李 睿 翁維良 田元祥 耿 濤 陸 芳 趙 陽

(1 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京，100091； 2 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京，100700； 3 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京，100053)

思路與方法

中醫(yī)臨床研究倫理質量控制及量化評價

李 睿1翁維良1田元祥2耿 濤3陸 芳1趙 陽1

(1 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京，100091； 2 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京，100700； 3 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京，100053)

目的：建立中醫(yī)臨床倫理質量控制評價指標，實現(xiàn)對倫理質量的量化評價。方法：依據(jù)指標對科技部“十一五”國家科技支撐計劃重大項目的全部課題組進行了中期和結題兩階段的量化評分，通過雷達圖描述各課題的實際得分，利用卡方檢驗和相關性方法分析倫理質控水平對于課題總體質控得分的影響。結果：從中期到結題，倫理質控得分占質控評估總分的重要性呈下降趨勢。結論：在試驗早期階段倫理質控的水平對于課題整體質量控制水平的影響更為重要。

中醫(yī)臨床研究；倫理；質量控制；評價

中醫(yī)臨床研究是運用中醫(yī)藥治療方法，以人體為受試對象，為解決臨床實際問題而進行的研究活動，屬于人體生物醫(yī)學研究范疇，而所有涉及到以人體為研究對象的醫(yī)學研究都必須首先遵從倫理學原則[1]。近年來國家也越來越重視臨床研究的倫理學建設，出臺了多項法規(guī)規(guī)范，如CFDA頒布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》、國家中醫(yī)藥管理局印發(fā)的《中醫(yī)藥臨臨床研究倫理審查管理規(guī)范》等，以加強倫理審查工作質量，提升保護受試者的水平。臨床研究的倫理原則根本目的是保護受試者的權益，將所有風險甚至不適控制在最小范圍內[2]。因此，對于臨床研究的倫理質控應著眼于臨床研究是否符合倫理學基本要求，研究的開展是否遵照本單位醫(yī)學倫理委員會的程序以及具體的執(zhí)行情況等。

1 中醫(yī)臨床研究倫理質量控制[3]

1.1 研究方案倫理審查 倫理審查是開展生物醫(yī)學研究的國際通則，中醫(yī)臨床研究方案在正式進入臨床實施前必須經過倫理委員對其科學性和倫理合理性進行審查，以充分保護醫(yī)學研究中受試者的權益和安全,保障研究的科學性和倫理合理性。對于研究方案的倫理質控要點包括[4]：1)臨床試驗開始前應獲得本單位倫理委員會的批件，作為參加單位如倫理委員會不要求再次審核的，至少應保留組長單位倫理批件的復印件；2)批件上標注的版本日期及版本號應與臨床實施的方案版本號和日期對應；3)臨床實施階段對于方案的各種變更需經過倫理委員會的批準；4)頒發(fā)批件的日期應早于首例受試者簽署知情同意書日期等。

1.2 知情同意過程及知情同意書的簽署 知情同意過程作為受試者了解試驗風險和自身受益的重要途徑，應嚴格執(zhí)行“充分告知，完全理解，自主選擇”的原則[5]，研究者應保證所做出的解釋和說明使得受試者充分知情，受試者最終是否參與臨床研究的決定是在充分知曉整個研究的基礎上做出的。對知情同意及知情同意書的簽署質控要點包括[6-7]：1)簽署的知情同意書份數(shù)應與篩選的受試者人數(shù)一致。2)簽署時間是否在所有試驗相關檢查之前，但與疾病診斷相關的檢查或醫(yī)療機構的常規(guī)檢查除外。3)知情同意書簽署內容應包括受試者(法定代理人)和研究者的簽名、有效聯(lián)系方式、簽署日期。4)知情同意書的簽署日期、姓名與試驗過程及病歷資料的相符性，如核實知情同意書的研究者簽字是否與研究病歷一致，受試者簽字是否與患者日志一致。原則上必須是受試者本人簽署知情同意書，但對于無行為能力和無法正常書寫的受試者，應確保簽署日期與簽署人與原始文件中記錄一致。5)應給予受試者充分的時間考慮是否參加該臨床試驗，但受試者與研究者的簽字必須是同一天。6)給受試者一份簽字后的知情同意書復印件。7)對于在臨床試驗中變更的知情同意書，需經過倫理委員會的審核，且在此之后入組的受試者應簽署新版知情同意書等。

1.3 跟蹤審查 倫理委員會應確保臨床試驗的全過程處于其監(jiān)管范圍內，定期跟蹤審核研究方案的執(zhí)行情況，重點關注安全性管理，包括新的安全性信息，嚴重不良事件以及非預期不良反應等，以確定是否需要采取相應措施重新平衡受試者的風險與收益，使得受試者的權利和安全得到持續(xù)的保護[8-9]。對于倫理跟蹤審查的質控要點包括：1)臨床試驗中發(fā)生的嚴重不良事件和方案偏離均應向倫理委員會報告。2)對于時間跨度較長的研究項目，研究者每年至少向倫理委員會提交一次年度進展報告，并得到倫理委員會的批復意見。如審查意見是需要做必要修正后方可繼續(xù)研究，則應制定向相應的修改措施并確保其落實情況。3)臨床試驗結束后應匯總受試者入組，嚴重不良事件發(fā)生以及受試者權益保護情況，向倫理委員會遞送結題審查文件。

2 中醫(yī)藥臨床研究倫理質量控制量化評價

中醫(yī)臨床研究倫理質量控制評估是對以解決中醫(yī)臨床問題為目的而進行的科研活動倫理質量的評估，考核的重點是受試者保護的措施及其執(zhí)行水平。評估從方法上區(qū)分，有定性評估、定量評估及定性與定量相結合的評估。定性評估指標測評面較廣，但不能較為直觀地區(qū)分課題的執(zhí)行水平；定量指標不易設置，但可實現(xiàn)對于課題的精確評價[10-11]?？萍疾俊笆晃濉眹铱萍贾斡媱澲卮箜椖俊爸嗅t(yī)臨床研究的方案優(yōu)化及質量控制研究”課題組對“重大疑難疾病中醫(yī)防治研究”項目的全部42個課題的倫理管理水平進行了中期和結題質控檢查，并初步探索了倫理質控評價量化指標：

表1 中醫(yī)臨床倫理質量控制評估指標

注：抽查的20份知情同意書，其中課題承擔單位5份，其余課題參加單位共計15份。

2.1 依此指標對全部課題進行了中期和結題的量化評估數(shù)據(jù)采集 對于有多名測評者參與采集的課題取平均值為其最終數(shù)據(jù)，同時為了消除定量評價結果在各指標間的數(shù)量差異，將各課題數(shù)據(jù)進行標準化處理，最終以雷達圖的方式進行描述。

圖1X2倫理質控中期評估圖圖2X2倫理質控結題評估

圖3 中期質控評估總分 圖4 結題質控評估總分

2.2 根據(jù)全部課題質量控制評估指標(12個指標)采集的數(shù)據(jù)，繪制中期和結題兩階段各課題的質控評估總得分，并將倫理質控評估得分和課題質控評估總得分進行相關性分析。

2.3 以倫理質控指標的重要性，即倫理質控得分占質控總得分的比例，分析中期和結題兩個階段倫理質控指標重要程度的變化。

表2 倫理質控評估與質控總分的相關性分析(中期)

表3 倫理質控評估與質控總分的相關性分析(結題)

表4 倫理質控指標重要性統(tǒng)計描述

3 討論

3.1 各課題在x1指標上的得分 全部課題在定性指標倫理委員會批件上的數(shù)據(jù)顯示，中期和結題兩個時間節(jié)點上被評估課題該指標得分均為滿分。結合質控監(jiān)查的實際情況，所有課題承擔單位在正式進入臨床受試者招募之前，研究方案均經過了本單位的倫理委員會的審核批準，同時參研單位(分中心)至少也保留了課題承擔單位的倫理批件的副本，符合《中醫(yī)臨床研究質量控制與質量保證規(guī)范》規(guī)范要求以及以學倫理學的基本要求，說明研究者重視研究方案的倫理審查，在倫理審查對保護受試者的作用方面認識較為一致。

3.2 x2與質控總得分在中期和結題兩階段的變化 對各課題在x2(知情同意書簽署完整規(guī)范性)指標的得分以雷達圖表示。雷達圖最內層的圓代表評價對象的最低水平，最外層的圓代表評價對象的最高水平；從圓心引出若干條射線將圓平均分割，每條射線代表一個評價對象，評價對象的實際值按比例標在圖中相應的射線上，然后將實際值用直線連接起來，形成不規(guī)則的多邊形[12-14]，就繪制出了全部課題倫理質控評價的“雷達圖”。從圖1-圖4，我們看到中期到結題兩個時間節(jié)點上該指標變化不大，同時課題的總體質控得分也大致相同。同時分析X2的倫理質控評估分數(shù)與課題質控總分的相關性，相關性系數(shù)從中期的0.266 14下降到結題的0.146 56，且相關檢驗都沒有統(tǒng)計學意義(P=0.106 3和P=0.354 3)，說明倫理質控評估分數(shù)和課題質控總分不具有相關性。再進一步分析倫理質控指標的重要性，即計算倫理質控得分占質控總得分的比例，中期的均值為0.124 5(95% CI 0.114 2，0.134 7)，結題的均值為0.096(95% CI 0.090 7，0.101 3)，且二者具有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)。說明倫理質控從中期到結題占質控評估總分的重要性呈下降趨勢，分析原因是在課題前中期入組數(shù)量相對較少，質控評估涉及的若干方面(研究記錄質量、真實性、依從性、質量控制、數(shù)據(jù)管理)剛剛開始或尚未開始，因此分數(shù)也相對較低，此時強調研究開展的第一步：知情同意書簽署規(guī)范性對于質控評估的總分影響相對較大；而到結題時鑒于前期的要求，知情同意書的簽署已基本規(guī)范，各課題在此指標上的水平大致相同，而其他方面如研究記錄質量、數(shù)據(jù)管理等方面各課題的水平變化差異變大，這些方面的優(yōu)劣差異決定了質控總得分的差異，而此時倫理質控水平對總體質控得分的影響相對降低。

3.3 倫理質控中存在的常見問題 通過中期和結題倫理質控評估數(shù)據(jù)采集發(fā)現(xiàn)各課題普遍缺少倫理跟蹤審查，盡管全部課題在開始試驗之前已經獲得了倫理委員會的批件，但是對于研究周期較長(>1年)的臨床研究應進行持續(xù)的倫理跟蹤審查，以確保方案執(zhí)行的依從性以及倫理性。對于知情同意書簽署規(guī)范性存在簽署時間在篩選檢查之后，知情同意書未交受試者一份，研究者、受試者聯(lián)系方式及日期等必要信息缺失等問題[15]。

4 結論

中醫(yī)臨床研究倫理質控量化評估指標可以定量分析各課題在倫理質量方面的差異，同時通過雷達圖以直觀的二維圖形式呈現(xiàn)不同時間節(jié)點上課題倫理質量的變化，有助于測評者客觀評估課題倫理質控的整體質量和變化趨勢。但目前中醫(yī)臨床研究倫理質控量化評估指標設置尚顯不足，僅從知情同意書簽署的規(guī)范性方面考量，若今后推廣使用評價其他課題還應進行指標的補充。評估的目的不是單純評出名次及優(yōu)劣的程度，更重要的是引導和鼓勵被評價對象向正確的方向和目標發(fā)展。依據(jù)評估指標進行考核，指標的評分標準及其所反映的內容，就具有較強的導向作用，引導被評估者向目標靠近。因此，中醫(yī)臨床研究倫理質控評估指標就中醫(yī)臨床研究倫理質量控制的關鍵環(huán)節(jié)進行評估，對課題組提高臨床研究倫理質量控制水平有明顯的導向作用。同時，在試驗早期階段倫理質控的水平對于課題整體質量控制的影響更為重要。

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(2014-05-23收稿 責任編輯：徐穎)

基金項目：306醫(yī)院醫(yī)藥衛(wèi)生科研專項課題(編號:12QN04)

作者簡介：張喆(1980.2—)，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結合消化系統(tǒng)疾病的診治，E-mail：zhangzhebj@163.com

通信作者：許繼宗(1979.5—)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內科及針灸治療，E-mail：sunglow010@126.com

Quantitative Evaluation and Quality Control of Ethics of Chinese Clinical Research

Li Rui1，Weng Weiliang1，Tian Yuanxiang2,Geng Tao3,Lu Fang1，Zhao Yang1

(1XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100091,China; 2InstituteofBasicResearchinClinicalMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100700,China; 3Guang’anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100053,China)

Objective:In order to set up ethics quality control index of Chinese clinical research,and realize the quantitative evaluation of the ethics quality.Methods:In accordance with the quality control index,all the projects of “Prevention and Treatment of Difficult and Complicated Disease of TCM ” plan of the “11th Five-year National Key Technology R&D Program” were given a mid-term and concluding evaluation,and the scores were described with radar map method,and the influence of ethical level of quality control to total quality control scores was analyzed with chi-square test and correlation methods.Results:From mid-term stage to concluding stage,the importance of ethical quality score of total quality control score was in a downward trend.Conclusion:In the early stage,ethical quality control level shows greater impact on the total quality control level.

Chinese clinical research; Ethics; Quality control; Evaluation

中醫(yī)藥行業(yè)科研專項：中醫(yī)慢病臨床科研體系及其成果轉化應用模式研究(編號：201107006)；“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術平臺建設(編號：2012ZX09303-010-002)

李睿，女，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結合、中醫(yī)藥研究的臨床評價，Tel：(010)62835652，E-mail:crystal005@163.com

翁維良，男，研究員，研究方向：中西醫(yī)結合心血管、臨床藥理，E-mail：ww6488@126.com

R-052

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.033