楊 艷，徐新榮

0 引言

視網膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)是濕性年齡相關性黃斑變性(agerelated macular degeneration，AMD)的一種特殊表現(xiàn)形式，以多發(fā)性小灶狀視網膜內出血、視網膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)、視網膜－脈絡膜血管吻合(retinal choroidal anastomosis，RCA)為特征的滲出性黃斑病變［1］。眼底表現(xiàn)與濕性AMD 有很多相似之處，如出血、滲出、漿液性或出血性PED 等。同時，RAP 與濕性AMD 一樣伴有脈絡膜新生血管 (choroidal neovascularization，CNV)形成，兩者所不同的是，CNV 起源于脈絡膜毛細血管層，而RAP 起源于黃斑旁視網膜內層毛細血管層。正因為如此，對兩者到底是同一種疾病的不同亞型還是獨立的兩種疾病目前還存在爭議。臨床上對兩者的鑒別診斷較困難。為此，本文就兩者的臨床表現(xiàn)、自然病程、治療及預后等方面做一綜述。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 RAP 的分期2001 年Yannuzzi 等［2］提出了目前眼科界廣泛認同的RAP 三階段分期:Ⅰ期為視網膜內的新生血管(intraretinal neovascularization，IRN)，表現(xiàn)為黃斑中心凹周圍神經視網膜層內新生血管生成;Ⅱ期為突破視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的新生血管，新生血管穿過RPE 層而進入視網膜下間隙，形成視網膜下新生血管(subretinal neovascularization，SRN);Ⅲ期為RPE下新生血管進入脈絡膜血管層，形成視網膜和脈絡膜間新生血管吻合(retinal choroidal anastomoses，RCA)。

1.2 眼底鏡檢查RAPⅠ期可見視網膜內層和中層存在結節(jié)狀血管瘤樣組織，并有視網膜深層或淺層出血。RAP病變多位于黃斑中心凹附近，極少出現(xiàn)于視盤周圍。增生的毛細血管周圍可見多種類型的視網膜出血及視網膜內水腫，出血呈多樣性，出血量相對較少;濕性AMD 主要發(fā)生在黃斑區(qū)，以中心凹下最常見［3］。此外，玻璃膜疣是濕性AMD 的常見表現(xiàn)，也是早期AMD 的標志。RAPⅡ期新生血管進入神經視網膜層并形成局限性神經上皮脫離，視力下降明顯。檢眼鏡下表現(xiàn)為局限于視網膜脫離范圍內的視網膜前出血、內出血、下出血，并可合并漿液性或出血性RPE 脫離，而且PED 在RAP 比濕性AMD 更常見，可能因新生血管在視網膜內和視網膜下吻合，有時可見視網膜血管的曲張，這在濕性AMD 中不多見。Donati 等［4］比較了初診為濕性AMD 的患者中RAP 與非RAP 患者的臨床表現(xiàn)。其中眼底出血，RAP 患者出現(xiàn)率為88.2%，非RAP患者為59.6%，出血表淺多灶，常在RAP 邊緣;硬性滲出在RAP 患者出現(xiàn)率為82.4%，而在非RAP 患者中的出現(xiàn)率為26.6%;PED 在RAP 患者中更常見，出現(xiàn)率為88.2%，而非RAP 患者只占有26.6%。這表明眼底出血、硬性滲出和PED 在RAP 比濕性AMD 更常見。RAPⅢ期可見邊界清晰的黃白色纖維膜，可見視網膜下出血及視網膜靜脈明顯擴張;濕性AMD 晚期可出現(xiàn)盤狀瘢痕，為RAP區(qū)別于濕性AMD 的要點之一;ICGA 證實有RCA 形成，并可以清楚地顯示血管形態(tài)，此為與濕性AMD 鑒別關鍵點。

1.3 眼底血管造影

1.3.1 吲哚菁綠脈絡膜血管造影 吲哚菁綠(indocyanine green angiography，ICGA)能清晰顯示脈絡膜血管，且不會因為染料早期滲漏影響診斷，是診斷RAP 的金標準，更為RAP 分期提供了切實依據(jù)，也是鑒別RAP 和濕性AMD 最有效的方法。RAP 和濕性AMD 在ICGA 中都可表現(xiàn)為早期局灶高熒光、中晚期熒光滲漏、出血性或漿液性RPE 或神經上皮脫離［5］。RAP 在IRN 期顯示與新生血管相對應處局灶高熒光，在ICGA 的中晚期成像最好，在SRN 期滲漏處出現(xiàn)逐漸增強的高熒光，即“熱點”，RCA 期可以清楚地顯示血管形態(tài)，而PED 則表現(xiàn)為高熒光背景。ICGA 能清楚反映血管成分(IRN，SRN，CNV)。Donati 等發(fā)現(xiàn)“熱點”在RAP 患者中有70.6%，而非RAP 的AMD 患者中只有22.1%。RAP 的“熱點”多位于黃斑區(qū)中心凹旁，但合并PED 時多位于中心凹，伴隨熱點同時存在多發(fā)性、小灶狀、視網膜脫離邊界內出血［6］。與之相比，濕性AMD 的ICGA 熱點常位于中心凹旁，不伴出血或伴大量出血。ICGA 能顯示濕性AMD 新生血管的確切位置，顯示典型CNV 的高熒光和出血、滲漏灶，勾劃出色素上皮或神經上皮脫離導致的腔隙狀態(tài)，還能使很多隱匿型CNV 的確切部位得到顯示。

1.3.2 眼底熒光血管造影 眼底熒光血管造影(fluorescence fundus angiography，F(xiàn)FA)顯示RAP 與濕性AMD 有類似滲漏。RAP 早期可有與血管瘤樣病灶相連的局灶高熒光，晚期因為存在IRN，SRN 和漿液性PED，熒光素很容易早期即滲漏到視網膜內、視網膜下腔、RPE 下，形成邊界清晰或不清晰的強熒光區(qū)，很難與典型或隱匿型CNV 區(qū)別。因此，F(xiàn)FA 對于二者的鑒別價值不大。

1.3.3 OCT 檢查 OCT 檢查是診斷RAP 的重要工具，表現(xiàn)為視網膜內的局灶性高反射，通常在RPE 附近，RAP 周圍常無或很低的反射(由于視網膜水腫)［7］。合并PED 的RAP 顯示在PED 上面的RPE 光帶反射性強，譜域OCT 可以發(fā)現(xiàn)小的視網膜層間的新生血管以及小的PED、黃斑水腫、局限性視網膜神經上皮層脫離，這對RAP 的診斷有重要價值［8，9］。在濕性AMD 患者常見RPE 或脈絡膜毛細血管層下局限性大小不等增強反射帶、RPE 脫離和(或)神經上皮脫離、視網膜彌漫性或囊樣水腫、視網膜下積液、出血等一系列表現(xiàn)。和RAP 有所不同的是，病變早期OCT檢查時，RAP 表現(xiàn)為RPE 層、脈絡膜毛細血管層前對應于視網膜和視網膜下新生血管的部位反射增強，而濕性AMD 中CNV 則表現(xiàn)為RPE 層、脈絡膜毛細血管層結構出現(xiàn)邊界清晰或模糊的反射增強［10］。

2 自然病程

Viola 等［11］觀察14 例16 眼RAP 患者20mo 的自然病程，6mo 后平均視力從最初的0.48 下降到0.23，末診降至0.19。6mo 內有13 眼(81%)視力惡化2 行以上，31%的患者視力喪失嚴重，僅3 眼(19%)視力穩(wěn)定。末診時11眼(69%)視力下降到0.1 或更差，其中5 例(36%)達到法定盲，10 眼(62%)出現(xiàn)視網膜下纖維化，9 眼(56%)顯示視網膜脈絡膜的吻合;張承芬等［12］觀察29 例35 眼濕性AMD 患者的自然病程，時間5 ～16(平均8)a。初診時視力0.1 以下者10 眼(28.5%)，觀察期末為23 眼(65.7%);初診時黃斑機化膜7 眼，末診時35 眼。這提示RAP 是一種有別于濕性AMD 的獨特的黃斑變性，具有高度血管新生潛力，擁有獨特的臨床過程和視力的預后，且發(fā)展明顯快于濕性AMD。

3 治療

3.1 激光光凝激光直接光凝病變血管，適用于黃斑中心凹外的Ⅰ期RAP 病灶。Johnson 等［13］對Ⅰ和Ⅱ期的患者光凝治療，認為光凝可以減少RAP 的滲漏，穩(wěn)定視力;2005 年Bottoni 等［14］對Ⅰ期RAP 患者直接激光光凝后73%的RAP 消失，Ⅱ期患者17%的RAP 消失，提示直接光凝對Ⅰ期RAP 療效顯著，對Ⅱ和Ⅲ期患者療效欠佳。然而，由于RAP 病灶大多位于中心凹旁，直接光凝可能會導致永久性中心暗點的出現(xiàn)。同時，RCA 并不適合直接光凝，特別是伴有PED 的患眼，直接激光閉合RAP 非常困難，因為RCA 處新生血管的血流量較大。直接光凝也可用于濕性AMD 的治療，在FFA 和ICGA 圖像的指導下，對CNV 病灶進行光凝以封閉CNV，形成局灶性瘢痕，從而使?jié)B漏停止，但閉塞率不高［15］，療效不持久。

3.2 光動力療法 光動力療法(photodynamic therapy，PDT)具有選擇性強、對正常組織損傷小、可多次重復等特點。在2005 年Bottoni 等［16］報道一組病例中，11 眼Ⅰ期RAP 患者獲得45%的消除率，9 眼Ⅱ期患者獲得11%的RAP 消除率，對1 眼Ⅲ期RAP 無效。應用PDT 治療RAP尚有爭議。對伴隨小范圍PED 的患者，PDT 治療對視力有益，而對于較大病灶有誘發(fā)RPE 撕裂的風險，宜聯(lián)合其他方法，如曲安奈德、雷珠單抗球內注射，以提高療效并盡可能減少并發(fā)癥［17］。PDT 也是治療濕性AMD 的典型CNV 的有效方法，對中心凹下的CNV 有一定的優(yōu)越性。但PDT 只對已經形成的CNV 有效，不能阻止CNV 的再生和發(fā)展，需要多次重復治療［18］，治療還可能導致VEGF 和炎性因子釋放增加，還可有玻璃體積血、視網膜色素上皮撕裂等不良反應的發(fā)生［19］。

3.3 玻璃體腔注藥治療

3.3.1 抗VEGF 治療 Hemeida 等［20］一項為期2a 的隨訪研究證實，抗VEGF 治療可以提高RAP 患者視力，改善眼底病變形態(tài)，2a 內62.5%的患者視力穩(wěn)定提高，但75%患者需要反復注射?？筕EGF 治療在中晚期患者可出現(xiàn)視功能下降，在伴有較明顯PED 的患者，治療效果差。VEGF 表達增加是CNV 形成的標志，多個Ⅲ期臨床試驗的結果均顯示，抗VEGF 的藥物能抑制濕性AMD 的CNV 形成并提高患者的視力，并已逐步取代PDT 而成為濕性AMD 的首選治療方式。目前，臨床上應用的相關藥物主要包括哌加他尼鈉、雷珠單抗、康柏西普等。

3.3.2 皮質類固醇激素 臨床應用較多的是曲安奈德(triaminolone acetonide，TA)。研究顯示TA 可下調炎癥因子表達、降低毛細血管內皮通透性、降低VEGF 和細胞基質金屬蛋白酶活性等，玻璃體腔注射能減輕組織水腫、穩(wěn)定RAP 病情，但很少單獨使用。TA 同樣可聯(lián)合應用于治療濕性AMD。

3.4 手術治療經過FFA 和ICGA 確定病灶，切斷RAP 供養(yǎng)動脈和引流靜脈，可促進病灶滲出和出血的吸收，對于RAPⅡ期手術切斷滋養(yǎng)動脈和引流靜脈優(yōu)于新生血管的切除，Ⅲ期患者術后可穩(wěn)定病情，阻止進一步發(fā)展［21］。濕性AMD 的手術治療方法主要有黃斑下CNV 取出術、RPE細胞移植術和黃斑部視網膜轉位術，但手術對視網膜感光層、RPE 和脈絡膜毛細血管均有損害［22］，且術后可能出現(xiàn)中心暗點、視網膜水腫、RPE 細胞移植排斥反應等并發(fā)癥。

3.5 聯(lián)合治療

3.5.1 皮質類固醇激素聯(lián)合光動力療法 2005 年Bottoni等［16］給3 例Ⅱ期RAP 先行玻璃體腔內注射TA(4mg)，5 ～10d后行PDT，治療后RAP 閉合，與RAP 連接的血管消失，認為TA 聯(lián)合PDT 是Ⅱ期RAP 有效的方法。在濕性AMD，TA 聯(lián)合PDT 治療可以減少治療次數(shù)［23］。

3.5.2 抗VEGF 藥物與PDT 聯(lián)合療法 Viola 等［24］認為，PDT 前注射抗VEGF 藥物治療RAP，既可以迅速穩(wěn)定和改善視力，消退水腫滲出，促進病灶吸收，減輕PDT 后可能引起的視網膜水腫。同時，RPE 撕裂等嚴重的并發(fā)癥較少?？筕EGF 藥物聯(lián)合PDT 治療濕性AMD 僅可以減少注藥次數(shù)［25］。

3.5.3 手術聯(lián)合PDT 療法 Nakata 等［26］先手術切除RAP的滋養(yǎng)動脈和引流靜脈、術后6wk 內接受PDT 治療，一個療程后CNV 減少，視網膜復位。但6 ～9mo 后新生供養(yǎng)血管再灌注，CNV 范圍擴大。

4 小結

綜上所述，RAP 是AMD 的一種特殊類型，其血管性病變可分為IRN 期、SRN 期和RCA 期，分別對應視網膜小片出血改變、視網膜出血及滲出改變、RCA 改變，這一系列變化均不同于其他類型的濕性AMD;RAP 的自然病程發(fā)展比濕性快，預后也較濕性AMD 差;治療上，不同分期的RAP 宜采取不同的治療方案，早期病例應用局部激光光凝或PDT 有一定療效，聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔注射可以減輕激光治療前的黃斑水腫，減輕激光術后的炎癥反應，PDT 聯(lián)合抗VEGF 治療療效確切，但仍需要長期觀察，而RAP 合并血液性PED 并形成RCA 者療效差;濕性AMD 的治療目前以抗VEGF 治療為首選，療效明顯，聯(lián)合治療可以減少給藥次數(shù)及并發(fā)癥。

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