陳康杏,王籽又,黃燕霞,鐘承志,李凱恒,黃遵楠△(廣東醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院,中美腫瘤研究所,公共衛(wèi)生學(xué)院,廣東東莞5808)
·綜述·
RSK2與惡性腫瘤的關(guān)系及其抑制劑的研究進(jìn)展*
陳康杏1,王籽又2,黃燕霞3,鐘承志1,李凱恒1,黃遵楠2△
(廣東醫(yī)學(xué)院1第二臨床醫(yī)學(xué)院,2中美腫瘤研究所,3公共衛(wèi)生學(xué)院,廣東東莞523808)
[ABSTRACT]Ribosomal S6 kinase 2 (RSK2) is a member of the p90Rsk,which belongs to Ser/Thr kinase family.It is a downstream molecule of Ras/MAPK cascade and regulates a variety of cellular processes.RSK2 plays a key role in the cell proliferation,survival and transformation.Furthermore,the aberrant up-regulation of RSK2 was observed in different malignancies.We here briefly review the structure and function of RSK2,the relationship between RSK2 and tumor,and the existing RSK2 inhibitors.
核糖體S6激酶2;結(jié)構(gòu);功能;腫瘤;抑制劑
[KEY WORDS]Ribosomal S6 kinase 2; Structure; Function; Tumor; Inhibitors
核糖體S6激酶(ribosomal S6 kinase,RSK) 2屬于Ras-MAPK下游通路的90 kD的RSK家族,該家族包含4個(gè)成員(RSK1~4)及2個(gè)結(jié)構(gòu)同系物MSK1/2。RSK家族的成員具有高度的序列同源性(75%~80%的氨基酸序列是一致的),只有2個(gè)激酶功能域不同。盡管結(jié)構(gòu)相似,它們?cè)诮M織內(nèi)的分布及功能卻不盡相同[1],而本文主要介紹RSK2。RSK2的發(fā)現(xiàn)起始于它的基因缺陷會(huì)導(dǎo)致科-勒二氏綜合征(Coffin-Lowry syndrome,CLS),一種罕見的神經(jīng)退行性疾?。?]。后來深入的研究發(fā)現(xiàn),RSK2是ERK1/2直接的下游底物,RSK2一旦被激活就會(huì)轉(zhuǎn)入到核中磷酸化多種核蛋白,從而調(diào)控細(xì)胞的多項(xiàng)生命活動(dòng)包括細(xì)胞的增殖、周期、轉(zhuǎn)化等。近幾年有不少研究證實(shí)RSK2的蛋白水平在惡性腫瘤及組織中較正常細(xì)胞及組織明顯偏高[2],而研究者們一直致力于尋找高效低毒的靶向RSK2的抑制劑。由此可見,RSK2是一個(gè)很有潛力的抗癌靶標(biāo)。本文主要就RSK2的結(jié)構(gòu)功能、與腫瘤的關(guān)系及現(xiàn)有抑制劑展開介紹。
1RSK2的結(jié)構(gòu)
RSK2的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜,包含2個(gè)功能不同的激酶結(jié)構(gòu)域,分別是N端激酶結(jié)構(gòu)域(N-terminal kinase domain,NTKD)與C端激酶結(jié)構(gòu)域(C-terminal kinase domain,CTKD) ;另有1個(gè)鉸鏈區(qū)(linker region,LR)、1個(gè)N端結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain,NTD)及1 個(gè)C端結(jié)構(gòu)域(C-terminal domain,CTD)[1]。NTKD屬于AGC激酶家族,主要負(fù)責(zé)底物的磷酸化。CTKD則屬于CaMKs家族,主要負(fù)責(zé)自身的磷酸化(活化)[1]。2個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域由1個(gè)保守的鉸鏈結(jié)構(gòu)相連,在CTD上有1個(gè)ERK1/2對(duì)接基序(Leu-Arg-Gln-Arg-Arg),而LR中包含ERK介導(dǎo)的RSK2自動(dòng)磷酸化位點(diǎn)[1,3]。
2RSK2的活化機(jī)制
在生長(zhǎng)因子等刺激因素的影響下,RSK2的多個(gè)磷酸化殘基依次被不同激酶磷酸化,具體活化路線見圖1。RSK2的完全活化需要ERK1/2與3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1 (3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1,PDK1)的共同作用,缺一不可。首先,非活化狀態(tài)下的ERK1/2連接到RSK2 CTD的特定結(jié)合位點(diǎn)上,這是RSK2活化必不可少的一步[4]。然后刺激信號(hào)如分裂素等刺激ERK1/2活化,ERK1/ 2活化后使得RSK2鉸鏈區(qū)的Ser369和CTKD上的Thr577磷酸化;這2個(gè)位點(diǎn)的磷酸化活化了CTKD;上文提到過CTKD負(fù)責(zé)自身的磷酸化,所以,CTKD活化后,Ser386發(fā)生了磷酸化; Ser386位于鉸鏈區(qū)芳香環(huán)殘基的疏水部位,它磷酸化后產(chǎn)生了1個(gè)可與PDK1對(duì)接的位點(diǎn)[5]; PDK1連接上去后,反過來在NTKD的激活回路中磷酸化Ser227[6]。與PDK1分離后,磷酸化的Ser386連接到NTKD的1個(gè)磷酸化連接位點(diǎn)上,從而導(dǎo)致芳香環(huán)殘基上的疏水基序穩(wěn)定連接到附近的1個(gè)疏水口袋上,部分形成了α螺旋,這個(gè)α螺旋同活化環(huán)中磷酸化的Ser227將NTKD穩(wěn)定在一個(gè)活性構(gòu)象中[5]。另外有研究發(fā)現(xiàn),成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(fibroblast growth factor receptor 3,F(xiàn)GFR3)可磷酸化RSK2的Y529,而這一步磷酸化可調(diào)控初始階段非活化狀態(tài)的ERK1/2連接到RSK2上[4]。
Figure 1.Molecular mechanism of RSK2 activation.圖1 RSK2激活的分子機(jī)制
3 RSK2的功能
RSK2一旦活化,就可轉(zhuǎn)入核中磷酸化多種核蛋白從而調(diào)控細(xì)胞的各項(xiàng)生命活動(dòng)。RSK2的底物非常多,見表1,因此RSK2的功能很廣泛。(1) RSK2調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活化,促進(jìn)相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。比如可調(diào)控cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)[7]、c-Fos[8]、活化T細(xì)胞核因子c4(nuclear factor of activated T-cells c4,NFATc4)[9]、活化T細(xì)胞核因子3(nuclear factor of activated T-cells 3,NFAT3)[10]、活化轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)[11]、神經(jīng)孤束核受體Nur77[12]和IκBα[13]的磷酸化。(2) RSK2可抑制細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)細(xì)胞的存活。RSK2可通過磷酸化促凋亡蛋白Bad[14]及死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)[15]使這些蛋白喪失促凋亡的作用。(3) RSK2可促進(jìn)細(xì)胞增殖。通過磷酸化糖原合酶激酶3β(GSK-3β)[16]、Na+/H+交換器1(NHE1)[17]和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B(p27Kip1)[18]促進(jìn)細(xì)胞增殖。(4) RSK2通過磷酸化熱休克蛋白27 (heat shock protein 27,Hsp27)[19]促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。RSK2就像一個(gè)鑰匙,通過激活多個(gè)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)效應(yīng)來促進(jìn)細(xì)胞的存活、增殖和遷移。
表1 RSK2的底物及其作用Table 1.Substrates and effects of RSK2
4RSK2與腫瘤
4.1RSK2與造血系統(tǒng)惡性腫瘤目前已有研究證實(shí)RSK2除了是ERK1/2的直接底物外還是FGFR3的底物。FGFR3可磷酸化RSK2的Y529及Y707,有助于ERK1/2連接到RSK2上并使得RSK2保持在活性狀態(tài)[4]。FGFR3在一些造血系統(tǒng)惡性腫瘤如急性髓系白血病、淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤等的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演著重要的角色。而RSK2與FGFR3誘導(dǎo)的造血轉(zhuǎn)換過程密切相關(guān)。FGFR3的失調(diào)激活了RSK2進(jìn)而促進(jìn)造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[20]。
4.2RSK2與轉(zhuǎn)移型頭頸部鱗狀細(xì)胞癌頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous-cell carcinoma,HNSCC)是一種比較常見的實(shí)體瘤,全世界每年超過50 000個(gè)病人罹患此病。目前臨床上比較有效的藥物有順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等,然而用藥后,病人的存活率沒有得到提高,病人在4年后的存活率不足50%。存活率不高的主要原因是HNSCC易轉(zhuǎn)移,可轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)及其它比較遠(yuǎn)的器官。有研究證實(shí)在轉(zhuǎn)移HNSCC細(xì)胞株中,RSK2的表達(dá)量顯著增加。下調(diào)RSK2或用RSK2的抑制劑FMK處理后,轉(zhuǎn)移型的HNSCC細(xì)胞的侵襲力下降。穩(wěn)定敲除RSK2的HNSCC裸鼠模型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移也明顯減少,究其原因可能是RSK2通過磷酸化Hsp27來促進(jìn)轉(zhuǎn)移[21]。
4.3RSK2與前列腺癌迄今為止,前列腺癌依然是世界上主要的一種致死癌癥。有研究發(fā)現(xiàn),RSK2可調(diào)控前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)的表達(dá),PSA是一種重要的前列腺癌診斷標(biāo)志物。另外發(fā)現(xiàn)RSK2在前列腺癌組織中的表達(dá)量較正常前列腺組織高出了2.5倍。用RSK特異性的抑制劑3Ac-SL0101處理后,人前列腺癌細(xì)胞株的增殖得到抑制。文獻(xiàn)報(bào)道AR在前列腺癌的進(jìn)展中扮演著重要的角色。而RSK2可能的作用機(jī)制就是通過磷酸化雄激素受體(androgen receptor,AR)的共激活因子而非直接磷酸化AR來增強(qiáng)AR的活性,從而增加了PSA的表達(dá)量并促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞株的增殖[22]。
4.4RSK2與皮膚癌皮膚癌是一種比較常見的腫瘤,在美國每年有超過兩百萬患者被診斷患有此病。而近些年來,隨著環(huán)境臭氧層的破壞及人口的老齡化,得皮膚癌的患者的人數(shù)正在逐年增加[3]。有研究證實(shí)相較于正常的皮膚組織,人皮膚癌組織中的RSK2的總蛋白表達(dá)量及磷酸化水平明顯偏高。加了UV照射后,不僅RSK2的總蛋白表達(dá)增加,磷酸化水平提高,RSK2的mRNA表達(dá)水平及核定位水平均增加。敲除RSK2可抑制人皮膚癌細(xì)胞株的增殖及轉(zhuǎn)化。由此可見,RSK2同皮膚癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)化密切相關(guān)[23]。
4.5RSK2與三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌(triplenegative breast cancer,TNBC)是乳腺癌中的一種特殊種類,因雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2均為陰性而得名。相較于其它正常的乳腺癌,TNBC的預(yù)后更差,雖然它對(duì)化療藥物的敏感性高,但因?yàn)槲粗姆肿訖C(jī)制,傳統(tǒng)療法對(duì)它并不起作用,所以目前臨床研究的發(fā)展趨勢(shì)是找出一個(gè)可能的治療靶標(biāo)[24]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在對(duì)244例乳腺癌病人進(jìn)行跟蹤調(diào)查后發(fā)現(xiàn),RSK2表達(dá)水平高的乳腺癌病人的存活率更低,且RSK2在TNBC細(xì)胞株中的含量較非TNBC乳腺癌細(xì)胞株的含量高,用siRNA沉默RSK2也是優(yōu)先抑制TNBC模型,對(duì)于非TNBC模型的效果不是那么理想。沉默RSK2或使用RSK抑制劑SL0101或BI-D1870處理細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)超過90% 的TNBC細(xì)胞株SUM149的生長(zhǎng)受到抑制。RSK2促進(jìn)TNBC腫瘤生長(zhǎng)的分子機(jī)制可能是通過磷酸化YB-1最終促進(jìn)了CD44的表達(dá)[25]。所以,RSK2是一個(gè)很好的治療TNBC的分子靶標(biāo)。
5RSK2現(xiàn)有抑制劑的研究進(jìn)展
近年來,人們根據(jù)RSK2的結(jié)構(gòu)通過實(shí)驗(yàn)或計(jì)算的方法,發(fā)現(xiàn)或設(shè)計(jì)合成了一系列的抑制劑,這些抑制劑分為選擇性抑制劑和非選擇性抑制劑,見表2。選擇性抑制劑是針對(duì)RSK2具有一定的特異性,如SL010、BI-D1870和FMK;非選擇性抑制劑是指這類抑制劑除了抑制RSK2外還能對(duì)其它激酶具有活性,如GF109203X。
表2 RSK2抑制劑Table 2.RSK2 inhibitors
續(xù)表2Continued Table 2
5.1RSK2選擇性抑制劑SL0101是被發(fā)現(xiàn)的第一種具有相對(duì)特異性的RSK2抑制劑。該化合物提取自生長(zhǎng)在亞馬遜熱帶雨林的Forsteronia refracta,由4,5,7-三羥基酮醇和乙?;氖罄钐墙M成,其中乙酰化的鼠李糖起主要作用。SL0101能與ATP競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到RSK2的N端激酶上從而發(fā)揮其抑制作用。使用SL0101后,細(xì)胞內(nèi)>90%的RSK2被抑制,然而這種選擇性并不是絕對(duì)的,SL0101無法區(qū)分RSK家族的其它成員,不過,純化的SL0101能抑制RSK卻不能抑制P70S6K及MSK1。研究表明,在體外實(shí)驗(yàn)中,ATP濃度為10 μmol/L時(shí),SL0101有效抑制RSK2的IC50約為1 μmol/L。然而在完整細(xì)胞中,EC50為50 μmol/L[26]。
BI-D1870是一種合成的小分子化合物,該化合物可抑制RSK1~4的活性。在體外實(shí)驗(yàn)中,BID1870的抑制效果與ATP的濃度有關(guān),當(dāng)ATP濃度為10 μmol/L時(shí)BI-D1870對(duì)RSK的IC50為10 nmol/ L,若ATP濃度為100 μmol/L時(shí),BI-D1870對(duì)RSK 的IC50為15~30 nmol/L[27]。BI-D1870對(duì)RSK1~4的抑制效果并不完全一樣,比如相較于抑制RSK1,BI-D1870對(duì)RSK4的抑制效果要好2倍。但不可否認(rèn)的是,BI-D1870對(duì)每種RSK的抑制作用都很強(qiáng)[26]。BI-D1870還可抑制AGC激酶家族的成員,但有效濃度要提高一百倍甚至更多[27]。同樣用0.1 μmol/L BI-D1870處理,98%的RSK2可得到抑制,而MSK1的抑制程度還不足13%[26]。
FMK(吡咯并嘧啶類化合物)是一種作用于RSK2的C末端激酶的選擇性抑制劑。它含有一個(gè)親電的氟甲基酮結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)通過與ATP結(jié)合區(qū)域內(nèi)的半胱氨酸436(Cys436)共價(jià)結(jié)合而發(fā)揮其抑制作用,為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。FMK是一種高度特異性的RSK1和RSK2的抑制劑。在用生物素標(biāo)記的FMK同人表皮細(xì)胞底物發(fā)生反應(yīng)后,發(fā)現(xiàn)FMK只與2種蛋白發(fā)生了反應(yīng),一種是RSK1,另外一種就是RSK2。在體外實(shí)驗(yàn)中,F(xiàn)MK對(duì)RSK2的IC50為15 nmol/L。而FMK對(duì)RSK2的上游激酶ERK1/2沒有抑制作用,也不可抑制MSK1調(diào)控的組蛋白磷酸化。只可抑制RSK2調(diào)控的組蛋白磷酸化[26]。
5.2非選擇性抑制劑GF109203X和Ro31-8220是星孢菌素類化合物,這2個(gè)化合物是傳統(tǒng)的蛋白激酶C(PKC)抑制劑,除了可抑制PKC的活性外還可抑制RSK1~3的活性。在體外實(shí)驗(yàn)中,ATP濃度為50 μmol/L時(shí),GF109203X對(duì)RSK1~3的IC50分別為610、310和120 nmol/L,Ro31-8220對(duì)RSK的IC50分別為600、36和5 nmol/L[28]。由于RSK2的 NTKD同PKC的結(jié)構(gòu)具有一定的相似性,所以GF109203X和Ro31-8220主要是通過結(jié)合于RKS2 NTKD上ATP口袋中的腺嘌呤識(shí)別位點(diǎn)來發(fā)揮其抑制作用[26]。
靛玉紅-3’-肟(indirubin-3’-oxime)是一種非選擇性高效的RSK2抑制劑,IC50為0. 1 μmol/L。其作用范圍廣泛,除可作用于RSK外還可作用于CDK5 和GSK-3β,其與CDK5和GSK-3β具有較確定的作用方式,主要是通過與蛋白激酶的腺嘌呤識(shí)別環(huán)路上的酰胺形成氫鍵而發(fā)揮作用。目前還無法證明它是如何抑制RSK2的,但推測(cè)作用方式與上述方式相似[26]。
最近幾年內(nèi)有人發(fā)現(xiàn)了新的RSK2抑制劑,該類抑制劑主要通過結(jié)合于RSK2的CTD來發(fā)揮作用,區(qū)別于前述主要作用于NTKD的抑制劑。研究者在設(shè)計(jì)合成激酶共價(jià)抑制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)的系列化合物中,triazole19和triazole20 (ligand ID 28D in PDB code 4MAO)是作用于RSK2 C末端激酶的抑制劑。在RSK2 C末端激酶結(jié)構(gòu)域的激酶分析實(shí)驗(yàn)中,這2種化合物對(duì)RSK2的IC50分別為3 nmol/L和37 nmol/ L。它們可與RSK2的C末端殘基Cys436形成共價(jià)鍵[29]。另外研究者發(fā)現(xiàn)cyanoacrylamide抑制劑也是一種可作用于RSK2 C末端激酶的抑制劑,這種抑制劑同樣通過與RSK2的C末端殘基Cys436形成共價(jià)鍵來發(fā)揮作用。在ATP濃度為0.1 mmol/L和10 mmol/L時(shí),系列cyanoacrylamide抑制劑中有5種cyanoacrylamides抑制劑對(duì)RSK2的IC50<10 μmol/ L,其中,pyridine 21 (ligand ID RMM in PDB code 4M8T)和pyrazole 24是最強(qiáng)大的拮抗野生型RSK2抑制劑(IC50分別為430 nmol/L和370 nmol/L)。另外,以pyridine為模板合成的pyrrolopyrimidine 27通過共價(jià)鍵與RSK2相連,尚未在商業(yè)上使用,但實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)pyrrolopyrimidine 27比21更有效。Pyrrolopyrimidine 27在體外抑制野生型RSK2激酶的IC50為42 nmol/L,抑制MSK1的EC50<1 μmol/L[30]。
5.3選擇性未知的可能的RSK2抑制劑山奈酚(kaempferol)是一種黃酮類化合物,是SL0101的類似物,兩者的相似度達(dá)到90%[26]。有文獻(xiàn)報(bào)道山奈酚可與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RSK2與MSK1而非RSK1 和RSK3來抑制其活性[31]。山奈酚對(duì)RSK2的IC50為15 μmol/L。作用殘基為Asp148與Leu150[26]。圣草酚(eriodictyol)是從散塔草(Eriodictyon californicum)中提取的一種黃酮類化合物,其結(jié)構(gòu)與山奈酚相似。圣草酚可與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到RSK2的NTKD,對(duì)RSK2上游的MEK1/2、ERK1/2及MAPK的其它成員JNK、p38均無抑制作用。其作用殘基為Asp148和Leu150,對(duì)RSK2的IC50約為15~20 μmol/L[32]。另外有文獻(xiàn)報(bào)道櫟素(quercitrin)——槲皮苷(quercitin)的衍生物——可連接到RSK2的N端激酶上,結(jié)合模式與SL0101非常相似,櫟素甚至可以作為SL0101的替代品作用于細(xì)胞[33]。有研究者利用高通量篩選的方法篩選出了RSK2可能的抑制劑2-氨基-7’-苯并惡唑衍生物[34]。也有研究者用分子對(duì)接等計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)從數(shù)據(jù)庫中篩選出了RSK2可能的抑制劑吲哚-2-酮類似物,其中抑制作用最強(qiáng)的化合物3s的IC50為0. 5 μmol/ L[35]。另外早在2006年,在RSK2的立體結(jié)構(gòu)尚不清楚的時(shí)候,Nguyen等[36]采用PKA和ANP(一種ATP類似物)的復(fù)合物為模板,構(gòu)建了一種比較精確的RSK2 N端結(jié)構(gòu)的模型。隨后這個(gè)模型被用來篩選出了NSC356821和NSC51023兩種RSK2的NTD競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。其中,NSC356821是一種二羥萘衍生物,具有與其它已報(bào)道的RSK抑制劑不一樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)。NSC356281在體外實(shí)驗(yàn)中的IC50為1 μmol/ L,能與RSK2中的Leu150、Thr210和Asn198結(jié)合形成氫鍵,抑制ATP對(duì)RSK2的激活作用。上述提到的這幾類化合物因缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),暫且歸類到選擇性未知的RSK2抑制劑。
6發(fā)展前景
過去的研究已經(jīng)證實(shí)RSK2在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化等各項(xiàng)生命活動(dòng)中扮演著重要的角色,并且發(fā)現(xiàn)RSK2在很多惡性腫瘤組織中的表達(dá)量明顯高于正常組織,大大促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。如造血系統(tǒng)惡性腫瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌、皮膚癌,乳腺癌等。由此可見RSK2是一個(gè)很有潛力的抗癌靶標(biāo)。然而縱觀近些年來發(fā)現(xiàn)或合成的RSK2抑制劑,可以發(fā)現(xiàn)這些抑制劑的選擇性不高。撇開非特異性的抑制劑如GF109203X和Ro31-8220不談,具有相對(duì)特異性的抑制劑選擇性也不是特別高,比如說BI-D1870和SL0101無法區(qū)分RSK家族的其它成員,特異性比較高的抑制劑如FMK除可抑制RSK2外還可抑制RSK1,山奈酚除可抑制RSK2外還可抑制MSK1。目前還未見RSK2抑制劑應(yīng)用于臨床的報(bào)道。因此研發(fā)出高效、特異性好的RSK2抑制劑并能應(yīng)用于臨床研究應(yīng)是未來的研究方向之一。另外,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在應(yīng)用小分子抑制劑于臨床十幾年后發(fā)現(xiàn),病人容易產(chǎn)生抗藥性且易復(fù)發(fā)。在將小分子抑制劑應(yīng)用于某些腫瘤后,復(fù)發(fā)甚至可以說是肯定的[37]。所以RSK2抑制劑要真正進(jìn)入臨床使用還有很長(zhǎng)的路要走。
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(責(zé)任編輯:林白霜,羅森)
Progress in association of RSK2 with malignancies and its inhibitors
CHEN Kang-xing1,WANG Zi-you2,HUANG Yan-xia3,ZHONG Cheng-zhi1,LI Kai-heng1,HUANG Zun-nan2
(1The Second Clinical Medical College,2China-American Cancer Research Institute,3School of Public Health,Guangdong Medical University,Dongguan 523808,China.E-mail: zn_huang@yahoo.com)
R363
A
10.3969/j.issn.1000-4718.2015.10.008
1000-4718(2015)10-1772-08
2015-04-13
2015-07-14
國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.31160706) ;廣東省高等學(xué)校學(xué)科與專業(yè)建設(shè)專項(xiàng)資金(No.2013KJCX0090) ;廣東醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)資金(No.LZDS005)
△Tel: 0769-22896049; E-mail: zn_huang@yahoo.com