張李玉，歐陽建，陳兵

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院血液科，江蘇南京 210008)

·綜 述·

CT7：多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后判斷及治療新方向

張李玉1，歐陽建2，陳兵2

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院血液科，江蘇南京 210008)

多發(fā)性骨髓瘤是難以治愈的骨髓惡性漿細(xì)胞增殖性疾病，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量。癌睪丸抗原(CTAs)是一類腫瘤相關(guān)性抗原，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株以及多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓標(biāo)本中檢測(cè)到多種CTAs表達(dá)，其中癌睪丸抗原7(CT7)的表達(dá)最為顯著。研究發(fā)現(xiàn) CT7表達(dá)陽性的患者臨床預(yù)后相對(duì)較差，同時(shí)CT7有助于腫瘤細(xì)胞逃避凋亡，因此人們認(rèn)為CT7有望成為靶向治療的目標(biāo)。

多發(fā)性骨髓瘤； 癌睪丸抗原； 癌睪丸抗原7； 文獻(xiàn)綜述

多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率約占造血系統(tǒng)腫瘤的10%。多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性克隆增殖性疾病，其特征是在骨髓中有廣泛的病態(tài)漿細(xì)胞異常增生及浸潤(rùn)其他組織器官，導(dǎo)致廣泛骨破壞、貧血、腎功能損害、高鈣血癥等。骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能損害等這些臨床表現(xiàn)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的治療方法下，骨髓瘤患者的緩解率非常低，中位生存期僅3年左右，近10余年來，硼替佐米、來那度胺等新藥的應(yīng)用以及自體干細(xì)胞移植技術(shù)的提高使得該疾病的緩解率有很大提高，但是仍有較高的復(fù)發(fā)率，中位生存期僅4～5年，復(fù)發(fā)和死亡的結(jié)局仍不可避免[1-3]。

至目前為止，多發(fā)性骨髓瘤的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生和進(jìn)展是一個(gè)多步驟的過程，期間發(fā)生了一系列的細(xì)胞遺傳學(xué)或基因改變。Kellner等[4]認(rèn)為在骨髓瘤細(xì)胞中存在一部分具有自我修復(fù)功能的干細(xì)胞類似的腫瘤細(xì)胞，這些骨髓瘤細(xì)胞能逃逸化療，不能被常規(guī)化療方法清除，并且不能被常規(guī)的臨床檢測(cè)方法所檢測(cè)，這部分細(xì)胞可能成為導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、擴(kuò)散的根源，并且可能導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)。然而人們發(fā)現(xiàn)在異基因造血干細(xì)胞移植的患者中，供者T淋巴細(xì)胞輸注能有效清除殘留的骨髓瘤細(xì)胞，因此這部分骨髓瘤細(xì)胞被認(rèn)為可以通過免疫治療清除。但是尋找免疫治療合適的抗原卻是主要難題，經(jīng)過不斷探索，人們的目光集中到了癌睪丸抗原(CTAs)，主要基于以下幾點(diǎn)：(1) 在不同的腫瘤組織中，不同的CTAs的表達(dá)強(qiáng)度不一樣；(2) 對(duì)于特定的腫瘤而言，在高級(jí)別的組織學(xué)分級(jí)和臨床分期較差的腫瘤中CTAs的表達(dá)頻率和強(qiáng)度更高；(3) 各類CTAs之間存在協(xié)同表達(dá)[5]。作者將針對(duì)CTAs家族中癌睪丸抗原7(CT7)在多發(fā)性骨髓瘤中的表達(dá)及其與預(yù)后及治療的關(guān)系做如下綜述。

1 CTAs

基于體外細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)克隆技術(shù)的日益成熟，在1991年Van der Bruggen通過該技術(shù)在惡性黑色素瘤細(xì)胞株MZ-2中發(fā)現(xiàn)第1個(gè)CTAs——黑色素瘤抗原(melanoma antigen，MAGE)，之后更名為MAGE-A1[6]。隨后Thierry Boon的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)多種CTAs，包括MAGE家族的其他成員，如MAGE-A3，以及BAGE、GAGE家族。20世紀(jì)90年代中期，Michael Pfreundschuh等建立了SEREX(serological analysis of recombinant cDNA expression libraries)技術(shù)[7]，即重組cDNA表達(dá)文庫的血清學(xué)分析，其中通過SEREX方法被發(fā)現(xiàn)的CTAs包括MAGE-A、SSX2、SSX4、NY-ESO-1、SCP1、CT7、NY-SAR-35等等。人們發(fā)現(xiàn)這些抗原在多種腫瘤細(xì)胞中均有不同程度的表達(dá)，而在正常組織中，大部分僅表達(dá)于睪丸組織，正常體細(xì)胞幾乎不表達(dá)[8]，因此被命名為CTAs。CTAs的編碼基因大部分定位于X染色體，而小部分定位于其他染色體[9]。

隨著越來越多的CTAs被發(fā)現(xiàn)，人們根據(jù)這些抗原發(fā)現(xiàn)的年代先后順序來命名，比如MAGEA就是CT1、BAGE就是CT2，而同一基因家族中的不同基因則用數(shù)字編號(hào)命名，比如SSX1是CT5.1，SSX2是CT5.2，SSX3是CT5.3[10]。

在2008年，人們根據(jù)PCR檢測(cè)的數(shù)據(jù)以及基因分析測(cè)序等建立了新的分類方法[11]，將CTAs按照在正常組織中的不同表達(dá)分為3大類：(1) 睪丸限制性(testis-restricted)：僅表達(dá)于睪丸和胎盤組織；(2) 睪丸/腦限制性(testis/brain-restricted)：表達(dá)于睪丸、胎盤以及腦組織；(3) 睪丸選擇性(testis-selective)：通過睪丸和正常體組織的表達(dá)比率分類。

1998年Chen等通過SEREX技術(shù)在黑色素瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)CT7，當(dāng)時(shí)被命名為MAGE-C1[12]； 同時(shí)Lucas等[13]通過cDNA代表性差異分析進(jìn)一步認(rèn)識(shí)了CT7。CT7的編碼基因位于Xq26-27，屬于X連鎖CT抗原，由643～1 142個(gè)氨基酸組成，屬于MAGE家族。在CT7編碼基因的氨基末端區(qū)域，該片段中的串聯(lián)重復(fù)區(qū)域具有單核苷酸多態(tài)性，這段重復(fù)區(qū)域相較于其他MAGE家族基因具有不同的構(gòu)象，而使其區(qū)別于其他基因。CT7被認(rèn)為是睪丸限制類抗原，因?yàn)槟壳把芯堪l(fā)現(xiàn)CT7在正常組織中僅表達(dá)于睪丸組織，但在多種腫瘤組織中有不同程度的表達(dá)[14]。

2 CT7在多發(fā)性骨髓瘤中廣泛表達(dá)

在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株中，包括SKO-007、U266、SK-MM-2和RPMI-8226均有不同程度的CT7表達(dá)[15]；多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)通過PCR、免疫組化等方法均在多發(fā)性骨髓瘤以及其他漿細(xì)胞腫瘤，包括MGUS、淀粉樣變性等疾病中都發(fā)現(xiàn)有CT7的表達(dá)(表1)。Andrade等[16]的研究中發(fā)現(xiàn)，在CTAs家族中，CT7、MAGE-A3/6和LAGE-1 3種基因在多發(fā)性骨髓瘤中最為常見，而其中CT7在多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞中表達(dá)最顯著，其陽性率達(dá)77%。Atanackovic等[17]對(duì)CT7、MAGE-C2/CT10、MAGE-A3以及SSX-2 4種CTAs進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤患者中CT7的表達(dá)率最高，并且發(fā)現(xiàn)在CT7表達(dá)陽性的標(biāo)本中，其他3種CTAs的表達(dá)率也相對(duì)較高，作者認(rèn)為CT7的表達(dá)可以影響其他CTAs的表達(dá)，因此CT7被稱為“守門基因”。

Cho等[18]通過免疫熒光染色檢測(cè)惡性黑色素瘤SK-MEL-37細(xì)胞株中CT7、NY-ESO-1的定位，發(fā)現(xiàn)CT7大多數(shù)定位于細(xì)胞質(zhì)，但也有少數(shù)散在分布于細(xì)胞核；而Tinguely等[19]通過免疫組化方法檢測(cè)多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓活檢標(biāo)本中CT7、NY-ESO-1、GAGE和MAGE-A4的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CT7的表達(dá)率最高，達(dá)57%；并且CT7蛋白定位于細(xì)胞漿的患者較定位于細(xì)胞核或胞漿及胞核的患者有更好的預(yù)后，其總生存期分別是48個(gè)月和33個(gè)月。

表1 各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中CT7的表達(dá)水平

Tab 1 The expression level of CT7 in the clinical research

注： RT-PCR為實(shí)時(shí)熒光定量PCR； IHC為免疫組織化學(xué)

3 CT7在多發(fā)性骨髓瘤中表達(dá)的臨床意義

3.1 CT7的表達(dá)與預(yù)后相關(guān)

在腫瘤中，CTAs高強(qiáng)度表達(dá)往往與較差的臨床預(yù)后相關(guān)，比如在惡性黑色素瘤中，CT7、CT10高表達(dá)則提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能[23]。

Jungbluth等[20]的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期骨髓瘤患者中CT7的表達(dá)率高達(dá)82%，明顯高于意義未明的單克隆免疫球蛋白增多癥(MGUS)患者，另外Jungbluth定義了漿細(xì)胞增殖指數(shù)(the plasma-cell proliferation index，PCPI)，即利用骨髓活檢免疫組化雙染色，計(jì)算CD138+細(xì)胞中Ki67+細(xì)胞比例，發(fā)現(xiàn)在CT7蛋白的表達(dá)強(qiáng)度與PCPI具有相關(guān)性，作者認(rèn)為CT7可能有助于漿細(xì)胞的惡性增殖。

Andrade等[16]的試驗(yàn)證明在分期較差的患者中CT7的表達(dá)率高達(dá)77%， 同時(shí)CT7表達(dá)陽性患者中位總生存期僅7個(gè)月，與CT7表達(dá)陰性患者相比具有明顯差異；并且Atanackovic等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床縱向研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪的接受自體造血干細(xì)胞移植的患者中CT7表達(dá)陰性的患者中僅7%復(fù)發(fā)，中位隨訪時(shí)間達(dá)41個(gè)月，而CT7表達(dá)陽性的患者有75%病人復(fù)發(fā)，且中位隨訪時(shí)間僅14個(gè)月。北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍等[24]針對(duì)MAGE-C1/CT7、MAGE-A3、MAGE-C2/CT10 和 SSX-2 4種基因在多發(fā)性骨髓瘤患者中的表達(dá)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在初發(fā)患者中CT7的表達(dá)率高達(dá)88.5%，并且在治療有效的患者中CT7陽性率明顯低于未治療和治療無效或復(fù)發(fā)的患者。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)CT7的表達(dá)和β2微球蛋白、Del(13q)等存在相關(guān)性，這表明CT7可能提示預(yù)后不良。

Pabst等[25]通過對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者溶骨性破壞的骨活檢標(biāo)本和骨髓活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組化標(biāo)記CT7、CT10以及Ki67，發(fā)現(xiàn)CT7在骨活檢和骨髓活檢標(biāo)本中分別有46%和75%的陽性率，而且Ⅲ期患者的CT7表達(dá)率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者，有del17p13(p53)遺傳學(xué)異常的患者CT7陽性率顯著增高。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)CT7的表達(dá)與Ki67具有一定相關(guān)性，提示CT7可能與漿細(xì)胞增殖有關(guān)。

3.2 CT7：多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的潛在靶標(biāo)

Nuber等[26]在CT7+的惡性黑色素瘤患者外周血中發(fā)現(xiàn)針對(duì)CT7的CD4+T淋巴細(xì)胞，表明CT7抗原可引起體內(nèi)免疫應(yīng)答，預(yù)示CT7有可能成為腫瘤免疫治療的目標(biāo)。通過類似的方法，Nuber等[27]在CT7+多發(fā)性骨髓瘤患者外周血中發(fā)現(xiàn)針對(duì)CT7的CD4+淋巴細(xì)胞，提示CT7可引起體內(nèi)的細(xì)胞免疫。

另外Curioni-Fontecedro等[28]發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤患者血清中可檢測(cè)到針對(duì)CTAs的IgG抗體，其中CT7的抗體陽性率最高，提示CT7可引起體液免疫。并且還發(fā)現(xiàn)在化療后獲得緩解的患者中針對(duì)CT7抗原的IgG滴度下降，而1例治療后疾病進(jìn)展的患者中IgG滴度升高，因此可推測(cè)CT7抗原是由腫瘤細(xì)胞釋放，并且免疫反應(yīng)強(qiáng)度取決于抗原水平以及刺激持續(xù)程度。

Lendvai等[29]通過IFN-γELIspot方法對(duì)4例初發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中兩例表達(dá)針對(duì)CT7的細(xì)胞免疫應(yīng)答，并且通過RT-PCR方法檢測(cè)CT7在mRNA水平的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在這4例患者中細(xì)胞免疫陽性的患者CT7表達(dá)陽性，而另外兩例則不表達(dá)CT7，這提示CT7在人體中是具有免疫原性的，因此作者認(rèn)為CT7可以成為免疫治療的靶標(biāo)。

3.3 抑制CT7表達(dá)可能提高硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的療效

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，是目前臨床上治療多發(fā)性骨髓瘤的一線藥物，已有明確的臨床研究表明硼替佐米顯著提高了多發(fā)性骨髓瘤患者的緩解率，延長(zhǎng)患者的生存期。

Atanackovic等[30]通過轉(zhuǎn)染沉默MAGE-C1/CT7 和 MAGE-A3后檢測(cè)細(xì)胞增殖、凋亡以及藥物敏感性等等，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過轉(zhuǎn)染后細(xì)胞凋亡增加，提示CTAs有助于腫瘤細(xì)胞逃避凋亡；另外加藥(馬法蘭或硼替佐米)+轉(zhuǎn)染組的細(xì)胞凋亡明顯較單純轉(zhuǎn)染或單純加藥組增加，提示抑制CTAs表達(dá)有助于增強(qiáng)化療藥物敏感性。

De Carvalho 等[15]也通過轉(zhuǎn)染沉默CT7表達(dá)發(fā)現(xiàn)，抑制CT7表達(dá)能夠減少G2/M期細(xì)胞的比例，在硼替佐米作用下轉(zhuǎn)染組的G2/M期細(xì)胞下降率為48%，而未轉(zhuǎn)染組和空白對(duì)照轉(zhuǎn)染組的細(xì)胞株分別是13%和9%；另外在硼替佐米的作用下，轉(zhuǎn)染組細(xì)胞凋亡的比例達(dá)43%，明顯高于對(duì)照組，這提示抑制CT7的表達(dá)有助于提高骨髓瘤細(xì)胞對(duì)于蛋白酶抑制劑的敏感性。

4 問題與展望

綜上所述，CT7抗原在多發(fā)性骨髓瘤患者中廣泛表達(dá)，并且在多發(fā)性骨髓瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中存在重要作用，但是目前對(duì)于CT7的研究了解是有限的，我們還需要進(jìn)行大量的研究工作來進(jìn)一步探索CT7在多發(fā)性骨髓瘤疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制，最終為多發(fā)性骨髓瘤的治療開拓新的治療方向。

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故本文采用專家打分法來確定指標(biāo)權(quán)重，但由于每個(gè)專家的受教育水平、工作經(jīng)驗(yàn)等不一，對(duì)權(quán)重的判斷也有不同的信心，因此本次調(diào)查請(qǐng)求各專家對(duì)自己的判斷給定一個(gè)“信心指數(shù)”θ，θ的取值為0～1，θ越高代表信心越強(qiáng)。本文咨詢的10位專家對(duì)各個(gè)指標(biāo)的信心指數(shù)分別為0.92、0.88、0.92、0.90、0.93、0.90、0.92、0.90、0.93、0.90。最終計(jì)算分析后，上述10個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的最終權(quán)重分別為4.70、7.30、8.00、8.30、13.40、14.40、13.80、15.10、9.20、5.80。

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2015-01-13

2015-03-17

南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項(xiàng)目——一般性項(xiàng)目(YKK14068)

張李玉(1989-)，女，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E-mail:zly891025@163.com

歐陽建 E-mail:oy626@sina.com

張李玉,歐陽建,陳兵.CT7：多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后判斷及治療新方向[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):666-669.

R733.3; R730.5

A

1671-6264(2015)04-0666-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04.038