楊 帆 趙周社 辛 軍*

據(jù)2012 年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)， 東亞地區(qū)肝癌的發(fā)病率居全球首位。 而我國肝癌的發(fā)病率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌，其原因可能與我國乙型病毒性肝炎的發(fā)病率增高有關(guān)[1]。 病毒性肝炎、 肝硬化自然病程發(fā)展到原發(fā)性肝癌需要10～20 年，盡管該過程較為漫長，但由于缺少早期精確診斷疾病進(jìn)程并能定量評估預(yù)后的方法，往往當(dāng)病人出現(xiàn)癥狀就診時(shí)疾病已經(jīng)處于中晚期。 在國內(nèi)，1995 年中華醫(yī)學(xué)會對肝纖維化采用新的分期標(biāo)準(zhǔn)后，針對肝臟疾病早期病程的研究逐漸成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來肝臟血流的影像檢測被認(rèn)為是肝臟疾病早期診斷、分期和療效評估的一個(gè)重要手段。

在對肝臟血流的影像研究中，超聲定量分析是測量肝臟血流量最常用的方法[2]。 但超聲血流探測易受檢測者主觀因素影響，也會受聲波衰減以及檢測的位置、超聲的設(shè)備不同等客觀條件制約[3]，難以進(jìn)行準(zhǔn)確的定性研究。CT 灌注成像技術(shù)近年來在肝癌的診斷中得到了廣泛應(yīng)用[4-5]，但其彈丸注射時(shí)間長，用于研究的CT 值的敏感性較低，故難以在疾病進(jìn)程的早期， 即肝纖維化過程中做出有效的判斷。而MRI 對于肝纖維化的定量診斷與分期尚處于初級階段，且各項(xiàng)研究之間結(jié)論差異較大，有待進(jìn)一步探討[6]。 自1983 年Fleming 等報(bào)道應(yīng)用放射性同位素方法測量肝動脈和門靜脈血流量以來，核醫(yī)學(xué)分子成像技術(shù)得到迅速發(fā)展，廣泛應(yīng)用于測量肝臟總血流量以及肝動脈、門靜脈血流量。 PET/CT 是將正電子核素示蹤劑應(yīng)用于臨床診斷和療效評估的分子成像技術(shù)，目前臨床上大多用于肝臟占位病變診斷及其療效評估[7]。PET/CT 掃描具有無創(chuàng)、探測敏感性高、可獲得精確量化結(jié)果等優(yōu)點(diǎn)，是測量肝臟血流量的首選方法。 目前國內(nèi)、外應(yīng)用PET/CT 顯像技術(shù)研究肝臟動脈和門靜脈供血關(guān)系及供血量測量方法取得了一定進(jìn)展，本文就這些研究取得的初步結(jié)果予以介紹。

1 肝臟生理基礎(chǔ)和PET/CT 測量肝臟血流量方法

肝臟是人體的解毒器官，總質(zhì)量約1.2 kg，總血流量約1.2 L/min，在調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝平衡以及各種經(jīng)胃腸道吸收藥物的首過代謝中起著重要作用。 因?yàn)楦闻K具有雙重血供系統(tǒng)故其血供不同于其他器官，即同時(shí)接受肝動脈 （hepatic artery，HA） 和門靜脈（portal vein，PV）的血供，這給目前的研究帶來了困難。 在微觀上，肝血竇是組成肝臟微循環(huán)的最重要部分[8]，肝血竇位于肝板之間的陷窩內(nèi)，實(shí)質(zhì)為特殊形態(tài)的毛細(xì)血管，通過肝板孔而連接成網(wǎng)，其內(nèi)皮細(xì)胞胞間連接疏松，且有眾多無隔膜窗孔，這保證了正常生理狀態(tài)下血液與肝細(xì)胞間高度通透。

PET/CT 測量肝臟血流的方法主要包括測量肝臟組織總的血流量和分別測量肝動脈、門靜脈血流量兩大類。 在肝臟組織發(fā)生纖維化過程中，隨著纖維化程度增加肝動脈血供占肝臟總血流量比例隨之增加，尤其在肝臟纖維化早期，盡管肝臟總的血流量未發(fā)生變化， 但肝動脈血流量已經(jīng)明顯增加。肝癌的血供主要來自動脈，測量肝臟占位病變血流量對肝癌診斷和療效監(jiān)測具有重要臨床價(jià)值。 因此，測量肝動脈血流量對于早期診斷肝纖維化及鑒別肝臟占位病變良惡性具有重要意義。 而PET/CT對肝臟總體血流進(jìn)行探測主要是為了研究肝疾病進(jìn)程和評估療效。

2 肝臟總血流量測量原理和方法

采用PET 定量測量組織總血流量的方法可以分為平衡法、放射自顯影法和動力學(xué)方法，目前最常使用的是動力學(xué)方法。 動力學(xué)方法需要靜脈團(tuán)注放射性示蹤劑， 放射性示蹤劑到達(dá)肝臟后開始動態(tài)采集。 一般在開始時(shí)按照1 幀/s 采集， 共采集60 s，然后1 幀/5 s，采集1 min，再以1 幀/min，采集5~10 min。

采用動力學(xué)方法研究肝臟血流的流程通常包括：①團(tuán)注正電子發(fā)射示蹤劑；②從動脈血中獲得血樣并測量放射性計(jì)數(shù)；③從PET 采集到的肝臟影像中獲得肝組織時(shí)間-放射性活度曲線 （timeradioactivity curve,TAC）； ④使用示蹤劑分布及代謝的數(shù)學(xué)模型計(jì)算出相關(guān)生理學(xué)參數(shù)。 欲獲得血樣時(shí)間-放射性作為輸入函數(shù)，需要有創(chuàng)動脈采血樣，為了克服這一缺陷，許多研究者提出了動脈輸入圖像派生法（image-derived arterial input function，IDAIF）這一測量肝臟血流灌注量的方法，即采用PET 影像用無創(chuàng)動脈時(shí)間-放射性曲線來替代創(chuàng)傷性獲得動脈血樣的方法[9]。 采用圖像派生法測量肝臟總血流量時(shí)，將代表肝臟實(shí)質(zhì)灌注情況的興趣區(qū)選在肝臟較大葉的肝實(shí)質(zhì)部分， 盡量避開腹主動脈和腎臟，以免受其部分容積效應(yīng)影響。 再用腹主動脈的TAC代表肝臟動脈灌注情況，然后獲得肝臟血流量，即：C（雙輸入）=C（動脈）×F+C（門靜脈）×（1-F）；其中C代表肝臟TAC，F(xiàn) 代表動脈血流分?jǐn)?shù)。該方法不僅無創(chuàng)、準(zhǔn)確，而且快速簡便，適合快速測定肝臟總體血流量。

肝臟具有肝動脈和門靜脈雙重血供，從上述公式獲得的肝臟血流量是肝臟總的血流量。 PET 設(shè)備均配置有動態(tài)采集和相應(yīng)圖像處理系統(tǒng)工具，很容易獲得肝臟總的血流量。 PET/CT 與傳統(tǒng)的PET 設(shè)備相比較，PET/CT 設(shè)備中的CT 能提供準(zhǔn)確的肝臟、腎臟、脾、腹主動脈解剖結(jié)構(gòu)的位置，這就為IDAIF 方法的普及應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。

不同研究者采用不同方法獲得肝臟血流灌注參數(shù)的結(jié)果見表1。從表1 可以看出，各種肝組織血流量在90~330 mL/（min·100g）范圍，肝動脈血流量占總血流量25%左右[16]，

表1 不同研究者采用PET 測量肝臟血流灌注參數(shù)結(jié)果

3 肝臟肝動脈、門靜脈血流量測量原理和方法

肝動脈、門靜脈血流量測量方法可以分成基于模型方法和基于TAC 方法。盡管基于模型的方法比較復(fù)雜，需要采集動脈血放射性計(jì)數(shù)，但是可以直接獲得肝動脈和門靜脈血流量。而采用基于TAC 的方法，僅能獲得肝動脈和門靜脈血流量比例，需將該比值與肝臟總的血流量相乘才能獲得肝動脈和門靜脈的血流量。

3.1 肝臟血供模型方法 Choi 等[17]提出了用一個(gè)單純的延遲的動脈輸入來解釋門靜脈輸入，并在實(shí)驗(yàn)中比較了雙室模型、三室模型、伴血管容量參數(shù)的三室模型以及伴輸入函數(shù)延遲參數(shù)的三室模型對18F-FDG 示蹤劑的適用性， 但并沒有解決門靜脈中藥物擴(kuò)散、團(tuán)注效果不佳的問題。 Ziegler 等[9]將15O-H2O 注入麻醉狀態(tài)下的狗， 比較了雙輸入模型和單純動脈輸入模型，結(jié)果表明應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)單房室血流模型描述肝臟的雙重血供有其局限性，兩種模型的模擬效果均不理想，對于應(yīng)用單輸入模型測得的肝動脈血流量和推導(dǎo)得出的門靜脈血流量，前者更接近實(shí)際值。 相反，Munk 等[18]認(rèn)為要得到與獨(dú)立測得的肝血流量及肝血容量一致的準(zhǔn)確的動力學(xué)參數(shù)， 需要知道示蹤劑在門靜脈及動脈的灌注情況，即雙輸入。目前大多數(shù)研究都采用了該模式，如Brix等[19]利用18F-FDG 作為示蹤劑，比較了在獵狐犬正常肝組織中使用不同輸入模式模擬肝臟灌注，同樣驗(yàn)證了雙輸入模型優(yōu)于單輸入模型，并認(rèn)為通過評估血流經(jīng)過腸道血液循環(huán)回流至門靜脈的情況，可以利用檢測得到的動脈輸入函數(shù)估算并模擬出門靜脈輸入函數(shù)。 由此，雙輸入模式可以解決門靜脈血流灌注情況的檢測困難，并直接由動脈灌注函數(shù)得到。 又如Winterdahl 等[16]應(yīng)用門靜脈模型，單靠肝動脈血流分?jǐn)?shù)（fHA）以及門靜脈延遲參數(shù)（β）模擬了肝臟的雙輸入， 測得了各種示蹤劑對應(yīng)的β 值，并在后續(xù)的研究[15]中測量了房室模型的k1值（血流到肝細(xì)胞的濾過率）。

3.2 TAC 方法 TAC 方法是采用在腹主動脈、肝臟、腎臟等臟器上勾畫興趣區(qū)（ROI）獲得肝動脈與門靜脈血流量比例的方法。 常用的數(shù)學(xué)方法有放射性計(jì)數(shù)法、最大斜率法、面積法以及計(jì)數(shù)法[20]，其中廣泛應(yīng)用于肝臟灌注的數(shù)學(xué)模型采用最大斜率法，即： 肝動脈灌注指數(shù)=（肝動脈相最大計(jì)數(shù)或斜率）/（肝動脈相最大計(jì)數(shù)或斜率+門靜脈相最大計(jì)數(shù)或斜率）×100%。由于示蹤劑到達(dá)脾的時(shí)間幾乎與到達(dá)肝臟時(shí)間一致，故最大斜率法多以脾強(qiáng)化峰值作為肝動脈供血以及肝動脈與門靜脈共同供血的分界，如Miles 等[21]以脾強(qiáng)化高峰出現(xiàn)為界，把肝臟增強(qiáng)分為肝動脈期和門靜脈期。 通過將動脈期肝臟實(shí)質(zhì)TAC 的最大斜率除以脾TAC 的最大斜率得到動脈期肝脾灌注量之比 （R）。 肝臟由動脈灌注產(chǎn)生的TAC 就可由脾TAC 乘以比率R 獲得。 然后從肝臟實(shí)質(zhì)TAC 中減去肝動脈灌注TAC 就得到肝臟門靜脈灌注TAC。最后用門靜脈灌注TAC 的最大斜率除以門靜脈強(qiáng)化峰值即得到門靜脈灌注量。 該方法也是目前使用最廣泛的方法[22]。 應(yīng)用最大斜率法時(shí)認(rèn)為脾與肝臟具有相同的血流動力學(xué)，這在肝臟慢性病程中會導(dǎo)致明顯的誤差，因?yàn)楦斡不ǔ０殡S脾竊血、增大的現(xiàn)象[23]，脾動脈循環(huán)量增多。 目前研究者普遍認(rèn)為應(yīng)以腹主動脈強(qiáng)化峰出現(xiàn)的時(shí)間作為肝臟動脈灌注的參考[24]，以腎皮質(zhì)強(qiáng)化峰出現(xiàn)的時(shí)間作為肝動脈單輸入與肝臟門靜脈、動脈雙重輸入的分界。 因?yàn)閺椡鑿母怪鲃用}到肝動脈的時(shí)間非常短暫，在計(jì)算時(shí)可以看做相等，而腎皮質(zhì)與腎臟同屬實(shí)質(zhì)器官，較脾受肝纖維化影響小，具有更好的穩(wěn)定性。

4 肝臟血流量測量應(yīng)用

4.1 肝臟纖維化

4.1.1 纖維化進(jìn)程的評定 肝纖維化是肝內(nèi)纖維結(jié)締組織的異常增生與沉積的過程。 各種損肝因素所導(dǎo)致的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、毛細(xì)血管化、開放窗孔減少以及肝細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜破壞是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段。 肝臟微循環(huán)中通透性的改變宏觀上表現(xiàn)為纖維化的過程伴隨著肝臟血流灌注情況的改變：在針對纖維化病人的PET 研究中，Taniguchi 等[14]得到的肝總血流量為67.4 mL/（min·100g），肝動脈血流量為36.7 mL/（min·100g）；而在Shiomi 等[25]的研究中，肝總血流量為136.0 mL/（min·100g）， 肝動脈血流量為56.0mL/（min·100g）。雖然兩位研究者的部分研究結(jié)果相去甚遠(yuǎn)，但在肝臟微循環(huán)改變過程中，宏觀上均表現(xiàn)出相比正常人的肝臟灌注[肝總血流量為100 mL/（min·100g），肝動脈血流比為25%][26]及肝動脈血供比例顯著增高。而目前認(rèn)為肝纖維化是可逆的，即使發(fā)展到肝硬化也存在可逆的可能性，甚至血流動力學(xué)的改變先于不可逆的病理學(xué)改變[27]。 因此，應(yīng)用PET/CT 測量肝臟總血流量以及肝動脈、門靜脈分血流量來早期診斷及檢測肝纖維化的程度對慢性肝病的診斷及治療具有重要意義。

4.1.2 輔助抗纖維化藥物研發(fā) 目前臨床迫切需要抵抗肝纖維化進(jìn)展的特效治療藥物[28]，而研究中的抗纖維化藥物主要是通過減少炎癥反應(yīng)[29]，促進(jìn)基質(zhì)降解[30]以及下調(diào)肝星形細(xì)胞活性[31]或促進(jìn)其凋亡[32]等方法，盡管以往研究取得了不少有價(jià)值的成果， 但這些研究均是基于少量樣本的短期療效，部分藥物還有毒副作用[33]，因此并未應(yīng)用于臨床。如果通過應(yīng)用無創(chuàng)的PET/CT 技術(shù)， 一次掃描可以同時(shí)獲得肝臟形態(tài)學(xué)及功能信息，即可便于長期跟蹤了解大樣本藥物療效，加速藥品研發(fā)。

4.2 肝臟腫瘤的診斷

4.2.1 早期惡性腫瘤的診斷 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程與動脈血供密切相關(guān)。 與良性結(jié)節(jié)相比較，惡性腫瘤血供豐富。 因此，PET/CT 目前多通過評價(jià)腫塊形態(tài)及功能代謝情況來鑒別腫瘤良惡性及發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶[34]，但其對較小原發(fā)性肝癌結(jié)節(jié)的診斷敏感性相對有限[35]。在此基礎(chǔ)上，如果增加對肝臟或肝外結(jié)節(jié)血流量的測量，可以輔助檢出早期肝癌結(jié)節(jié)及轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。

4.2.2 腫瘤治療及預(yù)后評價(jià) 無論是對腫瘤進(jìn)行全身化療、血管介入治療還是新輔助治療，其主要目的都是在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，阻止腫瘤新生血管的發(fā)生、發(fā)展，因此監(jiān)測腫瘤血供變化可以觀測到腫瘤的進(jìn)展過程。 尤其是一些抗腫瘤新生血管的藥物，可以直接影響腫瘤新生血管的生成和腫瘤血供。 客觀評價(jià)腫瘤血供變化可以間接反映出腫瘤是否有進(jìn)展及新的藥物是否具有臨床療效。

5 小結(jié)

圖像派生法TAC 方法無需抽血， 方法簡單、無創(chuàng)和重復(fù)性高，被廣泛應(yīng)用于臨床前期和臨床研究中，已經(jīng)成為檢測肝臟動脈、門靜脈血流量的首選方法。 隨著PET 顯像分辨力和掃描速度的不斷提高，以及自動化興趣區(qū)勾畫方法的采用，將進(jìn)一步提高肝臟血流量測量的精準(zhǔn)度和重復(fù)性，這對于肝臟疾病的診斷和療效評估具有重要的價(jià)值。

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