王晶 黨彤 周怡 武金寶 孟憲梅

前列環(huán)素及血栓素與慢性肝病的研究進(jìn)展

王晶 黨彤 周怡 武金寶 孟憲梅

前列環(huán)素（Prostacyclin，P GI2）、血栓素（Thro m boxance A2，T X A2）作為一對調(diào)節(jié)血管緊張度及血小板凝聚的因子，經(jīng)國內(nèi)外研究證實(shí)其與多種慢性肝病的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。現(xiàn)就近幾年關(guān)于前列環(huán)素及血栓素在不同慢性肝病中的變化研究作一綜述。

一、前列環(huán)素及血栓素與肝硬化

前列環(huán)素及血栓素與肝硬化有密切的關(guān)系，肝硬化的多種臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥血或尿中都有前列環(huán)素及血栓素的變化。

（一） 前列環(huán)素及血栓素與肝硬化門脈高壓癥 門脈系統(tǒng)阻力增加和門靜脈血流量增多是形成門靜脈高壓的發(fā)病機(jī)制。有資料顯示P GI2是引起門脈高壓癥高動(dòng)力學(xué)改變的介質(zhì)之一，P GI2在門脈高壓的動(dòng)物或患者中均有升高，在門脈高壓高血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要作用且與門脈壓力呈顯著正相關(guān)［3］。肝硬化門脈高壓癥時(shí)門靜脈及周圍動(dòng)靜脈血中P GI2水平明顯升高，其主要機(jī)理有：①門脈高壓形成時(shí)，內(nèi)臟血管內(nèi)皮細(xì)胞合成P GI2增多，機(jī)制尚不十分清楚，有學(xué)者認(rèn)為其原因可能是對門靜脈高壓的一種適應(yīng)性反應(yīng)［4］；②內(nèi)毒素血癥和門脈高壓兩個(gè)因素促使體循環(huán)6-K-P G F1a水平增加［5］；③門體分流導(dǎo)致P GI2在肝內(nèi)降解減少［3］。

T X A2與門脈高壓有直接的相關(guān)性，可能與 T X A2對門脈血管的收 縮 致 其 阻 力增 加 有 關(guān)［6］。Graupera等［7］在 C C L4誘導(dǎo)的肝硬化門脈高壓大鼠中，同樣證實(shí)T X A2與門脈血管阻力升高有關(guān)，T X A2除改變肝循環(huán)縮血管活性物質(zhì)與舒血管活性物質(zhì)的平衡外，還可能與門脈血管對收縮血管物質(zhì)的高反應(yīng)性有關(guān)。

（二）前列環(huán)素及血栓素與肝硬化低氧血癥 近年來，肝病時(shí)肺臟受累現(xiàn)象日益受到重視。伴發(fā)于肝病的肺臟疾患主要有3種：肝肺綜合征（H PS）、肺高血壓和成人呼吸窘迫綜合征。其共同特征都伴有不同程度的低氧血癥。

肝硬化低氧血癥的臨床發(fā)生率高，尤其是肝硬化并發(fā)肺動(dòng)脈高壓所致低氧血癥較多見。肝硬化伴低氧血癥，其發(fā)生與肺內(nèi)通氣、血流比值失調(diào)，肺內(nèi)動(dòng)靜脈及肺外分流，肺泡-毛細(xì)血管彌散功能障礙等有關(guān)。肝硬化時(shí)由于血栓素、前列環(huán)素及其代謝產(chǎn)物T X B2、6-K-P G F1a、5羥色胺等在肝內(nèi)代謝障礙，上述物質(zhì)可經(jīng)門體旁路進(jìn)入肺循環(huán)，引起肺內(nèi)右-左分流，廣泛肺內(nèi)分流引起肺動(dòng)脈高壓，從而加重缺氧。肝硬化伴肺動(dòng)脈高壓者，血氧分壓明顯降低，肝功能較差，血漿 T X B2明顯下降，6-K-P G F1a明顯升高［8］。

（三）前列環(huán)素及血栓素與肝硬化內(nèi)毒素血癥 正常情況下，腸源內(nèi)毒素可被肝臟庫普弗細(xì)胞清除，故外周血內(nèi)毒素水平很低。

肝硬化時(shí)，由于小腸細(xì)菌過度生長、肝臟庫普弗細(xì)胞受損、門靜脈高壓、側(cè)支循環(huán)的建立，內(nèi)毒素通過門-體通路進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥的發(fā)生［9］。內(nèi)毒素血癥常由革蘭氏陰性菌莢膜脂多糖引發(fā)，主要來源于腸道細(xì)菌，但具體細(xì)菌尚不明確，可參與許多病理生理活動(dòng)。培養(yǎng)的豬或牛的內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)內(nèi)毒素刺激6小時(shí)可產(chǎn)生P GI2。人體血液中內(nèi)毒素的增加可引起某些因子過量釋放，如 T N F-α、6-Keto-P G F1a、過氧化物酶、白細(xì)胞介素、白三烯等。內(nèi)毒素可直接促使門靜脈系收縮，也可使血液內(nèi)血栓素（T X A2）增加，增加門靜脈阻力，促進(jìn)門靜脈壓力升高，從而促使P GI2升高。

由圖1可知，一個(gè)電解槽下有兩個(gè)支管開關(guān)閥，在操作過程中同時(shí)開關(guān)，因而采用一個(gè)按鈕來控制。為了方便操作，對所有的支管閥門XV01A01/XV01B01～XV01A18/XV01B18另設(shè)一個(gè)總體控制按鈕，可以對所有的支管閥門實(shí)現(xiàn)同時(shí)開關(guān)控制。沖洗管路的氣動(dòng)開關(guān)閥門XV01A19/XV01B19、陽極泥干管的氣動(dòng)開關(guān)閥XV01A20/XV01B20分別用一個(gè)按鈕來控制。為了實(shí)現(xiàn)PLC和DCS的分地控制，另設(shè)一個(gè)轉(zhuǎn)換開關(guān)，“就地”為PLC操作，“遠(yuǎn)程”則由DCS來操作。所有的邏輯通過PLC程序來實(shí)現(xiàn)。

（四）前列環(huán)素及血栓素與肝硬化上消化道出血 上消化道出血是肝硬化失代償期最常見的并發(fā)癥，多突然發(fā)生大量嘔血或黑便，常引起出血性休克或肝性腦病，病死率高.肝硬化上消化道出血者血漿T X B2濃度降低，其原因可能是肝硬化失代償期的病人都伴有不同程度脾功能亢進(jìn)，血小板生成減少，大量血小板滯留于脾內(nèi)，血小板栓子形成減少，釋放 T X A2減少［10］。王晶［1］等 研 究 發(fā) 現(xiàn) 肝 硬 化 失 代 償 期 的 病 人 血 漿 中T X B2水平下降，6-K-P G F1a水平增高，而且伴有上消化道出血者較無出血者變化更明顯，兩種因子比例失衡將進(jìn)一步導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生出血。因此，測定肝硬化病人外周血T X B2和6-K-P G F1a濃度的變化及其比值有助于病情觀察。

（五）前列環(huán)素及血栓素與肝硬化肝腎綜合征 肝腎綜合征是嚴(yán)重肝病、肝硬化和門靜脈高壓患者晚期出現(xiàn)的一種功能性、腎前性急性腎功能不全，預(yù)后差，死亡率高。其主要病理生理特征是內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常引起腎外全身動(dòng)脈擴(kuò)張和循環(huán)血量不足，導(dǎo)致腎血管顯著收縮和腎小球?yàn)V過率驟然下降。

徐萍等［10］研究指 出，肝 硬 化失 代 償 期 同 時(shí)伴 有 腎 功 能障礙，由于腎功能不全，腎血漿流量與腎小球?yàn)V過率降低，而使體內(nèi)胍類、酚類及中分子物質(zhì)等代謝產(chǎn)物增加，抑制了環(huán)氧化酶和T X A2合成酶的活性，從而使 T X A2生成減少。

二、前列環(huán)素及血栓素與脂肪性肝病

肝臟是脂肪代謝的重要器官，在正常情況下，肝臟只含有少量脂肪，約占肝臟重量的4%～5%，在某些情況下肝臟的脂肪含量增加，當(dāng)其脂肪含量超過肝臟重量的10%時(shí)即為脂肪性肝病。

（一）前列環(huán)素及血栓素與非酒精性脂肪性肝病 范建高等學(xué)者［11］通過持續(xù)高脂肪高膽固醇飲食成 功復(fù)制普 通雄性SD大鼠非酒精性脂肪性肝病模型，發(fā)現(xiàn)隨著造模時(shí)間的延長，血漿 T X B2和 T X B2/6-K-P G F1a比值逐漸上升，而血漿中6-K-P G F1a含量則逐漸下降，同時(shí)肝組織學(xué)損傷加劇。并且，血漿T X B2和6-K-P G F1a含量及其比值的變化均與肝組織學(xué)損傷密切相關(guān)。推測肝臟內(nèi)存在T X B2和6-K-P G F1a失衡，破壞肝臟微循環(huán)導(dǎo)致肝細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死及纖維化。

（二）前列環(huán)素及血栓素與酒精性肝病 酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，長期 大 量飲 酒 是 發(fā) 病的 基 礎(chǔ)。易 輝 等［12］利 用Wister鼠構(gòu)建酒精性肝病模型發(fā)現(xiàn)，酒精性肝損傷大鼠肝勻漿T X A2含量 顯著增高，伴6-K-P G F1a含 量顯著下降，顯 示T X B2與酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而抑制血栓素的活性可能有助于實(shí)驗(yàn)性酒精性肝損傷的防治。在肝臟，C O X-2及其合成產(chǎn)物P GI2及T X A2等可以通過干擾脂肪、糖及蛋白質(zhì)的代謝，促進(jìn)肝臟的氧化應(yīng)激和刺激多種細(xì)胞因子的釋放等作用，從而參與酒精性肝病的肝臟炎癥、脂肪變性纖維化等病理變 化［13］。

（三）前列環(huán)素及血栓素與肝癌

肝癌患者外周血 T X A2與 P GI2的代謝產(chǎn)物 T X B2和6-KP G F1a比值增高，系由于腫瘤細(xì)胞在釋放P G E、T X A2等代謝產(chǎn)物引起血小板聚集活化過程中釋放血小板生長因子、血小板聚集素、T X A2增多所致［14］。肝癌門脈癌栓形成和轉(zhuǎn)移過程中T X B2/6-K-P G F1a比值顯著增高，也說明腫瘤可致T X B2/6-KP G F1a平衡失調(diào)，引起血液流變學(xué)改變，促進(jìn)腫瘤癌栓形成和轉(zhuǎn)移。

三、小結(jié)

無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究都證實(shí)了前列環(huán)素和血栓素這對調(diào)節(jié)血管緊張度及血小板凝聚的因子，影響肝臟內(nèi)血流運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和血管收縮情況；干擾脂肪、糖及蛋白質(zhì)的代謝；促進(jìn)肝臟的氧化應(yīng)激和刺激多種細(xì)胞因子的釋放等，來參與肝纖維化、肝硬化、酒精性肝病、脂肪性肝病、肝癌的病理過程。雖然前列環(huán)素及血栓素與以上慢性肝病的肝損傷程度密切相關(guān)，但其含量變化的機(jī)制尚未完全清楚，二者如何作用于機(jī)體目前也尚不明確，控制其含量的變化是否有利于疾病的治療也未明確，其是否可作為其診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步研究，所以關(guān)于前列環(huán)素和血栓素A2與慢性肝病的關(guān)系仍需更深入的探討。

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10 徐萍，周民偉.肝硬化患者血漿血栓素B2與6-酮-前列腺素F1a測定的臨床意義.臨床肝膽雜志，1991，7：96.

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13 Nanj i A A，Jokelainen K，Tipoe G L，et al.Dietary saturated fatty acids reverse infla m matory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol ad ministration.Pharmacol Exp T her，2001，299：638-644.

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2014-12-02）

（本文編輯：茹素娟）

014030 包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化科

黨彤，E mail：wangjinghappy2004@126.co m