S色渾濁，滴加過程中要慢，否則溫度計示數(shù)會升高，滴完需要大約20min，加熱回流3h，有大量淡黃色固體溴化鈉生成，冷卻后，抽濾，用少量工業(yè)酒精洗滌布氏漏斗中的NaBr，得二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液。

1.2.3 二丙基丙二酸的制備 在250mL 三口瓶中加入前面制得的二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液和NaOH 溶液（NaOH 8g 溶于45mL 水），加熱回流4h。將實驗裝置改為蒸餾裝置，蒸出的液體體積約為45mL 左右。冷卻至室溫后，15mL×2 乙醚洗滌兩次，將下層溶液用濃HCl 酸化至pH 值為1，靜置，析出白色固體，抽濾，干燥，得二丙基丙二酸，熔點：155～158℃。

1.2.4 2- 丙基戊酸的制備 在裝有溫度計和回流冷凝管的100mL 三口瓶中加入前面制得的二丙基丙二酸，加入2～3 粒沸石。加熱至內(nèi)溫180℃，待反應(yīng)物全部熔化，無CO2氣體逸出時，停止加熱。減壓蒸餾，收集100～102℃/1.1 kPa 的餾分，即得無色透明的2- 丙基戊酸液體。

1.2.5 丙戊酸鈉的制備 將上步制得的2- 丙基戊酸置于小燒杯中，攪拌下滴加15%NaOH溶液至pH值為8～9，注意不得有沉淀出現(xiàn)。旋蒸濃縮至干，得丙戊酸鈉白色固體3.7g，總收率為45.1%。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物及中間體紅外數(shù)據(jù)分析

在FTIR-650 型傅里葉變換紅外光譜儀上對產(chǎn)物及中間體進行紅外光譜測試，用KBr 壓片法對二丙基丙二酸和丙戊酸鈉進行紅外光譜測試，用液膜法對2- 丙基戊酸進行紅外光譜測試。二丙基丙二酸 紅 外 吸 收 峰 數(shù) 據(jù) 如 下：3409.5，3093.3，2966.6，2940.7，2878.3，2620.8, 1707.7，1411.6，1290.4，1234.2，1157.1，918.0，675.0cm-1，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致[13]。丙戊酸紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下：3104.8，2960.0，2935.6，2874.5，1706.1，1465.6，1415.5，1251.6，1214.9，1106.9，943.0cm-1，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致[16]。丙戊酸鈉紅外吸收峰數(shù) 據(jù) 如 下：3426.9，2959.0，2931.4，2872.6，1554.1，

1445.1，1417.0，1376.9，1311.4，1106.9，862.0，756.0cm-1，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致[17]。二丙基丙二酸、丙戊酸和丙戊酸鈉紅外光譜圖數(shù)據(jù)的特征符合相應(yīng)化合物。

2.2 丙戊酸鈉合成的討論

合成丙戊酸鈉的第一步是烷基化反應(yīng)，用鈉與過量的乙醇反應(yīng)制備乙醇鈉溶液，如果有水存在，就會與乙醇鈉反應(yīng)生成NaOH，影響反應(yīng)的進一步進行。因此，烷基化反應(yīng)要求進行無水操作，要對無水乙醇進行除水，采用加鈉進行除水，制備絕對乙醇。由于丙二酸二乙酯分子中亞甲基上的兩個氫都具有酸性，與兩倍量的乙醇鈉作用生成碳負(fù)離子，然后碳負(fù)離子作為親核試劑與兩倍量的1- 溴丙烷發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成二丙基丙二酸二乙酯，同時生成大量NaBr。NaBr 不溶于乙醇，可以通過減壓過濾的方法除去，得到二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液。文獻[12-14]報道的方法加料順序是先加入丙二酸酯和1- 溴丙烷，然后加入醇鈉，1- 溴丙烷就會與醇鈉發(fā)生生成醚的副反應(yīng)，影響烷基化反應(yīng)正常進行。本實驗在烷基化反應(yīng)過程中，先讓乙醇鈉與丙二酸二乙酯反應(yīng)生成丙二酸二乙酯二鈉鹽，反應(yīng)完成后再加入1- 溴丙烷，這樣可以減少生成醚的副反應(yīng)的發(fā)生。

第二步是水解反應(yīng)，由于二丙基丙二酸二乙酯不溶于水，不要除去二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液中的乙醇溶劑。直接加入NaOH 水溶液進行水解，回流狀態(tài)下反應(yīng)，二丙基丙二酸二乙酯在乙醇和水的混合液中有一定的溶解度，這樣可以保證水解反應(yīng)在均相中進行，有利于水解反應(yīng)的進行。

第三步是酸化反應(yīng)，第二步反應(yīng)得到的是二丙基丙二酸二鈉鹽，使用濃HCl 進行酸化，生成二丙基丙二酸。由于第一步反應(yīng)中乙醇鈉和1- 溴丙烷都稍微過量，兩者反應(yīng)會生成乙基丙基醚，二丙基丙二酸不能保證完全反應(yīng)；第二步水解反應(yīng)也可能水解不完全，剩余少量未水解的二丙基丙二酸二乙酯，在酸化前蒸餾除去乙醇，然后用乙醚洗滌除去上述雜質(zhì)。

第四步是脫羧反應(yīng)，二丙基丙二酸在加熱條件下會失去一個羧基，生成丙戊酸液體。經(jīng)過減壓蒸餾，可以得到丙戊酸。

最后一步是成鹽反應(yīng)，將丙戊酸與15%NaOH溶液進行酸堿反應(yīng)，生成丙戊酸鈉，旋蒸脫溶，即可得到丙戊酸鈉。

3 結(jié)論

由無水乙醇制備絕對乙醇，再與鈉作用生成乙醇鈉，進一步與丙二酸二乙酯反應(yīng)，經(jīng)與1- 溴丙烷烷基化、堿性條件下水解、HCl 酸化、加熱脫羧、與NaOH 成鹽合成了丙戊酸鈉，總收率為45.1%。該合成方法操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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