侯婧瑛，向仍運(yùn)，陳淑芬，于　鐘，吳淑云，王　林，王凌云△(中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院急診科，重癥醫(yī)學(xué)科，消化內(nèi)科，病理科，廣東廣州00;湘西自治州人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南吉首6000)

Foxp3+Tregs和PD1在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床病理意義*

侯婧瑛1，向仍運(yùn)2，陳淑芬3，于鐘4，吳淑云4，王林5，王凌云4△
(中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院1急診科，3重癥醫(yī)學(xué)科，4消化內(nèi)科，5病理科，廣東廣州510120;2湘西自治州人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南吉首416000)

目的:探討胃癌組織中Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Foxp3+Tregs)與程序性死亡受體1(PD1)的表達(dá)情況及兩者與胃癌患者臨床病理和預(yù)后的關(guān)系。方法:采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)111例胃癌患者癌組織和20例正常胃黏膜組織中Foxp3+Tregs及PD1的表達(dá)情況，分析胃癌組織中兩者的表達(dá)與患者臨床病理和預(yù)后的關(guān)系及兩項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果:胃癌組織中Foxp3+Tregs和PD1表達(dá)增加，PD1表達(dá)于腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TILs)，兩者的表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)(P＜0. 05)，而與其它臨床病理因素如腫瘤大小、病理類型，病變部位均無(wú)關(guān)，以上指標(biāo)表達(dá)陽(yáng)性者總體生存率低(P＜0. 05)，預(yù)后差。胃癌組織中Foxp3+Tregs與PD1+TILs的表達(dá)之間存在顯著的正相關(guān)(P＜0. 01)。結(jié)論:胃癌組織中存在Foxp3+Tregs和PD1+TILs共同表達(dá)，二者可作為判斷胃癌患者疾病進(jìn)展及預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。

胃癌; Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;程序性死亡受體1;腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞;臨床病理;預(yù)后

［ABSTRACT］AIM: To investigate the expression of Foxp3+regulatory T cells (Foxp3+Tregs) and programmed death receptor 1 (PD1) in gastric cancer tissues and their association with clinicopathological factors and prognosis of the patients.The correlation between the 2 molecules was also analyzed at the same time.METHODS: The tumor sections from 111 gastric cancer patients were stained for Foxp3 and PD1 by the method of immunohistochemistry.The associations of the expression levels of these 2 molecules with clinicopathological factors involved in the disease progression and prognosis were statistically analyzed.The relationship of their expression was detected.RESULTS: Foxp3+Tregs and PD1 were expressed in the gastric cancer tissues，and PD1 was expressed in the tumor infiltrating lymphocytes (TILs).The expression of Foxp3 and PD1 was correlated with lymph node metastasis，clinicopathological stage and prognosis of gastric cancer patients.The expression of these 2 determinants in the patients with lymph node metastasis and an advanced clinicopathological stage was distinctly higher (P＜0. 05).The patients with positive expression of the 2 indexes presented a lower overall survival rate and worse prognosis (P＜0. 05).A significantly positive correlation between the infiltration of Foxp3+Tregs and the expression of PD1+TILs was also observed (P＜0. 01).CONCLUSION: Foxp3+Tregs and PD1+TILs coinfiltrate in the gastric cancer tissues，which can be used as biological markers to predict the disease progression and prognosis.

［KEY WORDS］Gastric cancer; Foxp3+regulatory T cells; Programmed death receptor 1; Tumor infiltrating lymphocytes; Clinicopathology; Prognosis

胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，流行病學(xué)資料顯示，全球每年約有64萬(wàn)人因胃癌死亡，位居癌癥死因的第2位［1］。由于早期胃癌癥狀無(wú)特異性，而當(dāng)癥狀明顯時(shí)病變已屬晚期，因此大部分胃癌確診時(shí)多為進(jìn)展期胃癌，惡性程度高，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。因此，深入研究胃癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，尋找治療的新靶點(diǎn)，以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移從而改善患者的預(yù)后意義重大。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)在免疫耐受中起著至關(guān)重要的作用，其中CD4+CD25+Tregs最受關(guān)注［2］，是造成腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制之一，其特異性標(biāo)記為叉頭框蛋白P3(forkhead box protein P3，F(xiàn)oxp3)。研究表明多種腫瘤患者外周血及腫瘤局部組織中存在Tregs數(shù)量及比例升高，從而抑制了腫瘤免疫反應(yīng)，加速了腫瘤生長(zhǎng)，降低了患者的生存率［3］。應(yīng)用治療性腫瘤疫苗的同時(shí)清除體內(nèi)的Tregs能夠明顯增強(qiáng)抗腫瘤治療的效果［4］。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者外周血中存在Tregs比例的顯著增高［5-6］。因此，闡明Tregs在胃癌中的調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于尋求更為有效的針對(duì)胃癌的抗腫瘤免疫治療策略至關(guān)重要。

程序性死亡受體1(programmed death receptor 1，PD1)是CD28家族的成員之一，它能夠通過(guò)與其配體相互作用引起活化的T細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)控效應(yīng)［7］?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)PD1在多種腫瘤組織的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)中高表達(dá)并介導(dǎo)了疾病的不良預(yù)后［8-9］。研究表明PD1與Tregs產(chǎn)生和功能維持相關(guān)［7］。而目前PD1的表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚不明確，PD1在胃癌組織中的表達(dá)如何及其與Tregs具有怎樣的關(guān)系亦尚未見(jiàn)研究報(bào)道。本研究的目的在于檢測(cè)胃癌患者腫瘤組織中Foxp3+Tregs與PD1的表達(dá)情況并進(jìn)一步分析兩者與胃癌臨床病理和預(yù)后的關(guān)系，同時(shí)探討兩者表達(dá)之間的相關(guān)性。以為胃癌的早期診治及尋求新的抗腫瘤免疫治療策略提供一定的理論依據(jù)。

材料和方法

1病例收集

實(shí)驗(yàn)組來(lái)源于2007年7月～2011年2月期間在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為胃癌的初治患者111例，所有患者術(shù)前均未行放療、化療并排除同時(shí)有自身免疫性疾病及免疫抑制劑使用病史者(本實(shí)驗(yàn)符合中山大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定)。111例胃癌患者臨床病理特點(diǎn)見(jiàn)表1。111例均獲得完全隨訪，隨訪日期截至2011年9月，其中生存66例，死亡45例。對(duì)照組來(lái)源于同期經(jīng)病理證實(shí)為胃潰瘍并因發(fā)生穿孔而行穿孔修補(bǔ)術(shù)的術(shù)后正常胃黏膜組織20例。其中男16例，女4例。年齡13～74歲，平均年齡47歲，中位年齡54歲。

表1　111例胃癌患者臨床病例特點(diǎn)Table 1.Clinicopathological characteristics of 111 gastric cancerpatients

2試劑

Foxp3兔抗人多克隆抗體(Sigma) ; PD1兔抗人多克隆抗體(Abcam) ;通用型免疫組化試劑盒、3，3-二氨基苯聯(lián)胺(diaminobenzidine，DAB)顯色劑Ⅰ抗稀釋液(中杉金橋)。

3免疫組化染色方法

采用免疫組織化學(xué)SP三步法，將111例胃癌患者石蠟標(biāo)本4 μm連續(xù)切片，烤干后備用。石蠟切片常規(guī)二甲苯，梯度乙醇，脫蠟至水，用pH = 6的檸檬酸鹽持續(xù)沸騰狀態(tài)熱修復(fù)20 min后，室溫冷卻;磷酸緩沖鹽溶液(phosphate-buffered saline，PBS)洗5 min，重復(fù)3次;阻斷劑3%過(guò)氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)去內(nèi)源性過(guò)氧化酶，室溫15 min; PBS洗5 min，重復(fù)3次;加封閉液(正常山羊血清)室溫封閉15 min;傾去封閉液，(勿洗)滴加Ⅰ抗，4℃過(guò)夜; PBS洗5分，重復(fù)3次;滴加生物素標(biāo)記的抗鼠/兔IgG的Ⅱ抗(試劑C)，室溫20分鐘; PBS洗5 min，重復(fù)3 次;滴加辣根過(guò)氧化酶標(biāo)記的鏈霉菌抗生物素蛋白(試劑D)室溫20 min; PBS洗5 min，重復(fù)3次;滴加顯色劑DAB，光鏡下觀察，顯色適當(dāng)后用水終止;蘇木素復(fù)染細(xì)胞核，水洗;脫水、透明、中性樹(shù)膠封片。

4結(jié)果判斷

陽(yáng)性結(jié)果判定:細(xì)胞胞漿、胞核和(或)胞膜出現(xiàn)黃至棕褐色顆粒為陽(yáng)性顯色。PD1在TILs中表達(dá)，為胞膜或胞漿陽(yáng)性; Foxp3在TILs表達(dá)，為胞核陽(yáng)性。選擇切片中富含淋巴細(xì)胞的區(qū)域，高倍視野下記錄5個(gè)視野，計(jì)數(shù)表達(dá)陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞的個(gè)數(shù)，每個(gè)視野計(jì)數(shù)3次，取5個(gè)視野陽(yáng)性細(xì)胞的均數(shù)作為表達(dá)陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞的數(shù)目，同時(shí)計(jì)數(shù)陽(yáng)性淋巴細(xì)胞占總的TILs的百分比，每個(gè)視野計(jì)數(shù)3次，并將所得的5個(gè)視野陽(yáng)性細(xì)胞百分比均值作為陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)的百分?jǐn)?shù)，陽(yáng)性淋巴細(xì)胞數(shù)目占總的TIL超過(guò)5%為相應(yīng)的指標(biāo)表達(dá)陽(yáng)性。

5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13. 0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料2組間比較采用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney 法)，定性資料的比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法，定性資料的相關(guān)性分析采用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)逐一分析各變量與患者術(shù)后生存的關(guān)系，以P＜0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Figure 1.Immunohistochemical staining for Foxp3+Tregs derived from the tumor tissues of gastric cancer patients (×200).A: the positive expression of Foxp3+Tregs (nuclear，brown color) in the tumor tissues by immunohistochemical staining; B: immunohistochemical staining of Foxp3+Tregs in the normal tissues.圖1　Foxp3+Treg在胃癌組織及正常胃黏膜組織中的表達(dá)情況

表2　111例胃癌患者胃癌組織中Foxp3+Tregs的表達(dá)與臨床病理的關(guān)系Table 2.Correlation between expression of Foxp3+Tregs and clinicopathological parameters of 111 gastric cancer patients

結(jié)果

1Foxp3+Tregs在胃癌組織中的表達(dá)及與患者臨床病理和預(yù)后的關(guān)系

111例胃癌患者Foxp3+Tregs陽(yáng)性表達(dá)者77例，陽(yáng)性表達(dá)率為69. 40%，胃癌組織中Foxp3+Tregs平均數(shù)目為7. 18±0. 68，占總TILs的平均比例為(11. 02±7. 86) %，正常胃黏膜組織中未見(jiàn)Foxp3+Tregs表達(dá)。胃癌組織中Foxp3+Tregs浸潤(rùn)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目高于正常胃黏膜組織(P＜0. 01)，見(jiàn)圖1。Foxp3+Tregs表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)(P＜0. 05)，與其它臨床病理因素?zé)o關(guān)(P＞0. 05)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、TNM分期越晚，F(xiàn)oxp3+Tregs表達(dá)的陽(yáng)性率越高(表2)。生存分析結(jié)果顯示本組胃癌患者胃癌組織中Foxp3+Tregs表達(dá)與患者術(shù)后生存情況相關(guān)，F(xiàn)oxp3+Tregs表達(dá)陽(yáng)性者總體生存率低，預(yù)后差，見(jiàn)圖2。

2PD1在胃癌組織中的表達(dá)情況及與胃癌患者臨床病理和預(yù)后的關(guān)系

PD1表達(dá)于TILs，111例胃癌患者PD1+TILs陽(yáng)性表達(dá)者72例，陽(yáng)性表達(dá)率為64. 86%，胃癌組織中平均數(shù)目為9. 66±0. 42，占總TILs的平均比例為

(29. 44±0. 26) %，正常胃黏膜組織中未見(jiàn)表達(dá)。胃癌組織中PD1+TILs數(shù)目顯著高于正常胃黏膜組織(P＜0. 01)，見(jiàn)圖3。PD1+TILs表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)(P＜0. 05)，與其它臨床病理因素?zé)o關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者及TNM分期越晚，PD1+TILs表達(dá)的陽(yáng)性率越高(表3)。生存分析結(jié)果顯示本組胃癌患者胃癌組織中PD1+TILs的表達(dá)與患者術(shù)后生存相關(guān)，表達(dá)陽(yáng)性者總體生存率低，預(yù)后差(圖4)。

Figure 2.The Kaplan-Meier curve for the overall survival of 111 gastric cancer patients based on the expression of Foxp3+Tregs in the tumor tissues.Correlation of Foxp3+Tregs expression with the overall survival of 111 gastric cancer patients was checked with the logrank test.圖2　111例胃癌患者胃癌組織Foxp3+Tregs的表達(dá)與患者術(shù)后生存的關(guān)系

Figure 3.Immunohistochemical staining for PD1+TILs derived from the tumor tissues of gastric cancer patients (×200).A: the positive expression of PD1+TILs (membrane and cytoplasm，brown color) in the tumor tissues by immunohistochemical staining; B: immunohistochemical staining of PD1+TILs in the normal tissues.圖3　PD1+TILs在胃癌組織及正常胃黏膜組織中的表達(dá)情況

表3　111例胃癌患者胃癌組織中PD1+TILs的表達(dá)與患者臨床病理的關(guān)系Table 3.Correlation between expression of PD1+TILs and clinicopathological parameters of 111 gastric cancer patients

Figure 4.The Kaplan-Meier curve for the overall survival of 111 patients with gastric cancer based on the expression of PD1+TILs in the tumor tissues.Correlation of PD1+TILs expression with the overall survival of 111 gastric cancer patients was checked with the log-rank test.圖4　111例胃癌患者胃癌組織PD1+TILs的表達(dá)與患者術(shù)后生存的關(guān)系

3胃癌組織Foxp3+Tregs浸潤(rùn)與PD1+TILs表達(dá)與之間的相關(guān)性

本組胃癌患者胃癌組織中Foxp3+Tregs的浸潤(rùn)與PD1+TILs的表達(dá)存在正相關(guān)性(P＜0. 01)，PD1+TILs表達(dá)陽(yáng)性組的患者，其Foxp3+Tregs的陽(yáng)性表達(dá)率亦顯著增高(P＜0. 01)，見(jiàn)表4。

表4　111例胃癌患者胃癌組織Foxp3+Tregs與PD1+TILs的表達(dá)與之間的相關(guān)性Table 4.Correlation between infiltration of Foxp3+Tregs and expression of PD1+TILs in the tumor tissues of 111 gastric cancer patients

討論

Foxp3+Tregs是一群具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群，在抑制免疫反應(yīng)和維持機(jī)體免疫耐受中發(fā)揮著重要作用［2］。Foxp3已被證實(shí)是Tregs發(fā)育、分化和功能維持中的一個(gè)至關(guān)重要的決定性因子［10］。多項(xiàng)研究表明腫瘤患者外周血及腫瘤局部微環(huán)境中存在Tregs數(shù)量及比例升高，且這種現(xiàn)象直接介導(dǎo)了自身免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫耐受，并與腫瘤的進(jìn)展程度及不良預(yù)后密切相關(guān)［3］。我們的前期研究表明胃癌患者外周血中Tregs比例顯著增高，并與患者臨床病理存在相關(guān)性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性和TNM分期越晚，Tregs表達(dá)率越高，切除原發(fā)腫瘤后機(jī)體內(nèi)Tregs水平有所下降，復(fù)發(fā)時(shí)增加，Tregs比例對(duì)判斷胃癌病期及預(yù)后有一定價(jià)值［5-6］。Perrone等［11］對(duì)胃癌患者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)Foxp3高表達(dá)的患者根治術(shù)后預(yù)后較差。在本研究中，胃癌患者腫瘤組織中Foxp3+Tregs表達(dá)顯著增加，并且其表達(dá)與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者及TNM分期越晚，F(xiàn)oxp3+Treg表達(dá)的陽(yáng)性率明顯增高，表明Foxp3+Tregs在胃癌組織中的表達(dá)介導(dǎo)了腫瘤的免疫逃逸，從而導(dǎo)致了疾病進(jìn)展。生存分析結(jié)果顯示Foxp3+Tregs的表達(dá)與患者術(shù)后生存相關(guān)，表達(dá)陽(yáng)性者術(shù)后總體生存率低，預(yù)后差，提示Foxp3+Tregs可作為判斷胃癌患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

PD1作為免疫球蛋白超家族成員之一，是一類分子量為50～55 kD的I型跨膜糖蛋白。它可被誘導(dǎo)表達(dá)于多種免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞等［7］，對(duì)T細(xì)胞的增殖和功能起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。PD1信號(hào)通過(guò)多種機(jī)制抑制T細(xì)胞免疫，如抑制自身反應(yīng)性初始T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化、直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞、誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞向Tregs轉(zhuǎn)化以及通過(guò)激活Tregs或DC等來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞，而對(duì)PD1信號(hào)通路進(jìn)行阻斷后能夠逆轉(zhuǎn)其介導(dǎo)的T細(xì)胞功能失調(diào)。目前已有多項(xiàng)證據(jù)表明阻斷PD1途徑是一個(gè)有效的抗腫瘤免疫治療手段。研究證實(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)PD1或其配體進(jìn)行阻斷可增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖［12］?，F(xiàn)已在多種腫瘤組織中檢測(cè)到PD1的表達(dá)。PD1在TILs中的表達(dá)介導(dǎo)了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制效應(yīng)并促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。研究表明在乳腺癌和腎癌組織中PD1在TILs表面的高表達(dá)介導(dǎo)了腫瘤的免疫逃逸及患者的不良預(yù)后［8-9］。另有研究發(fā)現(xiàn)PD1在黑色素瘤患者的外周血和腫瘤組織中的TILs表面呈高表達(dá)，引起效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭和功能障礙，并拮抗抗腫瘤免疫反應(yīng)［13］。不僅如此，現(xiàn)已有臨床研究運(yùn)用相應(yīng)抗體對(duì)PD1途徑進(jìn)行阻斷以達(dá)到抗腫瘤免疫治療的目的。在對(duì)多種實(shí)體腫瘤進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用PD1抗體間歇性治療在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌及非小細(xì)胞肺癌及腎癌的患者中均表現(xiàn)出較好的耐受性及一定的抗腫瘤效應(yīng)［14］。本研究發(fā)現(xiàn)PD1在胃癌組織的TILs中呈現(xiàn)高表達(dá)，并且其表達(dá)與及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者及TNM分期越晚，PD1+TILs表達(dá)率越高。生存分析結(jié)果顯示PD1+TILs陽(yáng)性組總體生存率顯著降低。我們推斷胃癌組織中PD1在TILs的高表達(dá)抑制了TILs的增殖和活化并誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能，從而引起胃癌細(xì)胞的免疫耐受，并使其逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控，導(dǎo)致了患者的疾病進(jìn)展及不良預(yù)后，PD1+TILs可以作為評(píng)估胃癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

PD1與Tregs的擴(kuò)增和功能維持密切相關(guān)。研究證實(shí)PD1在TILs中的表達(dá)上調(diào)能夠增強(qiáng)Tregs的免疫抑制功能［15］。Ghebeh等［16］對(duì)乳腺癌的研究顯示腫瘤組織中PD1+TILs的表達(dá)與Foxp3+Tregs呈正相關(guān); Kang等［9］對(duì)腎癌的研究發(fā)現(xiàn)PD1+TILs表達(dá)與Tregs在瘤體內(nèi)浸潤(rùn)亦呈顯著正相關(guān); French等［17］發(fā)現(xiàn)在甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織中存在PD1+TILs高表達(dá)，并與Tregs浸潤(rùn)呈正相關(guān)。PD1/程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PDL1)通路能夠誘導(dǎo)Foxp3的表達(dá)，阻斷PD1信號(hào)能夠抑制Foxp3+Tregs的增殖［18］。研究發(fā)現(xiàn)PD1/ PDL1通路在DCs誘導(dǎo)的Tregs的擴(kuò)增中發(fā)揮重要作用。PDL1在耐受性樹(shù)突狀T細(xì)胞(tolerance dendri-tic T cells，Tol-DCs)表面的表達(dá)上調(diào)能夠刺激Foxp3+Tregs的擴(kuò)增［19］.。Duraiswamy等［18］對(duì)卵巢癌的研究發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1/PD-L1通路能夠增強(qiáng)TILs的擴(kuò)增和其功能，同時(shí)抑制Tregs的產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中Foxp3+Tregs和PD1+TILs的表達(dá)均明顯增加，并且兩者均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及術(shù)后生存相關(guān)，兩者的表達(dá)增加介導(dǎo)了患者的疾病進(jìn)展及不良預(yù)后。對(duì)Foxp3+Tregs和PD1+TILs的表達(dá)進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)兩者之間呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系，我們推測(cè)胃癌組織中PD1+TILs的高表達(dá)可能參與調(diào)節(jié)Foxp3+Tregs的產(chǎn)生和其負(fù)向免疫調(diào)控功能的維持，因此對(duì)Foxp3+Tregs和PD1進(jìn)行聯(lián)合阻斷將能夠在針對(duì)胃癌的抗腫瘤免疫治療中發(fā)揮更好的效應(yīng)。到目前為止，腫瘤微環(huán)境中PD1對(duì)Tregs的具體調(diào)節(jié)作用及機(jī)制如何仍未明確，PD1的表達(dá)是否直接介導(dǎo)了Tregs的產(chǎn)生及通過(guò)何種途徑介導(dǎo)其產(chǎn)生仍有待進(jìn)一步深入研究。

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(責(zé)任編輯:林白霜，羅森)

Expression of Foxp3+Tregs and PD1 in gastric cancer tissues and their correlation with clinicopathological factors and prognosis

HOU Jing-ying1，XIANG Reng-yun2，CHEN Shu-fen3，YU Zhong4，WU Shu-yun4，WANG Lin5，WANG Ling-yun4
(1Emergency Department，3Intensive Care Medicine Department，4Gastroenterology Department，5Pathology Department，The Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China;2Gastroenterology Department of People’s Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture，Jishou 416000，China.E-mail: xzr020@aliyun.com)

R363; R730. 23

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2015.10.003

1000-4718(2015)10-1744-06

2015-06-01

2015-07-10

廣東省科技社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目(No.2012B031800362)

△Tel: 020-81332489; E-mail: xzr020@aliyun.com