陸芹芹，李培杰，王曉琴，牛宏濤

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)二科，甘肅 蘭州 730030)

·綜 述·

吸入性肺炎生物學(xué)標(biāo)志物的研究

陸芹芹，李培杰，王曉琴，牛宏濤

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)二科，甘肅 蘭州 730030)

在重癥監(jiān)護(hù)病房口咽分泌物或胃內(nèi)容物誤吸具有較高的發(fā)病率，可導(dǎo)致化學(xué)性、阻塞性或(和)感染性肺炎發(fā)生。由于誤吸缺乏典型的臨床或?qū)嶒?yàn)室特點(diǎn)，因此其診斷困難，既往所采用的生物學(xué)標(biāo)志物具有局限性，目前仍缺乏診斷吸入性肺炎的金標(biāo)準(zhǔn)。α-淀粉酶是由唾液腺和胰腺分泌的蛋白質(zhì)，正常情況下在呼吸道分泌物或肺泡灌洗液中不能檢測(cè)到。新近有學(xué)者在氣管插管患者中發(fā)現(xiàn)，支氣管肺泡灌洗液淀粉酶檢測(cè)可作為診斷吸入性肺炎的生物學(xué)標(biāo)志物，作者對(duì)此作一綜述。

吸入性肺炎； 診斷； 生物學(xué)標(biāo)志物；α-淀粉酶; 文獻(xiàn)綜述

由于鎮(zhèn)靜、管飼(ETF)、意識(shí)障礙及氣管插管等因素破壞了氣管及食管的防御機(jī)制，誤吸在臨床上具有較高的發(fā)病率，尤其在ICU，誤吸是肺炎的主要原因，有較高的總體發(fā)病率及死亡率[1]。研究表明不同人群誤吸發(fā)病率不同，正常人群睡眠中約45%；意識(shí)障礙患者約70%；ETF患者為0～40%；氣管插管患者為50%～75%。誤吸在不同人群是否發(fā)展成肺炎由宿主因素(患者年齡、免疫狀況、潛在疾病及并發(fā)癥)和吸入物因素(量的多少、酸性或中性pH值、顆?；蚍穷w粒、是否存在致病菌及致病菌的生物學(xué)毒力)決定。誤吸發(fā)展成肺炎的概率:麻醉患者0.03%[2-3]，藥物中毒致昏迷患者10%[4]，社區(qū)性肺炎患者5%～15%[5-6]，療養(yǎng)院患有肺炎患者20%[1]。誤吸后可出現(xiàn)一系列肺部癥狀和體征，包括局限性肺炎、肺部感染、呼吸道阻塞、肺不張、支氣管痙攣、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、聲音嘶啞、肺膿腫、膿胸、肺出血、肺間質(zhì)纖維化、類脂質(zhì)肺炎和急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[1,7]。盡管吸入性肺炎在臨床上具有較高的發(fā)病率，但其診斷卻是一個(gè)難題。由于既往研究中所采用的吸入性肺炎定義的不同(目睹事件、胸片浸潤影、胃或口咽分泌物熒光染色標(biāo)記、內(nèi)窺鏡檢查、食管pH動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè))及臨床確診標(biāo)準(zhǔn)的不同，吸入性肺炎的確診很困難[1,8]。

1 吸入性肺炎

北美危重病峰會(huì)誤吸共識(shí)定義吸入性肺炎是指由吸入物介導(dǎo)的肺實(shí)質(zhì)性炎癥，存在影像學(xué)改變。

1.1 吸入性肺炎的分類

根據(jù)誤吸物性質(zhì)的不同，吸入性肺炎通常分為3類，一類為吸入物直接損傷肺組織引起肺的化學(xué)性炎癥，有國外學(xué)者將其冠名為aspiration pneumonitis，如吸入胃酸之后出現(xiàn)的肺炎(又稱Mendelson綜合征)；另一類為吸入固體物質(zhì)引起阻塞性不張和炎癥；第3類為誤吸(aspiration)含有定植細(xì)菌的口咽分泌物引起的細(xì)菌性肺炎，此類最為常見[9]。

1.2 吸入性肺炎的生物學(xué)標(biāo)志物

因食用色素法[10-12]及葡萄糖氧化酶檢測(cè)法[13-14]安全性及敏感性較差，近年來已淘汰。目前常用的生物學(xué)標(biāo)志物包括胃蛋白酶測(cè)定、吞噬脂質(zhì)的肺泡巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)法、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1檢測(cè)法、患者呼出氣冷凝液中白細(xì)胞三烯檢測(cè)法及一些潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。

1.2.1胃蛋白酶

胃蛋白酶檢測(cè)法是由Anson[15]提出，Badellino等[16]建立該方法的家兔模型。實(shí)驗(yàn)組：將人的胃液2 ml·kg-1注入24只家兔氣管中，10只對(duì)照組注入同等量的生理鹽水。注入后15、30與60 min收集支氣管肺泡灌洗液(BAL)。實(shí)驗(yàn)組15、30、60 min后BAL中可檢測(cè)到胃蛋白酶分別為 8、6及5只，對(duì)照組所有時(shí)間段均未檢測(cè)到胃蛋白酶。由于Anson的檢測(cè)方法依賴于胃蛋白酶水解血紅蛋白基質(zhì)的活性，因此不適用于檢測(cè)肺堿性環(huán)境中的胃蛋白酶。這也解釋了30、60 min后陽性樣本量逐漸減少的原因。Metheny等[17]于2004年再次證實(shí)了該實(shí)驗(yàn)：使用Anson法對(duì)來自危重患者的102份氣管分泌物樣本進(jìn)行分析，其中2份樣本含有一定數(shù)量的胃蛋白酶(66.2、83.1 μg·ml-1)，由于Anson法不僅可以檢測(cè)胃蛋白酶，其他各種蛋白同時(shí)也可以檢測(cè)到，因此該2份樣本中的胃蛋白酶檢測(cè)值可能高于實(shí)際值。隨后Farhath等[18-19]使用測(cè)定胃蛋白酶及胃蛋白酶原的方法檢測(cè)新生兒支氣管肺發(fā)育不全。由于肺內(nèi)的堿性環(huán)境可影響胃蛋白酶的活性監(jiān)測(cè)，因此該方法結(jié)果的準(zhǔn)確性較低，且缺乏實(shí)用性[20]。

1.2.2BAL吞噬脂肪的巨噬細(xì)胞(LLAMs)計(jì)數(shù)法

BAL LLAMs計(jì)數(shù)法即在顯微鏡下檢查BALF中LLAMs數(shù)，并根據(jù)肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)脂肪含量的多少分0～4級(jí)不同的等級(jí)：0級(jí)，無乳白色；1級(jí)1/4乳白色；2級(jí)1/4～1/2乳白色；3級(jí)1/2～3/4；4級(jí)完全乳白色。將100個(gè)巨噬細(xì)胞的等級(jí)總和(即LLAMs指數(shù)：0～400)進(jìn)行評(píng)分。首先對(duì)該計(jì)數(shù)法進(jìn)行前瞻性研究的是1985年Corwin和Irwin，對(duì)各種肺實(shí)質(zhì)性疾病患者BALF進(jìn)行油紅O染色，并檢測(cè)LLAMs計(jì)數(shù)作為誤吸標(biāo)志物。即在一項(xiàng)半定量實(shí)驗(yàn)中， 49例肺實(shí)質(zhì)性疾病患者(其中9例誤吸患者，40例非誤吸患者)及正常對(duì)照組納入試驗(yàn)。結(jié)果顯示誤吸組LLAMs指數(shù)平均數(shù)為207±80，顯著高于非誤吸組的121±97(P<0.02)及正常對(duì)照組的平均數(shù)0.6±1.7(P<0.001)。LLAMs指數(shù)≥100的敏感性和特異性分別是100%和57%。從而得出結(jié)論將LLAMs計(jì)數(shù)作為誤吸的非特異性標(biāo)志物，可將該計(jì)數(shù)方法作為診斷肺實(shí)質(zhì)性疾病誤吸的排除性標(biāo)準(zhǔn)[21]。1997年Admas等[22]進(jìn)行的研究顯示LLAMs指數(shù)≥100的敏感性為94%，特異性為89%，陽性預(yù)測(cè)值為71%，陰性預(yù)測(cè)值為98%。

然而近年來的研究并沒有顯示LLAMs與誤吸之間有重要的相關(guān)性。Bauer等[23]在研究慢性誤吸診斷及LLAMs計(jì)數(shù)相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)誤吸組及非誤吸組具有很大重疊，因此不建議單獨(dú)使用LLAMs計(jì)數(shù)作為診斷慢性吸入性肺部疾病的標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上，無論是否存在誤吸，LLAMs計(jì)數(shù)影響因素較多，例如：新生兒靜脈脂質(zhì)征患兒的LLAMs計(jì)數(shù)明顯高于陰性患兒。高LLAMs計(jì)數(shù)同樣見于肺脂肪栓塞、鐮狀細(xì)胞性貧血、急性胸部綜合征、肺癌、有機(jī)粉塵吸入患者，根據(jù)疾病特征，肺泡蛋白沉積癥、化療、移植物抗宿主反應(yīng)、閉塞性細(xì)支氣管炎患者同樣也可能會(huì)升高[8]。吞噬脂質(zhì)肺泡巨噬細(xì)胞本身對(duì)于診斷誤吸已缺乏診斷特異性，尤其是采用計(jì)數(shù)法，它們對(duì)于誤吸的診斷和治療的輔助作用十分有限。

1.2.3可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(TREM)是2008年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞膜受體，是免疫球蛋白超家族的一個(gè)受體家族，包括3個(gè)激活型受體(TREM-1、TREM-2、TREM-3)和1個(gè)抑制型受體(TREM like transcript-1，TLT-1)。TREM-1主要表達(dá)于血液中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞表面，選擇性地表達(dá)于肺泡液、腸液及其他體液的巨噬細(xì)胞表面[24-25]，能夠增強(qiáng)Toll樣受體(toll like receptor，TLR)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，具有放大急、慢性炎癥反應(yīng)的作用。可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)是其一個(gè)亞型，測(cè)定體液中sTREM-1最先是作為感染特異性標(biāo)志物[26-28]。在一些非感染性疾病如多發(fā)傷后全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[29]、炎癥腸病[30]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑囊液等[31]，sTREM-1也有升高的報(bào)道。

一項(xiàng)檢測(cè)血液及肺泡液sTREM-1水平鑒別細(xì)菌性肺炎及吸入性肺炎的研究發(fā)現(xiàn)，sTREM-1在250 pg·ml-1時(shí)對(duì)吸入細(xì)菌性肺炎患者診斷的敏感性和特異性分別是65.8%和91.9%[32]。由于缺乏有效的研究，sTREM-1在診斷誤吸實(shí)用性研究受限。雖然有發(fā)展可能，但sTREM-1臨床實(shí)踐的有效性有待于進(jìn)一步前瞻性的研究。

1.2.4呼出氣冷凝液中白細(xì)胞三烯

白細(xì)胞三烯是來源于花生四烯酸的酸類物質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中其起炎癥介質(zhì)的作用，尤其是在哮喘患者中。白三烯是一種作用強(qiáng)烈的炎癥介質(zhì)，可強(qiáng)烈地吸引中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞至炎癥部位，在呼吸道感染或炎癥疾病中可促進(jìn)白細(xì)胞活化并向肺或氣管內(nèi)聚集[33]，白三烯在誤吸酸性物質(zhì)導(dǎo)致肺損傷中也起著重要作用[34]。國外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究顯示，社區(qū)獲得性肺炎患兒呼出氣冷凝液中白細(xì)胞三烯的濃度均高于健康對(duì)照組[35]。盡管該項(xiàng)技術(shù)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，由于方法安全、無創(chuàng)，不加重原有的疾病或感染，呼出氣冷凝液白細(xì)胞三烯在肺部炎癥及誤吸診斷標(biāo)志物方面是一項(xiàng)很有前途的技術(shù)。

1.2.5潛在的生物標(biāo)記物

氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)-1是在肝細(xì)胞及腸黏膜細(xì)胞中表達(dá)的線粒體酶，在鳥氨酸循環(huán)中催化氨及二氧化碳形成氨基甲酰磷酸。在研究肝臟蛋白質(zhì)代謝失調(diào)時(shí)發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者CPS-1釋放增加[36]。CPS-1是否可用于局限性炎癥，例如不伴有膿毒癥肺炎，或鑒別感染性或非感染性誤吸尚需進(jìn)一步探索。內(nèi)皮素ET-1及前體是內(nèi)皮素系統(tǒng)的一部分，參與許多病理生理調(diào)節(jié)過程，例如膿毒癥[37]。測(cè)定281例社區(qū)獲得性肺炎患者循環(huán)中內(nèi)皮素-1顯示，內(nèi)皮素-1的濃度與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)死亡率、入住ICU率明顯相關(guān)[38]。和肽素是由39個(gè)氨基酸所合成的短肽，是血管加壓素的前體。一項(xiàng)納入545例呼吸道感染患者的前瞻性研究顯示和肽素的水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，高水平的和肽素預(yù)示著預(yù)后較差[39]。同樣，在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，和肽素是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[40]。但這些生物學(xué)標(biāo)志物在吸入性肺炎方面的研究目前十分有限，是否可用于診斷吸入性肺炎仍需進(jìn)一步的臨床研究。

2 α淀粉酶

α淀粉酶可以水解復(fù)合碳水化合物，存在于胰腺及唾液腺中，由胰型(PAMS)和唾液型(SAMS)兩種同工酶組成， 正常情況下兩者分別占血清檢測(cè)活性的40% 和60%左右。SAMS主要存在于唾液腺，PAMS主要存在于胰腺及其他器官和分泌物，如輸卵管、肺、甲狀腺、扁桃腺、乳汁、汗液等也含有少量淀粉酶， 但因其含量甚微，故對(duì)淀粉酶值的影響很小。在肺部感染或肺損傷患者的BAL樣本中未發(fā)現(xiàn)特異性淀粉酶，這表明由于淀粉酶分子量大，不能穿過斷裂的肺泡毛細(xì)血管屏障[41]。盡管有些細(xì)菌可以產(chǎn)淀粉酶，但在人體尚未發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌[42-43]。因此假設(shè)下呼吸道發(fā)現(xiàn)淀粉酶是由于口咽和(或)胃內(nèi)容物的誤吸，淀粉酶越高則誤吸越嚴(yán)重[44-45]。

有研究人員[46]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究，將280例重癥患者的296份BAL淀粉酶樣本納入研究。分析BAL淀粉酶濃度與誤吸危險(xiǎn)因素(吞咽困難、意識(shí)改變、心搏驟停、困難插管與圍插管期嘔吐)的關(guān)系以及BAL淀粉酶是否可以作為診斷誤吸的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示：BAL淀粉酶濃度隨誤吸危險(xiǎn)因素的數(shù)量增加而增加(P<0.001)。同微生物培養(yǎng)陰性患者相比，細(xì)菌性肺炎患者(cfu/ml≥104)中BAL淀粉酶濃度增高(P<0.001)并隨微生物的增加而增加(P<0.001)。BAL淀粉酶濃度診斷閾值為125.9 U·L-1，即同BAL淀粉酶濃度低于125 U·L-1患者相比，濃度高于125 U·L-1患者細(xì)菌性肺炎患病率明顯增加(分別是14.7%和33.3%，P<0.001)，該預(yù)測(cè)值敏感性為70%，特異性為55%，陽性預(yù)測(cè)值為33%，陰性預(yù)測(cè)值為85%。在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中嚴(yán)格規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 未行氣管內(nèi)插管患者；(2) 氣管插管時(shí)間>72 h患者(排除呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的可能性)，若患者插管72 h內(nèi)有多次BAL淀粉酶結(jié)果，則以首次測(cè)定結(jié)果為準(zhǔn)。氣管插管由急診科或麻醉科醫(yī)師執(zhí)行，患者存在持續(xù)性聲門下分泌物誤吸則不進(jìn)行該操作。對(duì)于BAL淀粉酶樣本，醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、胸片及內(nèi)窺鏡下指示決定所取樣本的肺段；非支氣管鏡BAL淀粉酶樣本醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀及胸片決定。

國內(nèi)學(xué)者于2008年也進(jìn)行過該項(xiàng)研究：將肺炎鏈球菌、葡萄球菌、克雷伯桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、厭氧菌、白色念珠菌分別在不同培養(yǎng)基上培養(yǎng)后取上清液測(cè)定淀粉酶活性；取意識(shí)清醒及意識(shí)障礙各10例患者的口腔分泌物測(cè)定淀粉酶活性；明確誤吸組5例、有誤吸危險(xiǎn)因素組50例、無誤吸危險(xiǎn)因素組42例患者的血和BAL送檢淀粉酶活性。結(jié)果顯示：(1) 各種常見肺炎致病菌培養(yǎng)后淀粉酶活性無明顯升高。(2) 口腔、胃內(nèi)容物中含有大量淀粉酶。(3) 明確誤吸組及有誤吸危險(xiǎn)因素組淀粉酶活性較無誤吸危險(xiǎn)因素組淀粉酶活性明顯升高。但誤吸危險(xiǎn)因素不同，淀粉酶活性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01)。(4) 診斷誤吸時(shí)，支氣管BAL淀粉酶臨界值為150 U·L-1時(shí)，其診斷的準(zhǔn)確度最高，為83%。診斷吸入性肺炎時(shí)，其診斷的準(zhǔn)確性為88%。(5) 明確誤吸組和有誤吸危險(xiǎn)因素組細(xì)菌培養(yǎng)：細(xì)菌生長者34例，無細(xì)菌生長者21例，兩者BAL淀粉酶活性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.144)。明確誤吸組和有誤吸危險(xiǎn)因素組的BAL培養(yǎng)結(jié)果以綠膿桿菌、白色念珠菌、不動(dòng)桿菌為主。(6) 對(duì)明確誤吸組、有誤吸危險(xiǎn)因素組中肺炎患者的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行回歸分析顯示：肺炎PSI分級(jí)、血淀粉酶濃度對(duì)BAL淀粉酶活性無顯著影響(回歸系數(shù)均大于0.1)，而誤吸危險(xiǎn)因素對(duì)BAL淀粉酶活性有顯著影響[47]。

綜上所述，吸入性肺炎在臨床上具有較高的發(fā)病率和死亡率，現(xiàn)有的各種診斷標(biāo)志物各有其優(yōu)缺點(diǎn)。要充分而正確地診斷吸入性肺炎，需提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)，充分認(rèn)識(shí)吸入性肺炎的危害性并根據(jù)患者的具體情況選擇合適的診斷標(biāo)志物；同以往的診斷標(biāo)志物相比，BALα淀粉酶活性測(cè)定對(duì)吸入性肺炎的診斷具有較高的特異性、敏感性及相對(duì)較長的時(shí)間窗，有望成為吸入性肺炎新的生物標(biāo)志物。但同時(shí)該方法仍存在許多不足：首先該研究假定BAL淀粉酶是一種診斷吸入性肺炎有效的生物學(xué)標(biāo)志物，且不存在一種已證實(shí)的確診吸入性肺炎的金標(biāo)準(zhǔn)使之與其對(duì)比；二是該研究僅限于重癥監(jiān)護(hù)病房中氣管插管患者，對(duì)于非重癥、無氣管插管的誤吸患者未做進(jìn)一步研究；最后也是最主要的缺陷，不能規(guī)范BALF的濃度，BALF中淀粉酶隨誤吸后時(shí)間的推移濃度變化不能確定，濃度的升高可能是由于稀釋不足或者頻繁操作導(dǎo)致肺損傷所引起。因此仍需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研發(fā)新的微創(chuàng)甚至無創(chuàng)、安全、可靠、有效的吸入性肺炎診斷方法。

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2015-01-12

2015-03-22

陸芹芹(1987-)，女，安徽亳州人，在讀碩士研究生。E-mail:527020985@qq.com

李培杰 E-mail:lipeijielanzhou@hotmail.com

陸芹芹,李培杰,王曉琴,等.吸入性肺炎生物學(xué)標(biāo)志物的研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):648-652.

R446.19； R563.1

A

1671-6264(2015)04-0648-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．034