柯 剛 伍振峰, 楊 明, 任桂林 黃居敏 胡鵬翼 王賽君

(1 江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌，330004； 2 成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都，610075)

脂質(zhì)體技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用分析及關(guān)鍵問(wèn)題研究

柯 剛1伍振峰1,2楊 明1,2任桂林2黃居敏1胡鵬翼1王賽君1

(1 江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌，330004； 2 成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都，610075)

目的：研究脂質(zhì)體制劑科研成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用情況。方法：對(duì)國(guó)家自然科學(xué)基金委對(duì)脂質(zhì)體技術(shù)的資助情況及其研究成果概況、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)脂質(zhì)體國(guó)內(nèi)外專利、國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的脂質(zhì)體相關(guān)文章情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：當(dāng)前脂質(zhì)體研究存在研究偏于基礎(chǔ)，基礎(chǔ)研究與實(shí)際應(yīng)用脫節(jié)，轉(zhuǎn)化困難等問(wèn)題。結(jié)論：脂質(zhì)體的基礎(chǔ)研究應(yīng)結(jié)合工業(yè)生產(chǎn)，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念指引下，從脂質(zhì)體轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵問(wèn)題出發(fā)，以加速基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用。

脂質(zhì)體；基礎(chǔ)研究；應(yīng)用研究；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

脂質(zhì)體是由一種或多種兩親性分子雙層膜包裹而成的具有一個(gè)或多個(gè)水性腔室的微泡，將藥物包裹或鑲嵌在脂質(zhì)體中形成脂質(zhì)體藥物[1]。脂質(zhì)體具有類生物膜結(jié)構(gòu)，可包封水溶性和脂溶性藥物，其選擇性高、無(wú)毒性、無(wú)免疫原性、適于生物體內(nèi)降解[2]。脂質(zhì)體作為藥物載體，具有高度的靶向性、能有效保護(hù)被包裹藥物并可控釋緩釋藥物、可顯著提高藥物治療指數(shù)、降低藥物的不良反應(yīng)，已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界研究的熱點(diǎn)[3-5]。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外對(duì)脂質(zhì)體的研究報(bào)道已經(jīng)非常之多，但是上市用于臨床的制劑卻相差甚遠(yuǎn)，怎樣在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)[6]概念的指導(dǎo)下將更多的脂質(zhì)體研究成果轉(zhuǎn)化成臨床上安全穩(wěn)定、療效確切的藥物，還有待科研工作者的努力。

我們通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析國(guó)家自然基金對(duì)脂質(zhì)體研究的資助及研究成果、脂質(zhì)體專利概況和脂質(zhì)體文獻(xiàn)報(bào)道，分析脂質(zhì)體技術(shù)轉(zhuǎn)化情況，對(duì)目前脂質(zhì)體基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期加快脂質(zhì)體轉(zhuǎn)化運(yùn)用。

1 脂質(zhì)體發(fā)展歷史與應(yīng)用

1965年，由英國(guó)科學(xué)家Alec Bangham在研究磷脂懸浮于水時(shí)，首次展示了脂質(zhì)體是球形的、自我封閉的、分散在水中并且包封一部分水性遞質(zhì)的脂質(zhì)粒子[7]，之后各種各樣的脂質(zhì)體制備技術(shù)和表征方法不斷誕生，促使一個(gè)新的研究領(lǐng)域快速發(fā)展。脂質(zhì)體作為藥物的使用可以追溯到脂質(zhì)體被正式發(fā)現(xiàn)以前，早在1934年IG Farbenidustrie的英國(guó)專利已經(jīng)描述了使用磷脂和膽固醇的水分散體作為藥物載體，作為藥物傳遞方面的運(yùn)用。在脂質(zhì)體正式提出后Bangha和Gregoriadis等科學(xué)家就在脂質(zhì)體作為藥物傳遞系統(tǒng)的應(yīng)用做了很多研究，1971年Gregoriadis等首次將脂質(zhì)體用于生物活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)[8]，經(jīng)過(guò)40多年的發(fā)展，脂質(zhì)體在很多領(lǐng)域得到了應(yīng)用，可以作藥物控釋的載體、疫苗佐劑、用于心血管疾病的診斷與治療、基因治療的加載系統(tǒng)等[10-12]。另外脂質(zhì)體作為藥品還有很多前沿研究[13]，如脂質(zhì)體作為生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品新劑型、血紅蛋白脂質(zhì)體等研究。現(xiàn)如今脂質(zhì)體作為一種藥物載體已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，如1995年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)世界上第一個(gè)臨床運(yùn)用的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體Doxil[14]，另外，還有很多項(xiàng)目處于臨床試驗(yàn)階段。從目前脂質(zhì)體藥物開發(fā)主要方向來(lái)看，主要有：化療藥物，疫苗和核酸類藥物這三類藥物。

2 脂質(zhì)體基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀

2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與選取 國(guó)家自然基金資助與成果檢索以國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)科學(xué)基金網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)和科學(xué)基金共享服務(wù)網(wǎng)及丁香園數(shù)據(jù)庫(kù)為數(shù)據(jù)來(lái)源。脂質(zhì)體專利檢索以國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利數(shù)據(jù)庫(kù)作為數(shù)據(jù)來(lái)源。脂質(zhì)體文獻(xiàn)檢索以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)收錄期刊全文、會(huì)議論文、報(bào)紙全文、博士、碩士學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)作為文獻(xiàn)來(lái)源。全面統(tǒng)計(jì)2000—2013年脂質(zhì)體國(guó)家自然基金資助及成果、專利申請(qǐng)量和授權(quán)量、文獻(xiàn)報(bào)道量。

2.2 脂質(zhì)體國(guó)家自然基金資助與成果

2.2.1 自然基金資助研究趨勢(shì) 以“脂質(zhì)體”為關(guān)鍵詞對(duì)項(xiàng)目名稱進(jìn)行檢索，結(jié)果見圖1，2000年以后自然基金對(duì)脂質(zhì)體研究資助項(xiàng)目數(shù)量和資助金額逐漸增加，2000—2013年共資助項(xiàng)目256項(xiàng)，資助金額達(dá)8 295.5萬(wàn)元，2012年資助項(xiàng)目和金額最多，項(xiàng)目數(shù)和資助金額是2001年的43倍和137倍。以“脂質(zhì)體”為關(guān)鍵詞對(duì)項(xiàng)目名稱、項(xiàng)目摘要和主題詞進(jìn)行檢索，2000年以后涉及脂質(zhì)體的項(xiàng)目共資助項(xiàng)目518個(gè)，資助金額達(dá)17 280.5萬(wàn)元。在自然基金脂質(zhì)體資助項(xiàng)目里，其資助主要方向涉及了脂質(zhì)體主要的熱門研究方向，包括新型脂質(zhì)體制備及修飾、脂質(zhì)體在抗腫瘤中的基礎(chǔ)研究、脂質(zhì)體做載體在基因等方面研究、脂質(zhì)體探針等檢測(cè)方面研究等。

圖1 國(guó)家自然基金脂質(zhì)體中標(biāo)量及中標(biāo)金額分布

2.2.2 自然基金資助研究成果 根據(jù)國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)科學(xué)基金共享服務(wù)網(wǎng)提供數(shù)據(jù)，查詢所有項(xiàng)目名稱中含有“脂質(zhì)體”自然基金項(xiàng)目成果，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。在2000—2011年之間，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)科學(xué)基金共享服務(wù)網(wǎng)查詢到的已經(jīng)結(jié)題項(xiàng)目共60項(xiàng)，資助金額共計(jì)1 376.5萬(wàn)元，其中主要成果以論文形式，包括發(fā)表的SCI、EI等國(guó)際與國(guó)內(nèi)核心期刊論文有307篇和國(guó)際與國(guó)內(nèi)會(huì)議論文59篇。另外還有著作7部，以及不同級(jí)別的獎(jiǎng)勵(lì)9項(xiàng)。

表1 已結(jié)題脂質(zhì)體自然基金項(xiàng)目成果統(tǒng)計(jì)

2.3 脂質(zhì)體文獻(xiàn)與專利轉(zhuǎn)化研究

2.3.1 國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道 截止2013年9月16日通過(guò)“Pubmed”“CNKI”等文獻(xiàn)檢索網(wǎng)站檢索自2000年以來(lái)脂質(zhì)體文章發(fā)布情況?！癙ubmed”檢索到題目中含有“l(fā)iposome”的文章有24 332篇，“CNKI”檢索題目和關(guān)鍵詞中含有“脂質(zhì)體”的文章有6 297篇，分布情況見圖2。在CNKI中統(tǒng)計(jì)僅來(lái)自于國(guó)家自然基金的脂質(zhì)體相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果見表2，來(lái)自于國(guó)家自然基金資助脂質(zhì)體相關(guān)項(xiàng)目文章報(bào)道量?jī)H占中文總文獻(xiàn)的10%～20%，可見國(guó)家自然基金對(duì)脂質(zhì)體研究的投入僅占整個(gè)國(guó)內(nèi)脂質(zhì)體研究投入的一部分，國(guó)家及地方各種項(xiàng)目對(duì)脂質(zhì)體研究的資助經(jīng)費(fèi)總額遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于自然基金的金額。

圖2 2000—2013年國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體文獻(xiàn)報(bào)道分布

文獻(xiàn)增長(zhǎng)率[15]是當(dāng)年文獻(xiàn)報(bào)道量與上一年的文獻(xiàn)報(bào)道量的比值，以此判斷文獻(xiàn)增長(zhǎng)情況，由表2結(jié)果可知脂質(zhì)體相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道總量基本是逐年增加，因脂質(zhì)體屬于熱門研究，研究者更多的是將研究成果發(fā)表在SCI，所以外文報(bào)道較多且呈逐年增加趨勢(shì)，而2007年后中文文獻(xiàn)報(bào)道量呈下降趨勢(shì)。

表2 2000—2012年脂質(zhì)體相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道情況

2.3.2 脂質(zhì)體專利報(bào)道分析 通過(guò)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站專利數(shù)據(jù)庫(kù)，分別在中國(guó)專利檢索、中外專利聯(lián)合檢索和外國(guó)及港澳臺(tái)專利檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，以“脂質(zhì)體”和“l(fā)iposome”為關(guān)鍵字，對(duì)發(fā)明專利和實(shí)用新型專利進(jìn)行檢索統(tǒng)計(jì)。截止檢索日，2000年以來(lái)中國(guó)專利申請(qǐng)量共有1 778個(gè)(截止2012年共1 722個(gè))，2000—2012年具有授權(quán)的中國(guó)專利555個(gè)。國(guó)外專利有4 757個(gè)(截止2012年共4 740個(gè))。

表3 2000—2013年脂質(zhì)體專利狀況

專利授權(quán)率是當(dāng)年專利授權(quán)量與當(dāng)年專利申請(qǐng)量的比值，以此判斷專利申請(qǐng)授權(quán)情況。專利成長(zhǎng)率是當(dāng)年的專利授權(quán)量與上一年的專利授權(quán)量的比值，以此判斷專利的增長(zhǎng)狀況。科研成果專利轉(zhuǎn)化率是每一年的脂質(zhì)體專利授權(quán)量與當(dāng)年公開發(fā)表的脂質(zhì)體相關(guān)論文的比值，以此判斷脂質(zhì)體研究領(lǐng)域的科研成果向?qū)＠霓D(zhuǎn)化程度[15]。

由表3可知在2000年以后，脂質(zhì)體專利申請(qǐng)授權(quán)率基本在30%左右，專利授權(quán)率保持穩(wěn)定，未隨申請(qǐng)量的變化出現(xiàn)大幅度變化。脂質(zhì)體專利成長(zhǎng)率成增長(zhǎng)趨勢(shì)，僅有少數(shù)幾年專利授權(quán)量有所下降，這與當(dāng)年專利申請(qǐng)量減少有一定關(guān)系。而科研成果轉(zhuǎn)化率偏低，僅2009—2011三年超過(guò)了10%，其余年份均未超過(guò)10%，在2000—2012年之間，科研成果轉(zhuǎn)化率最高的2011年僅有14.59%?？紤]到脂質(zhì)體研究的新穎性，國(guó)內(nèi)研究多以SCI發(fā)表，脂質(zhì)體科研成果專利轉(zhuǎn)化率還要更低。以國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體總申請(qǐng)量比國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體文獻(xiàn)報(bào)道量，總的專利申請(qǐng)量?jī)H占文獻(xiàn)報(bào)道總數(shù)的15.53%，以國(guó)內(nèi)專利授權(quán)率平均值34%來(lái)計(jì)算，國(guó)內(nèi)外專利授權(quán)量?jī)H占文獻(xiàn)報(bào)道量的5.28%。由此可見國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體科研成果轉(zhuǎn)化率都很低。

2.4 國(guó)內(nèi)外上市脂質(zhì)體分析 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)、FDA、歐洲藥品管理局(EMA)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體上市制劑，結(jié)果見表4、表5。

表4 國(guó)內(nèi)上市脂質(zhì)體產(chǎn)品

目前國(guó)內(nèi)上市脂質(zhì)體制劑共8個(gè)，剔除不同廠家同一藥物和同一廠家同一藥物不同劑量，僅有鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體和欖香烯注射液4個(gè)國(guó)產(chǎn)藥物，而國(guó)外共有19個(gè)，剔除部分相同成分藥物，共15個(gè)藥物。與國(guó)外上市脂質(zhì)體產(chǎn)品相比，我國(guó)國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的脂質(zhì)體制劑相關(guān)產(chǎn)品的種類和數(shù)量還是過(guò)少，這也部分反映出我國(guó)制藥行業(yè)從科研成果到實(shí)際產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化能力不強(qiáng)，科研與生產(chǎn)和市場(chǎng)的脫節(jié)仍然存在。

表5 國(guó)外上市脂質(zhì)體產(chǎn)品

3 中藥脂質(zhì)體的研究分析

中藥作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，其在脂質(zhì)體方面的研究早在20世紀(jì)80年代開始，現(xiàn)如今研究報(bào)道也有很多。我國(guó)脂質(zhì)體制劑的研究開發(fā)有很大比重是作為中藥活性成分的載體，其應(yīng)用主要在抗癌、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等方面，但其成果尚未成熟，絕大多數(shù)還是停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[16]。中藥脂質(zhì)體主要用于包裹毒性大、不穩(wěn)定或吸收效果差的中藥有效部位或單體。而中藥多成分脂質(zhì)體，由于制備難度大，質(zhì)量難以控制，其研究較為少見。由于中藥成分復(fù)雜，應(yīng)用于臨床多為復(fù)方且作用機(jī)理尚不完全清楚，而中藥脂質(zhì)體對(duì)中藥活性成分的吸收、分布、代謝、排泄是否影響，需要更加深入研究。中藥脂質(zhì)體多以單一活性成分脂質(zhì)體的研究為主，從本質(zhì)上看與化藥脂質(zhì)體的研究無(wú)任何區(qū)別，難以體現(xiàn)中藥多成分多靶點(diǎn)的特色。而中藥多成分脂質(zhì)體的研究雖然能夠體現(xiàn)出中藥的特色，也符合中藥的用藥特點(diǎn)，但其質(zhì)量控制及制備工藝的合理性評(píng)價(jià)是主要難題。文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)中藥脂質(zhì)體的研究重點(diǎn)主要在提高藥物包封率和成品穩(wěn)定性，通過(guò)研究將脂質(zhì)體表面修飾成為主動(dòng)靶向，制備成合適的前體藥物，改善藥物的分配行為；進(jìn)一步闡明脂質(zhì)體作用機(jī)理和臨床療效等方面。大量報(bào)道的中藥提物有效成分脂質(zhì)體中，僅紫杉醇脂質(zhì)體一個(gè)制劑上市，燈盞花素、和厚樸酚、紫杉醇、羥基喜樹堿、長(zhǎng)春新堿五種脂質(zhì)體制劑在進(jìn)行臨床研究。

4 脂質(zhì)體轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵問(wèn)題

4.1 脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)室研究到臨床的轉(zhuǎn)化 新藥研發(fā)是一個(gè)時(shí)限性很強(qiáng)、復(fù)雜而又高度規(guī)范化的過(guò)程，包括一系列的臨床研究，近年因?yàn)檠邪l(fā)費(fèi)用的上漲和Ⅲ期臨床高達(dá)45%的失敗率，使新藥研發(fā)成本不斷上升，產(chǎn)出卻越來(lái)越少，一個(gè)藥物從研發(fā)到應(yīng)用到人群中產(chǎn)生流行病學(xué)效果需要12～25年的時(shí)間。[17]2013年1月美國(guó)Celsion公司宣布其研發(fā)的熱敏脂質(zhì)體包裹阿霉素的產(chǎn)品ThermoDox，三期臨床試驗(yàn)失敗，給公司帶來(lái)巨大損失。在此之前前列腺素E1脂質(zhì)體三期臨床也宣告失敗，可見一個(gè)藥物從實(shí)驗(yàn)室到臨床運(yùn)用需要經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，期間需要大量的資金投入，而結(jié)果卻往往不盡如人意。這是很多研究停留在實(shí)驗(yàn)室，沒(méi)有進(jìn)入臨床的重要原因之一。

根據(jù)CFDA數(shù)據(jù)庫(kù)查詢國(guó)內(nèi)脂質(zhì)體臨床研究情況，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)，目前共有34種脂質(zhì)體藥物進(jìn)行臨床研究，包括鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液和注射用兩性霉素B脂質(zhì)體等已上市的脂質(zhì)體藥物；燈盞花素前體脂質(zhì)體膠囊等中藥提取物脂質(zhì)體和制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)等脂質(zhì)體藥物和輔料。但是與脂質(zhì)體眾多熱門研究方向和大量的文獻(xiàn)報(bào)道量相比，進(jìn)入臨床研究的數(shù)量明顯不足。藥物的臨床研究是保證上市產(chǎn)品的“安全、有效”，保障人民的用藥安全的關(guān)鍵之一。如果脂質(zhì)體藥物研究停留在實(shí)驗(yàn)室的制備和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，僅僅具有一定的學(xué)術(shù)價(jià)值，將更多脂質(zhì)體藥物實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化進(jìn)入臨床研究，才能發(fā)揮脂質(zhì)體藥物的優(yōu)勢(shì)，獲得更多優(yōu)良的脂質(zhì)體藥物。

4.2 脂質(zhì)體從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化

4.2.1 脂質(zhì)體制備工藝因素控制及工業(yè)化 脂質(zhì)體制劑制備復(fù)雜，關(guān)鍵是磷脂的水化、粒徑的控制及藥物的裝載。在生產(chǎn)過(guò)程中常用有機(jī)溶劑溶解磷脂材料，故在質(zhì)量控制中必然需要考慮有機(jī)溶劑殘留的控制；脂質(zhì)體的粒徑會(huì)顯著影響其在體內(nèi)行為，進(jìn)而影響脂質(zhì)體藥物的療效和毒性，粒徑的控制是制備的關(guān)鍵因素之一；脂質(zhì)體多為針劑，滅菌方法的可靠性和制劑穩(wěn)定性是其重要的因素；由于游離藥物的不良反應(yīng)，脂質(zhì)體的包封率、載藥量和滲漏率也是關(guān)鍵控制指標(biāo)，因此對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的影響因素進(jìn)行嚴(yán)格控制，才能保證脂質(zhì)體的安全有效。近年來(lái)越來(lái)越多文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)包封率、載藥量和穩(wěn)定性提高等進(jìn)行報(bào)道[18-19]，同時(shí)有機(jī)溶劑殘留，滲漏率和粒徑等的控制也在逐步完善，但是這些都僅限于實(shí)驗(yàn)室小試，進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)卻非常困難。實(shí)驗(yàn)室制備脂質(zhì)體的常用的薄膜法、乳化法、復(fù)乳法、pH梯度法、硫酸銨梯度法等方法[20-21]，有些工藝無(wú)法滿足產(chǎn)業(yè)化的需求，如傳統(tǒng)的薄膜分散法。因此適合工業(yè)生產(chǎn)的工藝是脂質(zhì)體運(yùn)用受到的限制之一。

4.2.2 脂質(zhì)體制備用輔料的研究 脂質(zhì)是脂質(zhì)體形成雙分子層結(jié)構(gòu)原材料，是脂質(zhì)體制備的重要輔料。脂質(zhì)主要來(lái)源于植物卵磷脂和動(dòng)物卵磷脂，其生產(chǎn)首先要進(jìn)行脫膠，以盡量降低磷脂含量而避免進(jìn)一步精制出現(xiàn)問(wèn)題。然后進(jìn)一步精制，使其微生物指標(biāo)合格。經(jīng)過(guò)脫膠和精制的卵磷脂其組成隨原料來(lái)源的不同而變化較大。即使同樣是大豆卵磷脂，大豆種類、地理區(qū)域、氣候、儲(chǔ)存和加工過(guò)程對(duì)卵磷脂的質(zhì)量也有非常顯著的影響。由于卵磷脂組成不同，決定了其最終的應(yīng)用功能的不同，因此有必要對(duì)不同質(zhì)量的卵磷脂粗品混合以得到標(biāo)準(zhǔn)化(指最終組成一致，功能統(tǒng)一)的產(chǎn)品[22]。不同批次之間脂質(zhì)的差異以脂質(zhì)自身的穩(wěn)定性，為脂質(zhì)體及其輔料的研究和生產(chǎn)帶來(lái)困難。然而不同的加工過(guò)程可以得到組成和功能各不相同的磷脂，為脂質(zhì)體研究帶來(lái)多樣性，可以滿足不同用途的需要，但是最終使用者需要了解和掌握這些產(chǎn)品的不同性質(zhì)以更好地使用。隨著長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體等[23-24]新型脂質(zhì)體的出現(xiàn)，對(duì)輔料的結(jié)構(gòu)修飾和改性，也成為脂質(zhì)體輔料研究的重點(diǎn)方向。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)使用的輔料全為進(jìn)口，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)僅有兩個(gè)制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)在進(jìn)行研究。脂質(zhì)體制備所需的輔料短缺，增加了其產(chǎn)業(yè)化的成本。

4.2.3 脂質(zhì)體制備用裝備問(wèn)題研究 制藥工藝是藥物生產(chǎn)過(guò)程的核心，而制藥裝備則是實(shí)現(xiàn)其核心的有力工具，只有先進(jìn)的裝備與生產(chǎn)工藝對(duì)接好，才能使工藝條件得以順利實(shí)現(xiàn)，并制造出優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品[25]。目前脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)室小試到中試到大生產(chǎn)方法-工藝-設(shè)備的不配套、不適應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室研究的制備使用的裝備與工業(yè)生產(chǎn)的嚴(yán)重脫節(jié)，從而造成實(shí)驗(yàn)室制備出的脂質(zhì)體無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。脂質(zhì)體制備過(guò)程中常用高壓均質(zhì)對(duì)粒徑進(jìn)行控制，然而國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)使用的超高壓勻質(zhì)機(jī)幾乎全部來(lái)源于進(jìn)口，主要是因?yàn)閲?guó)產(chǎn)高壓均質(zhì)機(jī)的核心部件高壓均質(zhì)腔無(wú)法達(dá)到行業(yè)所需的技術(shù)要求。然而使用高壓均質(zhì)機(jī)可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品中帶有惰性金屬粒子，從而引起不良發(fā)應(yīng)。如2010年FDA因第一代碰撞型均質(zhì)機(jī)使產(chǎn)品中可能含有惰性金屬顆粒物質(zhì)而發(fā)布公告，在全美召回11批丁酸氯維地平注射用乳劑。因此研制適合脂質(zhì)體研制和生產(chǎn)可行的裝備，與脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝相匹配，才能更好的將脂質(zhì)體研究成果轉(zhuǎn)化到實(shí)際生產(chǎn)。

5 小結(jié)

脂質(zhì)體作為一種新型制劑，其高度靶向性能提高藥物治療指數(shù)、降低藥物的不良反應(yīng)，在腫瘤治療、基因工程、心血管疾病、疾病診斷及中藥新劑型等方面的巨大潛力，使其越來(lái)越受到人們的關(guān)注。目前我國(guó)對(duì)脂質(zhì)體研究高額的投入，得出數(shù)量可觀的論文和專利，但是上市能夠用于臨床使用的產(chǎn)品卻很少。脂質(zhì)體轉(zhuǎn)化的難題在于其研究成果難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)室小試與大生產(chǎn)工藝和設(shè)備不配套，其擴(kuò)大生產(chǎn)后有機(jī)溶劑的殘留、批次與批次之間的粒徑差異的控制等重大問(wèn)題，導(dǎo)致很多研究停留在實(shí)驗(yàn)室階段，難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。脂質(zhì)體制劑技術(shù)的規(guī)模化生產(chǎn)、穩(wěn)定性問(wèn)題及脂質(zhì)體有些給藥途徑的作用機(jī)制和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑還有待深入的研究，隨著新型脂質(zhì)體的研究與開發(fā)，這些問(wèn)題正逐步解決[26]。

中藥是新藥開發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，將具有助溶和靶向等作用的脂質(zhì)體新劑型與以天然綠色植物為來(lái)源的中藥結(jié)合起來(lái)，解決部分中藥提取物難溶等問(wèn)題，突破了中藥產(chǎn)品大多以傳統(tǒng)劑型為主的現(xiàn)狀，為中藥的新藥開發(fā)提供了一種新的發(fā)展參考模式，帶來(lái)了新的發(fā)展前景與發(fā)展思路。目前已有中藥提取單體脂質(zhì)體制劑上市，為中藥脂質(zhì)體的研究成果轉(zhuǎn)化開辟了先路，為更多中藥脂質(zhì)體的研究轉(zhuǎn)化帶來(lái)經(jīng)驗(yàn)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、市場(chǎng)需求以及生產(chǎn)過(guò)程的適應(yīng)性問(wèn)題是影響新藥研發(fā)的關(guān)鍵因素[27]，從脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)化研究可知我國(guó)制藥業(yè)從科研成果到實(shí)際產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化能力不強(qiáng)，科研與生產(chǎn)和市場(chǎng)需求存在巨大的鴻溝。解決他們之間的鴻溝，在他們之間架起橋梁，這正是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目的[28-29]。通過(guò)對(duì)基礎(chǔ)研究成果的利用，將其轉(zhuǎn)化為新的藥品、設(shè)備或?qū)颊咧委煹男路桨福@并沒(méi)有結(jié)束，轉(zhuǎn)化成功是下一個(gè)研究的開始[30]，將成功轉(zhuǎn)化的藥品產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)返回實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)和加快藥品的繼續(xù)轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是要建立這樣一個(gè)雙通的道路。將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念引入到新藥研發(fā)的每個(gè)階段[31]，從基礎(chǔ)研究開始，注重研究成果產(chǎn)業(yè)化，科學(xué)地利用獲得的有效信息，降低研發(fā)成本和縮短研究時(shí)間，提高研發(fā)效率和速度，使更多的研究成果轉(zhuǎn)化成為臨床可用的產(chǎn)品。

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(2015-02-02收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Analysis on the Transformation and Application of Liposome Technology and Key Issues

Ke Gang1, Wu Zhenfeng1,2, Yang Ming1,2, Ren Guilin2, Huang Jumin1, Hu Pengyi1, Wang Saijun1

(1KeyLaboratoryofModernPreparationofTCM,MinistryofEducation,JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330004,China; 2ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China)

Objective:To reveal the status of transforming liposome preparations into application. Methods: We analyzed research programs funded by the National Natural Science Foundation (NNSF) on liposome technology, pertinent patents in the State Intellectual Property Office (SIPO) database, and pertinent research papers published. Results: We have seen some issues during our research, eg. inadequate transformation from basic research to application. Conclusion: Our proposal is liposome research should be take more of industrial production into consideration under the guidance of the translational medicine, put more resource on key issues of liposome transformation, in order to speed up the transformation from basic research into industrial production.

Liposome; Basic research; Exploratory development; Translational medicine

江西省教育廳青年科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81173565)；江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研基金課題(編號(hào)：2011A138)

楊明(1962—)，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥新劑型、新技術(shù)、新工藝研究，Tel/Fax:(0791)87118658，E-mail：yangming16@126.com；伍振峰(1982—)，講師，研究方向：中藥新劑型與新技術(shù)/中藥制藥裝備研究，Tel/Fax:(0791)87118658，E-mail：zfwu527@163.com

R944.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.007

作者介紹：柯剛(1990—)，男，碩士研究生，研究方向中藥新劑型與新技術(shù)研究，Tel：(0791)87118108，E-mail：kg_rgl@126.com