郭曉鶯，申國宏，孫昌友，李 穎，耿 麗

多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及其不良反應(yīng)

郭曉鶯1，申國宏2，孫昌友1，李 穎3，耿 麗2

目的 觀察多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的臨床療效及其不良反應(yīng)。方法 選取2012-05至2014-05有明確病理診斷的晚期NSCLC患者214 例，其中79例為一線化療(一線組)，135例為二線化療(二線組)，化療方案均選取多西他賽(75 mg/m2，首日)聯(lián)合順鉑(80 mg/m2，第1～3天)，21 d為一療程。定期檢測(cè)相關(guān)化驗(yàn)。2個(gè)療程后評(píng)價(jià)臨床療效和不良反應(yīng),并對(duì)一、二線組進(jìn)行比較。結(jié)果 總有效率為25.23%。未出現(xiàn)完全緩解(CR)病例，兩組有效率分別為31.64%、21.48%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.283)。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和惡心、嘔吐，血小板、白細(xì)胞減少等，出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制的患者23例，占總數(shù)10.75%。一線組和二線組Ⅲ/Ⅳ度血小板減少的發(fā)生率分別為2.53%和8.15%(P<0.05)，比較兩組其他不良反應(yīng)，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC近期療效較好，尤其對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移病灶療效顯著，不良反應(yīng)可耐受。

多西他賽；順鉑；非小細(xì)胞肺癌

近年來，隨著以多西他賽為代表的第三代化學(xué)藥物治療(簡稱化療)藥物及其與鉑類藥物聯(lián)合化療方案的應(yīng)用，NSCLC的化療獲得了較大進(jìn)展，一年生存率已達(dá)35%，2年生存率為15%～20%[1-4]。鉑類藥物在化療中一直占主導(dǎo)地位，順鉑(DDP)為鉑的金屬絡(luò)合物，是現(xiàn)今認(rèn)為對(duì)NSCLC具有較高療效的藥物[5]。多西他賽是紫杉類藥物，是目前歐盟(EU)和美國FDA唯一批準(zhǔn)既可用于一線也可用于二線治療NSCLC的藥物[6]。多西他賽與微管蛋白結(jié)合的能力比紫杉醇高2倍，而且紫杉醇治療后無效的患者，仍可用多西他賽有效[7]。多西他賽聯(lián)合卡鉑同期放化療治療晚期NSCLC，在2014版NCCN指南已明確為2A級(jí)證據(jù)。但是臨床上許多患者因各種原因限制不能接受上述方案治療或接受非多西他賽治療后出現(xiàn)腫瘤病灶增大、增多。筆者對(duì)多西他賽聯(lián)合順鉑作治療晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，旨在進(jìn)一步觀察近期臨床療效及其不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 資料 通過我院病案管理系統(tǒng)，查閱2012-05至2014-05收治的晚期NSCLC患者病歷資料，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期(Ⅳ期)NSCLC的未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者；(2)采用多西他賽聯(lián)合順鉑治療；(3)有可測(cè)量或可評(píng)估的病灶；(4)全身功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分在80 分以上；(5)年齡18～70 歲；(6)預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；(7)血液學(xué)指標(biāo)、肝腎功能在正常范圍內(nèi)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴隨嚴(yán)重的心腦血管病或其他影響患者生存期的嚴(yán)重疾病。

1.2 化療方法 國產(chǎn)多西他賽注射液(艾素)75 mg/m2，第1天，順鉑80 mg/m2，分3 d給藥，21 d為一療程。輸注多西他賽當(dāng)天口服(頓服)地塞米松8 mg預(yù)處理，輸注30 min前給予苯海拉明肌內(nèi)注射，防止變態(tài)反應(yīng)和水潴留。至少接受2個(gè)療程治療。

1.3 療效和不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按WHO近期療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)進(jìn)行評(píng)定[8]，以PR+CR為有效，有效或穩(wěn)定繼續(xù)原方案，進(jìn)展則改用其他方案。有效者4周后再次復(fù)查確認(rèn)。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察判斷，分為0-Ⅳ度[8]。

1.4 指標(biāo) 收集患者的性別、年齡、病理類型、轉(zhuǎn)移情況，以及化療方案、近期療效及不良反應(yīng)等資料。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共214例，其中79例入組前未接受其他化療藥物治療的患者為一線組，135例入組前曾接受非多西他賽化療的患者為二線組。兩組患者臨床基本情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 近期療效 所有患者均完成2～6個(gè)療程化療，并進(jìn)行評(píng)價(jià)療效。治療后總有效率為25.23%；

一線組有效率較二線組明顯較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體療效見表2。

表1 多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征 (n；%)

表2 多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞 肺癌患者療效情況 (n；%)

注：與二線組比較，①P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制的患者23例，占總數(shù)10.75%，骨髓抑制以白細(xì)胞下降為主，多在化療后7 d發(fā)生。未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害病例。胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和食欲不振。一線組和二線組Ⅲ/Ⅳ度血小板減少的發(fā)生率分別為2.53%和8.15%(P<0.05)，比較兩組其他不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

NSCLC患者在臨床上確診時(shí)大多數(shù)已是中晚期，失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，多采用放化療聯(lián)合治療。結(jié)合我國現(xiàn)狀，部分患者僅進(jìn)行了化療。本研究的目的是為僅進(jìn)行化療的晚期NSCLC患者提供治療依據(jù)。因?yàn)槟壳皼]有可替代化療的其他治療措施，第三代化療藥物與鉑類聯(lián)合已成為晚期NSCLC治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。美國立癌中心(NCI)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)認(rèn)同改善腫瘤相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量本身也是當(dāng)今治療癌癥的一個(gè)有價(jià)值的目標(biāo)[7]。

本研究中采用多西他賽單藥與順鉑聯(lián)合用于晚期NSCLC的治療。結(jié)果顯示，其總體有效性為25.23%，與文獻(xiàn)[9]報(bào)道的相近。本研究所包含的研究對(duì)象大部分已處于治療后再次進(jìn)展的患者，因此在研究過程中同時(shí)進(jìn)行了一線二線分組比較,結(jié)果顯示兩組有效性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多西他賽干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)與游離的微管蛋白與微管結(jié)合，不改變?cè)z的數(shù)目，這一點(diǎn)與目前臨床應(yīng)用的大多數(shù)紡錘體毒性藥物不同[8]。另外，多西他賽快速且不斷進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，對(duì)生長動(dòng)力學(xué)不同的多種癌細(xì)胞有效，還具有抗血管生成樣作用，并減少藥物不良反應(yīng)，改善化療的依從性，增加與其他藥物聯(lián)合作用[10]。國際上多個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)均顯示出其療效為32%～39%[6,7]，本研究中一線組近期有效性達(dá)到31.64%，接近上述療效。

多西他賽聯(lián)合順鉑方案主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾楣撬枰种?，以血小板減少為主。二線組骨髓抑制明顯，Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞及血小板降低分別有18 例和11 例，與一線組相比，血小板降低有明顯性差異。無中度以上發(fā)熱和嚴(yán)重感染，無毒性相關(guān)死亡。臨床上使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(150 μg或200 μg)皮下注射后，血常規(guī)均在較短期內(nèi)恢復(fù)，因此該方案對(duì)晚期NSCLC即便是一線化療方案失敗的患者在治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)程度可以接受。

總之，在晚期NSCLC患者治療中，鉑類與多西他賽的聯(lián)合有效性顯著，對(duì)患者生存質(zhì)量起到明顯的改善作用；并且晚期患者在出現(xiàn)疾病進(jìn)展后再次使用該方案，表現(xiàn)出很好可可耐受性和有效性。

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(2015-02-11收稿 2015-04-12修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Clinical observation of docetaxel combined with cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer

GUO Xiaoying1, SHEN Guohong2,SUN Changyon1, LI Ying3, and GENG Li2.

1.Department of Pharmacy, 2.Department of Oncology, 3.Department of Medicine,Shanxi Provincial Crops Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Taiyuan 030006, China

Objective To study the efficacy and toxicities of docetaxel combined with cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods 214 patients with advanced NSCLC confirmed pathlogically and/or cytologically from May 2012 to May 2014 were divided into two groups, group one (n=79) received first-line chemotherapy, the other group (group two,n=135) received second-line chemotherapy. The two groups were given docetaxel 75 mg/m2, D1; plus cisplatin 80 mg/m2, D1-3. The process was repeated every 3 weeks. The efficacy and toxicities were assessed after 2 cycles. Results The total efficacy was 25.23%. The two groups had no CR patient. The effective rate in the two groups were 31.64% and 21.48% respectively (P=0.283). The major toxicity was myelosuppression, nausea and vomiting. The III/IV° myelosuppression was 10.75%. The serious reduction rates of platelets in the two groups were 2.53% and 8.15%, respectively(P<0.05). There was no other obviously different side effects in the two groups. Conclusions The combined chemotherapy of docetaxel with cisplatin is effective in the treatment of advanced NSCLC patient,especially in liver metastasis, and toxicities are tolerable.

docetaxel; cisplatin; non-small cell lung cancer

郭曉鶯，碩士，副主任藥師，E-mail: guo429567@163.com 13934565556

030006 太原,武警山西總隊(duì)醫(yī)院:1.藥劑科, 2.腫瘤科，3.醫(yī)務(wù)處

孫昌友，E-mail:janet7777@163.com

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