俞 翔 許 亮 劉 筠*

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD）又稱老年性癡呆，是一種以進行性認知障礙和行為異常為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常發(fā)生于老年人，起病隱襲，發(fā)病率逐年升高，是最常見的癡呆類型[1]。目前全球約有2 400 萬癡呆病人，預(yù)計到2050年患病人數(shù)可能為目前的4 倍[2]。 AD 按病情演變規(guī)律分為臨床前期、輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）和老年癡呆期，病人的平均生存期較短，病程一般為5～10 年，因此對該病早期診斷及干預(yù)尤為重要。 目前，AD 的發(fā)病機制尚不完全清楚，也缺乏早期診斷的可靠指標，其臨床診斷主要依靠神經(jīng)心理學(xué)，確診則主要靠尸檢病理學(xué)，多數(shù)研究者認為AD 的病因與神經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT） 和細胞外β 淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）沉積造成的神經(jīng)元及突觸的丟失有密切關(guān)系[3]。MRI 技術(shù)在AD 的應(yīng)用范圍越來越廣泛，科研人員針對AD 病人腦萎縮情況、默認網(wǎng)絡(luò)功能連接性、白質(zhì)纖維束完整性、腦內(nèi)代謝及血流動力學(xué)等開展了一系列研究。多模態(tài)MRI 包括結(jié)構(gòu)MRI （structural MRI, sMRI）、 功 能MRI（functional MRI, fMRI）、MR 波 譜 成 像 （magnetic resonance spectroscopy, MRS）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、 擴散峰度成像 （diffusional kurtosis imaging,DKI）、 磁敏感加權(quán)成像 （sensitive weighted imaging, SWI）、動脈自旋標記（arterial spin labeling,ASL）示蹤法灌注成像等。

1 結(jié)構(gòu)MRI 研究

由于AD 主要表現(xiàn)為受累腦區(qū)的萎縮， 亦即由于神經(jīng)元胞體、突觸的丟失以及樹突的去樹枝狀改變引起的腦灰質(zhì)體積減小，因此研究人員普遍關(guān)注sMRI 在測量海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)及杏仁體的體積變化上的表現(xiàn)。 有研究顯示[4]神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元的數(shù)目存在負相關(guān)， 因此可以認為sMRI能夠間接反映神經(jīng)元纖維纏結(jié)的程度。 目前sMRI最常用的方法是基于體素的形態(tài)測量學(xué)（voxel based morphometry，VBM）， 它對于評估腦組織形態(tài)學(xué)細微變化最具特異性。 由于AD 最早的臨床表現(xiàn)是情景記憶的損害，內(nèi)側(cè)顳葉（medial temporal lobe，MTL），尤其是海馬以及內(nèi)嗅皮質(zhì)與正常記憶功能高度相關(guān)， 目前針對AD 臨床前期的影像學(xué)研究多集中在MTL。 Killiany 等[5]利用體積測量方法觀察伴有記憶力損害老年人群內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬以及前扣帶回后部等腦區(qū)的變化，通過3 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮質(zhì)早期受累， 其萎縮的程度對識別臨床前期AD病人最有價值， 并且與局部神經(jīng)病理表現(xiàn)相一致。Whitwell 等[6]采用VBM 對MCI 病人腦皮質(zhì)萎縮情況進行了縱向研究， 選取MCI 病人進展到AD 3 年前、1 年前和確診AD 的3 個時間節(jié)點，通過MRI 分析各腦區(qū)的改變。 結(jié)果顯示，對應(yīng)這3 個節(jié)點出現(xiàn)明顯萎縮的腦葉主要是顳葉，首先是MTL，其余包括杏仁核、海馬前部、內(nèi)嗅皮質(zhì)，隨后擴展到顳中回和整個海馬，此時部分頂葉也開始受到累及，最終MTL 廣泛性嚴重受累；同時與顳葉有聯(lián)系的頂葉及額葉皮質(zhì)也開始出現(xiàn)萎縮。 最近有研究[7]表明海馬和伏隔核體積萎縮與MCI 向AD 高風(fēng)險轉(zhuǎn)化具有相關(guān)性。 盡管在過去的30 年里多種MRI 新技術(shù)逐步應(yīng)用到AD 研究中， 但目前sMRI 仍然是唯一能夠協(xié)助臨床早期診斷MCI 的有效輔助手段[8]。

2 功能MRI 研究

2.1 靜息態(tài)fMRI 1995 年Biswal 等首次發(fā)現(xiàn)人腦在清醒安靜狀態(tài)下尚能自發(fā)產(chǎn)生低頻振蕩現(xiàn)象，此為靜息態(tài)血氧水平依賴（BOLD）信號的基礎(chǔ)。 靜息態(tài)功能MRI（resting state fMRI,rs-fMRI）屬于血氧水平依賴功能成像技術(shù)，主要反映特定腦區(qū)脫氧血紅蛋白濃度變化，被試者處于一種清醒、閉眼的休息狀態(tài)，是在不接受認知任務(wù)、不進行思維活動狀態(tài)下進行的腦MRI 掃描。 rs-fMRI 作為AD 一種新興的生物標記，與任務(wù)態(tài)fMRI 相比具有很多優(yōu)勢，其更易于采集癡呆病人的BOLD 信號。

靜息態(tài)fMRI 在AD 研究領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景，基于腦網(wǎng)絡(luò)的研究是其主要方面。Raichle 等[9]利用PET 研究各腦區(qū)的代謝活性時，首次提出了默認網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）的假說，包括后扣帶回、楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉及海馬等。當然，除了DMN外，在靜息態(tài)模式下，大腦的其他腦區(qū)也存在功能活動，包括運動功能、視覺處理、執(zhí)行功能、聽覺處理以及情景記憶。 Sorg 等[10]聯(lián)合rs-fMRI 和VBM 研究遺忘型輕度認知障礙（amnesic MCI，aMCI）8 個功能網(wǎng)絡(luò)，并且發(fā)現(xiàn)aMCI 組的DMN 和執(zhí)行注意網(wǎng)絡(luò)（executive attention network）與正常被試相比，其功能連接強度明顯減低。

研究顯示Aβ 蛋白在腦皮質(zhì)分布的區(qū)域與DMN 有較高程度的重疊， 因此Aβ 蛋白能否導(dǎo)致DMN 功能連接性發(fā)生變化已成為AD 研究重點，最近研究者們聯(lián)合應(yīng)用PET 和rs-fMRI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在全腦水平，隨著大腦皮質(zhì)Aβ 蛋白的不斷沉積，DMN功能連接性會出現(xiàn)降低[11]；在局部水平如楔前葉/后扣帶回，DMN 活性的降低與發(fā)生病理改變的責任腦區(qū)存在相關(guān)性，并且往往比腦皮質(zhì)萎縮提前出現(xiàn)[12]。但是關(guān)于局部腦區(qū)功能連接性改變能否用Aβ 蛋白沉積解釋，目前的研究尚存在爭議[13]。 Frings 等[14]研究發(fā)現(xiàn)后扣帶回連接活性在額顳葉癡呆、MCI、AD病人均顯示不同程度的降低，提示后扣帶回功能連接減低與Aβ 蛋白沉積一致性并不顯著。 隨后Mormino 等[15]也發(fā)現(xiàn)盡管在整體水平Aβ 蛋白淀粉沉積影響了DMN 的功能連接活性， 但在局部水平并不明顯。 考慮到上述研究的掃描參數(shù)、樣本含量及被試群體的差異性， 故難以證明AD 病理改變與整體和局部DMN 連接關(guān)系的準確性。關(guān)于AD 腦網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)，AD 病人DMN 后部功能連接性較正常被試出現(xiàn)降低， 而前部網(wǎng)絡(luò)功能連接性增高[16]，這種模式可能與AD 病程進展存在聯(lián)系。 有研究者[17]進行的MCI 縱向研究表明，DMN 功能連接性增強始于疾病早期，以前部及腹側(cè)網(wǎng)絡(luò)最為顯著，而晚期出現(xiàn)整體水平下降。 近年來靜息態(tài)腦功能成像正逐漸成為AD 研究熱點， 為探索AD 病理生理變化提供了新的切入點。

2.2 MRS MRS 是利用MR 現(xiàn)象和化學(xué)位移作用對活體內(nèi)特定的化合物進行檢測的一門技術(shù)，并可對特定化合物進行代謝檢測、生化研究及半定量分析, 如1H-MRS， 因為1H 是有機物中最常見的同位素，在人體內(nèi)含量最大，且具有較高的磁旋比，天然豐度接近100%， 故臨床多采用1H-MRS 反映活體組織代謝變化。1H-MRS 用于AD 主要檢測的腦內(nèi)代謝物包括：N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）、膽 堿（Cho）、肌 酸（Cr）、肌 醇（MI）、谷 氨 酸（Glu），MRS 可檢測各代謝物的水平， 并計算NAA/Cr、NAA/MI、MI/Cr、Cho/Cr 的比值來反映腦組織的生化改變。目前AD 的MRS 研究大多集中在后扣帶回、海馬、前額葉以及顳葉等腦區(qū)。

早期研究者[18]對經(jīng)尸檢證實的AD 病人的腦樣本進行了MRS 研究， 結(jié)果顯示與正常對照組相比，AD 病人的神經(jīng)元代謝物NAA 含量明顯降低，并且與病理上淀粉樣斑塊的含量及神經(jīng)絲纏結(jié)相關(guān)。NAA 的水平反映神經(jīng)元的完整性，隨著AD 病程的進展， 相應(yīng)的NAA 含量將首先在局部發(fā)生改變。Loos 等[19]報道AD 病人顳葉上部和后扣帶回NAA/Cr 含量較正常對照組局部含量減低，但在MCI 病人其含量未見明顯下降， 而枕葉內(nèi)側(cè)區(qū)域通常在AD晚期才受累及。然而NAA/Cr 的降低是非特異性的，可以出現(xiàn)在各型癡呆中。 有研究[20]表明AD 病人除了NAA/Cr 比例下降外，MI/Cr 水平升高是另一個重要參考指標。 MI 是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的標志物，升高反映神經(jīng)膠質(zhì)細胞的增生及磷脂酶的活化。 目前有關(guān)Cho 代謝水平的改變， 國內(nèi)外研究尚存在爭議。Suriyajakryuththana 等[21]報道，與正常對照組相比，AD、MCI 組在左額葉均出現(xiàn)Cho/Cr 降低，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但國內(nèi)研究者[22]報道，與正常被試比較，AD、MCI 組在前額葉、海馬和扣帶回后部Cho/Cr比值升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。1H-MRS 作為唯一無創(chuàng)性在體研究細胞生化、代謝和化合物定量分析的MRI 方法，可以預(yù)見1H-MRS 在AD 早期診斷及鑒別診斷中將發(fā)揮重要作用。

2.3 DTI 和DKI DTI 是由MR 擴散加權(quán)成像衍生而來的新型fMRI 技術(shù)， 假定水分子擴散符合正態(tài)分布， 通過測量腦組織內(nèi)水分子擴散的程度和方向， 從而顯示腦白質(zhì)纖維束并同時定量其損害程度，評價組織結(jié)構(gòu)的完整性。 目前DTI 常用的主要參數(shù)包括部分各向異性 （fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散率（mean diffusivity，MD）。 DTI 采用張量對組織內(nèi)分子的擴散進行描述，水分子在非均勻介質(zhì)（如腦白質(zhì)）中各方向的擴散趨勢各不相同，F(xiàn)A 就是反映水分子各向異性成分占整個擴散張量的比例，代表神經(jīng)纖維束細胞結(jié)構(gòu)中水分子的位移程度，側(cè)面反映腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性。 MD 可反映水分子整體水平的擴散程度，且與擴散方向無關(guān)，只反映擴散能力的大小。

盡管AD 主要表現(xiàn)為灰質(zhì)受累， 但組織病理學(xué)顯示AD 病人腦灰質(zhì)和白質(zhì)均出現(xiàn)了病理改變。 運用DTI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)改變及其范圍，研究結(jié)果并不一致。 Bozzali 等[23]認為DTI 上MCI 病人的白質(zhì)病變最初定位在MTL，Choi 等[24]傾向認為前額葉最容易累及。 付等[25]的研究顯示后扣帶回是MCI 病人較早受累的腦區(qū)。Sexton 等[26]首次報道了關(guān)于MCI、AD的薈萃分析，共納入41 項研究，統(tǒng)計2 026 例病人（AD 組617 例，MCI 組494 例以及正常對照組915例）， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，AD 組和MCI 組均出現(xiàn)了FA 值的降低及MD 值的增高，AD 組和MCI 組FA 值降低的腦區(qū)主要在鉤束、上縱束，其次是胼胝體的膝部、壓部以及額顳葉白質(zhì)；與正常對照組比較，AD 組和MCI 組在海馬、顳葉及頂葉MD值增高較明顯，且其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 國內(nèi)有文獻[27]報道，AD 組DMN FA 值較正常對照組均減低，興趣區(qū)聯(lián)絡(luò)系（雙側(cè)扣帶回前、后部），連合系（胼胝體膝部、體部及壓部）以及投射系（內(nèi)囊前、后肢）的FA 值較正常對照組亦減低。 DTI 作為唯一無創(chuàng)、體外觀察、 評價腦白質(zhì)纖維束完整性的功能成像技術(shù)，提供了大量有價值的腦白質(zhì)病變信息，成為功能影像檢查的重要補充。

隨著對腦組織細胞微觀結(jié)構(gòu)研究的逐步深入，人們認識到生理狀態(tài)下水分子的擴散運動呈非正態(tài)分布[28]。 MR DKI 是在DTI 基礎(chǔ)的進一步延伸，能夠反映水分子真實擴散狀態(tài)。 DKI 不但提供DTI 擴散參數(shù)如FA、MD、徑向擴散率、軸向擴散率，同時具備特異性峰度參量如平均擴散峰度、 峰度各向異性、徑向峰度、軸向峰度。 AD 的病理改變主要集中在灰質(zhì)，由于水分子在灰質(zhì)的擴散運動接近各向同性，因此以往DTI 研究無法準確反映灰質(zhì)的病理改變，DKI 彌補了這一不足，同時敏感顯示灰質(zhì)和白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，其擴散值和峰度參量可以評估某些腦區(qū)的認知程度，從而早期識別MCI。 Gong 等[29]應(yīng)用DKI 技術(shù)同時觀察MCI 組和AD 組大腦白質(zhì)和灰質(zhì)各參數(shù)值，結(jié)果顯示差異性腦區(qū)主要集中在頂葉和枕葉， 擴散量AD 組較MCI 組表現(xiàn)為FA 降低、MD和徑向擴散率增高，峰度量在頂葉白質(zhì)及枕葉灰質(zhì)徑向峰度降低，其差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。Falangola等[30]研究發(fā)現(xiàn)MCI 組較正常對照組在放射冠及額葉前部平均擴散峰度和徑向峰度減低， 較AD 組表現(xiàn)為海馬軸向擴散率減低，且具有顯著的差異。 總之，隨著DKI 逐步應(yīng)用于臨床，其在AD 的研究價值有待于進一步發(fā)現(xiàn)、驗證和完善。

2.4 SWI SWI 是以T2*WI 梯度回波序列為基礎(chǔ)，利用不同組織間磁敏感性差異產(chǎn)生影像對比，對靜脈血、血液代謝產(chǎn)物和鐵沉積高度敏感。 主要參數(shù)包括橫向弛豫率（R2、R2*）和相位值（R2’）。正常人腦內(nèi)鐵含量分布并不均勻并且呈動態(tài)變化，基底節(jié)區(qū)鐵濃度最高，黑質(zhì)、紅核、齒狀核、海馬中也有較高的鐵濃度。 Wang 等[31]將基底節(jié)作為興趣區(qū)，對143例正常志愿者 （年齡12～87 歲） 進行常規(guī)MRI 和SWI 掃描，結(jié)果顯示鐵沉積量與年齡呈正相關(guān)，尾狀核頭、 蒼白球、 殼核的鐵含量分別在60、40、50～70歲達到穩(wěn)定水平。 有研究[32]報道AD 病變腦區(qū)鐵離子濃度異常增高， 且病程進展與鐵含量呈正相關(guān)。House 等[33]研究發(fā)現(xiàn)健康志愿者R2值的平均值與腦鐵含量具有顯著相關(guān)性 （r=0.94，P＜0.001）， 故認為R2值大小能夠反映腦鐵含量。 也有研究者[34]認為R2’對鐵更加敏感，能準確反映及監(jiān)測腦鐵濃度的變化情況。 經(jīng)尸檢研究結(jié)果表明R2* 是定量評估AD 腦鐵沉積的一項最可靠指標[35]。AD 病人腦鐵增加是始發(fā)因素還是后果，目前尚無定論。 Huang 等[36]研究顯示， 藥物分子通過降低AD 小鼠腦內(nèi)鐵含量延緩了病程， 這間接表明控制腦內(nèi)鐵含量可能成為治療AD 的一項臨床策略。

近年關(guān)于AD 病人腦微出血的研究也備受關(guān)注， 研究證實其病理學(xué)基礎(chǔ)是腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy,CAA）， 病灶主要成分為含鐵血黃素[37]。 SWI 能夠準確顯示直徑＜1 mm 的腦微小出血灶，有研究報道高分辨力SWI 識別腦微出血的敏感性大約是常規(guī)MRI 掃描序列的3 倍[38]。McAuley 等[39]運用11.7 T 的SWI 測量腦鐵含量，再對尸檢大腦標本進行病理學(xué)檢測來觀察微出血灶的直徑，結(jié)果表明SWI 測得的相位值可以反映微出血病灶中實際的鐵含量，腦內(nèi)鐵含量與微出血灶直徑呈正相關(guān)。與其他MR 序列相比，SWI 顯示鐵沉積和微出血灶的效果更好。 應(yīng)用SWI 檢測AD 病人腦內(nèi)鐵含量，對于探索AD 發(fā)病機制、了解病情進展具有獨特優(yōu)勢，而且可以作為MR 常規(guī)序列的重要補充。

2.5 MR 灌注成像 MR 灌注成像 （MR perfusion weighted imaging ,MR-PWI） 是一種腦功能成像技術(shù)，人腦的正常神經(jīng)生理活動和高級神經(jīng)活動要求以一定的血流灌注為基礎(chǔ)，該技術(shù)可以反映組織內(nèi)的微血管分布及血流灌注情況，并提供組織血流動力學(xué)信息，主要成像參數(shù)包括腦血容量、腦血流量、平均通過時間、達峰時間等。 灌注方法主要包括動態(tài)磁敏感對比增強 （dynamic susceptibility contrast,DSC）和ASL 示蹤法灌注成像。 ASL 是一種無創(chuàng)、以磁標記的動脈血為內(nèi)源性對比劑定量測定局部腦血流量的技術(shù)， 現(xiàn)已逐漸在AD 的臨床研究中廣泛應(yīng)用。盡管AD 作為一種神經(jīng)退行性疾病，但大量的實驗及臨床研究表明血管因素可能在AD 的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。 近年來AD 血管危險因素愈發(fā)受到人們的關(guān)注，例如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、肥胖、動脈粥樣硬化等均與AD 病人認知功能下降有關(guān)[40]。 上述血管危險因素造成的腦灌注異?？赡苁茿D 潛在發(fā)病機制。Orehek[41]提出的AD 微卒中學(xué)說豐富了AD 病因?qū)W研究。

ASL 技術(shù)較BOLD-fMRI 能更直觀定量毛細血管床水平的血流量，準確性更高。 Bangen 等[42]研究表明，高風(fēng)險AD 老年人群中，局部腦區(qū)血流量失調(diào)往往比Aβ 淀粉沉積和腦萎縮提前出現(xiàn)。 經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)， 病變腦區(qū)血流量發(fā)生灌注減少的同時，對應(yīng)的腦血流屏障也遭到破壞， 進而加劇了Aβ 蛋白的集聚，造成神經(jīng)元不可逆的損傷[43]。 Asllani 等[44]報道，在整體水平，相比于年齡匹配的正常被試組，AD病人腦血流量降低約40%；在局部水平，AD 病人腦血流量的減少主要出現(xiàn)在楔前葉、后扣帶回、內(nèi)側(cè)顳葉和梭狀回。 有些研究者[45]認為AD 等神經(jīng)變性疾病早期額葉腦血流量會出現(xiàn)代償性增高，頂枕葉腦血流量的降低程度與AD 癥狀嚴重性呈正相關(guān)。MCI 可同時表現(xiàn)為局部腦血流量的減低和增高。Alexopoulos 等[46]報道，相對于正常對照組，MCI 組減低的腦區(qū)包括頂葉外側(cè)部、后扣帶回，增高的腦區(qū)涉及顳極、島葉、海馬、海馬旁回、殼核、顳橫回等。因此，腦血流量被認為是預(yù)測MCI、AD 發(fā)生的一個較敏感指標，不僅可以評估病情嚴重程度和監(jiān)測病程， 而且可作為AD 潛伏期病人臨床治療是否有效的參考指標。

3 小結(jié)

綜上所述，AD 主要累及內(nèi)側(cè)顳葉、 內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、胼胝體等腦區(qū)，運用多模態(tài)MRI 技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)，這些區(qū)域不僅灰質(zhì)體積減小，腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性也受到一定的破壞；另外，局部腦區(qū)功能連接、生化代謝、鐵濃度及血流灌注均有異常改變。 由于AD 發(fā)病率逐年上升， 且致癡呆的概率增大，導(dǎo)致病人的生活質(zhì)量下降，因此研究AD 的發(fā)病機制及早期診斷方法仍具有很大的價值。 在今后的研究中，還應(yīng)更加完善試驗設(shè)計，采用多種成像手段通過對上述這些有特征性變化的腦區(qū)進行縱向研究，來進一步明確AD 發(fā)病機制。

[1] Alzheimer’s Association. 2014 Alzheimer’s disease facts and figures[J].Alzheimers Dement,2014,10：e47-e92.

[2] Reitz C, Mayeux R. Alzheimer disease： epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers[J]. Biochem Pharmacol, 2014,88：640-651.

[3] Wang D, Hui S C, Shi L, et al. Application of multimodal MR imaging on studying Alzheimer’s disease： a survey[J]. Curr Alzheimer Res,2013,10：877-892.

[4] Wang W, Yu J, Liu Y, et al. Voxel-based meta-analysis of grey matter changes in Alzheimer’s disease[J]. Transl Neurodegener,2015,4：6-15

[5] Killiany RJ, Hyman BT, Gomez-Isla T, et al. MRI measures of entorhinal cortex vs hippocampus in preclinical AD[J]. Neurology,2002,58：1188-1196.

[6] Whitwell JL, Przybelski SA, Weigand SD, et al. 3D maps from multiple MRI illustrate changing atrophy patterns as subjects progress from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease[J].Brain,2007,130(Pt 7)：1777-1786.

[7] Yi HA, Moller C, Dieleman N, et al. Relation between subcortical grey matter atrophy and conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015,DOI：10.1136/jnnp-2014-309105.

[8] Budson AE, Solomon PR. New diagnostic criteria for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment for the practical neurologist[J].Pract Neurol,2012,12：88-96.

[9] Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, et al. A default mode of brain function[J].PNAS,2001,98：676-682.

[10] Sorg C,Riedl V,Muhlau M,et al.Selective changes of resting-state networks in individuals at risk for Alzheimer’s disease[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104：18760-18765.

[11] Elman JA,Madison CM,Baker SL,et al.Effects of beta-amyloid on resting state functional connectivity within and between networks reflect known patterns of regional vulnerability[J]. Cereb Cortex,2014,pii：bhu259.

[12] Gili T, Cercignani M, Serra L, et al. Regional brain atrophy and functional disconnection across Alzheimer’s disease evolution[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82：58-66.

[13] Adriaanse SM, Sanz-Arigita EJ, Binnewijzend MA, et al. Amyloid and its association with default network integrity in Alzheimer’s disease[J].Hum Brain Mapp,2014,35：779-791.

[14] Frings L, Dressel K, Abel S, et al. Reduced precuneus deactivation during object naming in patients with mild cognitive impairment,Alzheimer’s disease, and frontotemporal lobar degeneration[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2010,30：334-343.

[15] Mormino EC, Smiljic A, Hayenga AO, et al. Relationships between beta-amyloid and functional connectivity in different components of the default mode network in aging[J].Cereb Cortex,2011,21：2399-2407.

[16] Jones DT, Machulda MM, Vemuri P, et al. Age-related changes in the default mode network are more advanced in Alzheimer disease[J].Neurology,2011,77：1524-1531.

[17] Damoiseaux JS, Prater KE, Miller BL, et al. Functional connectivity tracks clinical deterioration in Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Aging,2012,33：819-828.

[18] Klunk WE,Panchalingam K,Moossy J,et al.N-acetyl-L-aspartate and other amino acid metabolites in Alzheimer’s disease brain： a preliminary proton nuclear magnetic resonance study[J]. Neurology,1992,42：1578-1585.

[19] Loos C, Achten E, Santens P. Proton magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer’s disease, a review[J].Acta Neurol Belg,2010,110：291-298.

[20] Zhang N, Song X, Bartha R, et al. Advances in high-field magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer’s disease[J]. Curr Alzheimer Res,2014,11：367-388.

[21] Suriyajakryuththana W, Tuntiyatorn L, Teepprasarn N, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease： a preliminary study[J]. J Med Assoc Thai,2014,97：407-414.

[22] 肖慧, 吳應(yīng)行, 倪萍, 等. 阿爾茨海默病后扣帶回磁共振波譜成像研究[J]. 中國醫(yī)療設(shè)備,2014,29：11-14.

[23] Bozzali M, Falini A, Franceschi M, et al. White matter damage in Alzheimer’s disease assessed in vivo using diffusion tensor magnetic resonance imaging[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002,72：742-746.

[24] Choi SJ, Lim KO, Monteiro I, et al. Diffusion tensor imaging of frontal white matter microstructure in early Alzheimer’s disease： a preliminary study[J].J Geriatr Psychiatry Neurol,2005,18：12-19.

[25] 付劍亮, 常誠, 李文彬, 等. 磁共振彌散張量成像對阿爾茨海默病腦白質(zhì)損害的評估及鑒別價值[J]. 中國臨床神經(jīng)科學(xué),2010,18：456-462.

[26] Sexton CE,Kalu UG,Filippini N,et al.A meta-analysis of diffusion tensor imaging in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].Neurobiol Aging,2011,32：2322-2325.

[27] 李輝, 陶磊, 倪萍, 等. 阿爾茨海默病患者彌散張量成像研究[J].中國醫(yī)療設(shè)備,2014,29：1-4.

[28] Wu EX, Cheung MM. MR diffusion kurtosis imaging for neural tissue characterization[J].NMR Biomed,2010,23：836-848.

[29] Gong NJ, Wong CS, Chan CC, et al. Correlations between microstructural alterations and severity of cognitive deficiency in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment： a diffusional kurtosis imaging study[J].Magn Reson Imaging,2013,31：688-694.

[30] Falangola MF, Jensen JH, Tabesh A, et al. Non-Gaussian diffusion MRI assessment of brain microstructure in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].Magn Reson Imaging,2013,31：840-846.

[31] Wang D,Li Y,Luo J,et al.Age-related iron deposition in the basal ganglia of controls and Alzheimer disease patients quantified using susceptibility weighted imaging[J]. Arch Gerontol Geriatr, 2014,59：439-449.

[32] 程雙娟, 肖江喜.SWI 在腦內(nèi)鐵過載中的應(yīng)用[J]. 國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志,2015,38：16-19.

[33] House MJ, St PT, Foster JK, et al. Quantitative MR imaging R2relaxometry in elderly participants reporting memory loss[J]. AJNR,2006,27：430-439.

[34] Mittal S,Wu Z,Neelavalli J,et al.Susceptibility-weighted imaging：technical aspects and clinical applications, Part 2[J]. AJNR, 2008,30：232-252.

[35] Langkammer C,Ropele S,Pirpamer L,et al.MRI for iron mapping in Alzheimer’s disease[J].Neurodegener Dis,2014,13：189-191.

[36] Huang XT,Qian ZM,He X,et al.Reducing iron in the brain：a novel pharmacologic mechanism of huperzine A in the treatment of Alzheimer’s disease[J].Neurobiol Aging,2014,35：1045-1054.

[37] Yates PA,Sirisriro R,Villemagne VL,et al.Cerebral microhemorrhage and brain beta-amyloid in aging and Alzheimer disease[J].Neurology,2011,77：48-54.

[38] Nandigam RN, Viswanathan A, Delgado P, et al. MR imaging detection of cerebral microbleeds： effect of susceptibility-weighted imaging, section thickness, and field strength[J]. AJNR, 2009,30：338-343.

[39] McAuley G, Schrag M, Barnes S, et al. Iron quantification of microbleeds in postmortem brain[J]. Magn Reson Med, 2011,65：1592-1601.

[40] Valenti R,Pantoni L,Markus HS.Treatment of vascular risk factors in patients with a diagnosis of Alzheimer’s disease： a systematic review[J].BMC Med,2014,12：160-171.

[41] Orehek AJ.The micron stroke hypothesis of Alzheimer’s disease and dementia[J].Med Hypotheses,2012,78：562-570.

[42] Bangen KJ, Nation DA, Delano-Wood L, et al. Aggregate effects of vascular risk factors on cerebrovascular changes in autopsy -confirmed Alzheimer’s disease [J].Alzheimers Dement, 2015,11：394-403.

[43] ElAli A, Theriault P, Prefontaine P, et al. Mild chronic cerebral hypoperfusion induces neurovascular dysfunction, triggering peripheral beta-amyloid brain entry and aggregation[J]. Acta Neuropathol Commun,2013,1：75-90.

[44] Asllani I, Habeck C, Scarmeas N, et al. Multivariate and univariate analysis of continuous arterial spin labeling perfusion MRI in Alzheimer’s disease[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2008,28：725-736.

[45] Ding B,Ling HW,Huang J,et al.Pattern of cerebral hyperperfusion in Alzheimer’s disease and amnestic mild cognitive impairment using voxel-based analysis of 3D arterial spin-labeling imaging：initial experience[J].Clin Interv Aging,2014,9：493-500.

[46] Alexopoulos P,Sorg C,Forschler A,et al.Perfusion abnormalities in mild cognitive impairment and mild dementia in Alzheimer’s disease measured by pulsed arterial spin labeling MRI[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2012,262：69-77.