孟祥虹 王 植 萬業(yè)達 徐 瑾

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis ，RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病， 病人在患病10 年后大多出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能減退、疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響其生活和工作[1-2]。 多項研究[3-6]表明，滑膜異常增殖所致的關(guān)節(jié)裸區(qū)處的關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨破壞是RA起病的主要機制；而另一些研究者[7-8]發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞不只發(fā)生于裸區(qū)， 在遠離裸區(qū)的軟骨下骨也可發(fā)生。因此，研究者們對RA 破壞關(guān)節(jié)軟骨下骨的部位和發(fā)生機制尚有爭議。 膝關(guān)節(jié)是RA 常見的侵犯部位，在MRI 上可表現(xiàn)為骨侵蝕、骨髓水腫、關(guān)節(jié)軟骨及半月板破壞、滑膜炎等[9-11]。 目前國內(nèi)外對膝RA的MR-病理對照研究尚較少，故本研究旨在通過對膝RA 病人的關(guān)節(jié)軟骨、 軟骨下骨髓及半月板進行MR-病理對照研究，并比較位于裸區(qū)及遠離裸區(qū)骨髓水腫的病理學(xué)表現(xiàn)分度，以探討膝RA 的MRI 特點及病變發(fā)生機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集天津市天津醫(yī)院2008 年11 月—2014 年12 月間因膝RA 進行MRI 檢查并行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) （total knee arthroplasty，TKA）的病人11 例（男2 例，女9 例），病人年齡25～58 歲，中位年齡（52.81±9.58）歲。 其中，有2 例病人進行雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，膝關(guān)節(jié)總樣本共13 只，包括左膝關(guān)節(jié)6 只，右膝關(guān)節(jié)7 只。 每只膝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨又按照部位分為股骨內(nèi)、 外髁， 脛骨內(nèi)、 外側(cè)平臺4處，即13 只膝關(guān)節(jié)共計52 處。 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，主因慢性持續(xù)性膝關(guān)節(jié)腫痛、活動障礙而行TKA 術(shù)的病人。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 既往曾行膝關(guān)節(jié)手術(shù)或患有膝關(guān)節(jié)炎癥、感染或創(chuàng)傷等疾病的病人。 本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有病人均知情同意。

1.2 MRI 檢查方法及影像評價

1.2.1 檢查方法 采用德國Siemens 公司的Magnetom C! MR 設(shè)備對全部病人于術(shù)前1 周進行檢查。 病人采取仰臥位，膝關(guān)節(jié)伸直，使用膝關(guān)節(jié)專用線圈成像。 MRI 掃描序列及參數(shù)包括：①矢狀面T1加權(quán)擾相梯度回波（spoiled gradient echo ，SPGR）序列。 TR：23 ms，TE：8.3 ms，翻轉(zhuǎn)角：30°，激勵次數(shù)（number of excitation，NEX）：2 次， 視 野 （field of view，F(xiàn)OV）：210 mm×210 mm，矩陣：350×512，層厚：4 mm，層間距：1 mm。 ②矢狀面短時反轉(zhuǎn)恢復(fù)（short time of inversion recovery，STIR） 質(zhì) 子 密 度 加 權(quán)（proton density weighted imaging，PDWI）序列。 TR：1 340 ms，TE：17 ms, 反轉(zhuǎn)時 間： 100 ms，NEX：2 次，F(xiàn)OV：220 mm×220 mm, 矩陣：358×512, 層厚：4 mm，層間距：1 mm。③冠狀面PDWI 序列。TR：1 130 ms,TE：17 ms，反轉(zhuǎn)時間：100 ms,NEX：2 次，F(xiàn)OV：220 mm×220 mm，矩陣：314×512，層厚：3.7 mm，層間距：1 mm。

1.2.2 影像評價 由2 名從事骨肌系統(tǒng)研究的影像診斷醫(yī)師對所有影像進行雙盲法獨立評價，在結(jié)果不一致時通過討論達成統(tǒng)一意見。 根據(jù)Andresen等[13]的關(guān)節(jié)軟骨損傷MRI 分級方法，對膝關(guān)節(jié)股骨內(nèi)、外髁，脛骨內(nèi)、外側(cè)平臺關(guān)節(jié)軟骨破壞程度進行評價。 1 級：關(guān)節(jié)軟骨腫脹，信號不均；2 級：關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)欠規(guī)則，信號不均；3 級：關(guān)節(jié)軟骨不規(guī)則變薄，信號不均，但無軟骨下骨質(zhì)裸露；4 級：關(guān)節(jié)軟骨局部或全部消失、軟骨下骨質(zhì)裸露。 軟骨下骨髓水腫在STIR 序列上呈高信號，邊界不清。 根據(jù)骨髓水腫部位不同將其分為兩組：一組為骨髓水腫區(qū)覆蓋關(guān)節(jié)軟骨且遠離裸區(qū)（組1），另一組為骨髓水腫位于裸區(qū)，鄰近關(guān)節(jié)腔及滑膜（組2）。本研究中對Stoller 等[14]的半月板損傷MRI 分度方法加以改進，將內(nèi)、 外側(cè)半月板破壞分為4 度：1 度， 半月板于PDWI 上呈斑片狀高信號；2 度， 半月板于PDWI 上呈線樣高信號， 但高信號未達半月板上、 下關(guān)節(jié)面緣；3 度，半月板于PDWI 上可見高信號，信號已達關(guān)節(jié)面緣；4 度，半月板萎縮、變薄，信號混雜。

1.3 病理學(xué)檢查 病理學(xué)檢查由1 名骨肌系統(tǒng)病理學(xué)專家來完成。本研究收集所有病人TKA 術(shù)后的膝關(guān)節(jié)標(biāo)本， 標(biāo)本部位包括股骨遠端及脛骨近端，仔細標(biāo)記切除標(biāo)本的側(cè)別及方向， 以便于進行MR影像與病理對照。 所有標(biāo)本用10%的福爾馬林固定，在室溫下用10%的硫酸溶液脫鈣，并用石蠟包埋。 對標(biāo)本以4 μm 間隔進行連續(xù)切片，將切片置于載玻片上用蘇木素-伊紅染色， 對所有切片進行半定量分析。 所有標(biāo)本的病理學(xué)表現(xiàn)依其嚴(yán)重程度分為0～3 度：0 度，病理學(xué)表現(xiàn)未見明顯異常；1 度，異常病理學(xué)表現(xiàn)所占面積不超過切片面積的1/3；2度： 異常病理學(xué)表現(xiàn)所占面積達切片面積的1/3～2/3；3 度： 異常病理學(xué)表現(xiàn)所占面積超過切片面積的2/3。 對所有切片的分度取平均值。

1.4 免疫組織化學(xué)檢查 將由石蠟包埋的病理切片進行脫蠟，然后將切片放入枸櫞酸鹽緩沖液中使用微波爐加熱以提取抗原。 本免疫組織化學(xué)研究使用的單克隆抗體包括：抗CD68（表達于組織細胞）抗體、抗CD38（表達于漿細胞）抗體、抗CD20（表達于B 淋巴細胞）抗體、抗CD45RO（表達于T 淋巴細胞）抗體、抗CD34（表達于血管內(nèi)皮細胞）抗體。當(dāng)病理學(xué)醫(yī)師不確定組織來源時，則選擇相應(yīng)的單克隆抗體與切片中的細胞抗原結(jié)合以明確細胞種類。 所有切片在室溫下使用二次抗體培育30 min 后顯影。1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析， 計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差 （x±s）表示。 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組膝RA 病人的關(guān)節(jié)軟骨損傷MRI 分級及半月板損傷的MRI 分度見表1，由表1 可見大部分病人的關(guān)節(jié)軟骨破壞程度為4 級，半月板破壞程度為4 度。 MRI 顯示52 處軟骨下骨髓水腫的部位中有18 處(18/52,34.6%)于骨髓水腫上方覆蓋有關(guān)節(jié)軟骨且遠離裸區(qū)，而34 處(34/52,65.4%)骨髓水腫位于裸區(qū)且鄰近滑膜（圖1A-D）。 軟骨下骨髓水腫的病理學(xué)表現(xiàn)分度見表2，纖維化、骨小梁鑲嵌樣結(jié)構(gòu)及淋巴細胞浸潤為軟骨下骨髓水腫最常見的病理學(xué)表現(xiàn)（圖1E、1F）。 兩組間骨髓水腫的各種病理學(xué)表現(xiàn)分度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P＞0.05）（表3）。關(guān)節(jié)軟骨破壞的病理學(xué)表現(xiàn)分度見表4，纖維環(huán)、關(guān)節(jié)軟骨破壞變薄及關(guān)節(jié)軟骨增生為最常見的鏡下病理表現(xiàn)。在全部13 只切除的膝關(guān)節(jié)共26 個半月板標(biāo)本中，僅發(fā)現(xiàn)5 個殘留半月板標(biāo)本（5/26，19.2%），在MRI 上均表現(xiàn)為萎縮、變薄，信號不均，其最常見的病理學(xué)表現(xiàn)為纖維化、吞噬包裹鈣化碎片（圖2、表5）。

表1 膝關(guān)節(jié)RA 病人關(guān)節(jié)軟骨損傷MRI 分級和半月板損傷MRI 分度

圖1 病人58 歲，女性，膝RA 關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨病變。 矢狀面PDWI STIR 序列（A）及T1WI SPGR 序列（B）顯示脛股內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)軟骨變薄、破壞，軟骨下骨內(nèi)滑膜浸潤及骨髓水腫。 矢狀面PDWI STIR 序列（C）及T1WI SPGR 序列（D）顯示脛骨外側(cè)平臺關(guān)節(jié)軟骨破壞變薄，而股骨外髁關(guān)節(jié)軟骨完整，股骨外髁關(guān)節(jié)軟骨下骨髓水腫。 病理切片顯示大量漿細胞浸潤（E），軟骨下骨鑲嵌樣結(jié)構(gòu)（F）（E、F：HE，×400）

表2 膝RA 病人不同部位關(guān)節(jié)軟骨下骨髓水腫的病理學(xué)表現(xiàn)分度

表3 兩組骨髓水腫的病理?學(xué)表現(xiàn)分度比較

3 討論

RA 是一種自身免疫性疾病， 常侵犯手足等小關(guān)節(jié)，而膝關(guān)節(jié)往往也受到累及，其在MRI 上可表現(xiàn)為半月板撕裂、侵蝕及破壞缺如。 目前許多研究主要關(guān)注早期RA 的影像診斷[15]，而對其MRI-病理對照研究較少。 本研究對膝RA 的MRI 表現(xiàn)及其相應(yīng)的病理學(xué)特點進行了比較研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，膝RA 病人的半月板在MRI 上表現(xiàn)為形態(tài)萎縮、變??；病理學(xué)上，本研究只發(fā)現(xiàn)5 個（5/26,19.2%）殘留半月板的大體標(biāo)本，而在其余切除的膝關(guān)節(jié)標(biāo)本上未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的殘存半月板，提示膝RA 病人的半月板被嚴(yán)重侵蝕、破壞，而殘留的半月板標(biāo)本以纖維化、吞噬包裹鈣化碎片及纖維素樣壞死為最常見的病理表現(xiàn)。因此，提示膝RA 病人的半月板為病變侵犯嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)之一。

本研究中膝RA 病人的關(guān)節(jié)軟骨在MRI 上表現(xiàn)為萎縮、變薄，甚至完全消失，病理上表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨纖維化、破壞變薄及軟骨增生等。 我們認(rèn)為RA病人關(guān)節(jié)軟骨嚴(yán)重破壞的原因包括：①關(guān)節(jié)軟骨是依靠滑液和軟骨下骨提供營養(yǎng)， 其本身無血供，一旦破壞不可再生； 而RA 病人滑液和軟骨下骨髓內(nèi)有大量炎性細胞浸潤和炎癥物質(zhì)分泌，以致關(guān)節(jié)軟骨的營養(yǎng)障礙。 ②由于膝RA 病人的半月板功能嚴(yán)重減退甚至喪失，必然引起關(guān)節(jié)軟骨的負荷及應(yīng)力增加，從而加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞。

圖2 病人25 歲，女性，膝RA 半月板破壞。 冠狀面（A）及矢狀面（B）PDWI STIR 序列顯示膝內(nèi)、外側(cè)半月板一致性萎縮、破壞。大體病理標(biāo)本（C）可見殘留的內(nèi)側(cè)半月板。病理切片可見半月板纖維化、裂隙形成、血管增生、滑膜襯里細胞覆蓋（D）及淋巴細胞浸潤（E）。免疫組織化學(xué)切片可見CD68 染色陽性（F）（D、E：HE，×100，F(xiàn)：HE，×400）

國內(nèi)外研究者對膝RA 骨髓水腫的發(fā)病機制尚存在爭議。 有研究者[16]認(rèn)為滑膜炎是造成骨髓水腫的主要原因, 增厚的滑膜血管翳可分泌多種炎癥因子而侵犯裸區(qū)內(nèi)的軟骨下骨髓，造成骨髓內(nèi)炎癥細胞及因子浸潤并最終導(dǎo)致骨髓水腫和骨侵蝕。 而Suter 等[17]在遠離滑膜侵犯的部位也發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)淋巴組織集聚，因此他們認(rèn)為骨髓水腫可為骨內(nèi)原發(fā)的炎癥反應(yīng)。 本研究顯示，骨髓水腫既可發(fā)生于裸區(qū)，也可發(fā)生于遠離裸區(qū)的部位。 我們發(fā)現(xiàn)有18 處骨髓水腫遠離裸區(qū)，其病理學(xué)特點與位于裸區(qū)骨髓水腫的病理學(xué)表現(xiàn)無明顯差異。 因此，我們認(rèn)為滑膜浸潤及骨髓內(nèi)原發(fā)炎性細胞浸潤均可導(dǎo)致骨髓水腫。 在骨髓水腫區(qū)，可發(fā)現(xiàn)炎性細胞浸潤、骨小梁鑲嵌樣結(jié)構(gòu)、破骨細胞浸潤及血管增生，這與之前的研究結(jié)果一致[18-19]。 此外，本研究尚在骨髓水腫區(qū)發(fā)現(xiàn)纖維化、壞死、骨小梁微骨折及骨痂形成，這與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)表現(xiàn)一致。 我們認(rèn)為這是由于本研究納入的病人可能并發(fā)骨關(guān)節(jié)炎所致。

表4 膝RA 病人不同部位關(guān)節(jié)軟骨損傷的病理學(xué)表現(xiàn)分度

表5 膝RA 病人半月板損傷的病理學(xué)表現(xiàn)分度

本研究尚存在以下不足： ①納入的樣本量較小，由于因膝RA 而行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人較少，故不易收集樣本。 ②未納入其他膝關(guān)節(jié)病變病人進行比較，需在今后的研究中加入其他關(guān)節(jié)疾病。 ③納入病人的年齡較大，多已合并骨關(guān)節(jié)炎，因此分析MR 影像及病理學(xué)表現(xiàn)時會混有骨關(guān)節(jié)炎的特點。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)膝RA 病人半月板破壞嚴(yán)重，骨髓水腫可發(fā)生于關(guān)節(jié)裸區(qū)或遠離裸區(qū)部位，關(guān)節(jié)軟骨因營養(yǎng)障礙和應(yīng)力負荷增加而導(dǎo)致彌漫變薄甚至消失，提示膝RA 可同時累及多個部位，導(dǎo)致病人關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重減退甚至喪失。

[1] Alamanos Y,Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis[J].Autoimmun Rev,2005,4：130-136.

[2] Tobon GJ, Youinou P, Saraux A. The environment, geo -epidemiology, and autoimmune disease： rheumatoid arthritis[J]. J Autoimmun,2010,35：10-14.

[3] Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis[J].J Clin Invest,2008,118：3537-3545.

[4] Aoki T, Yamashita Y, Saito K, et al. Diagnosis of early -stage rheumatoid arthritis： usefulness of unenhanced and gadoliniumenhanced MR images at 3 T[J].Clin Imaging,2013,37：348-353.

[5] Hitchon CA,El-Gabalawy HS.The synovium in rheumatoid arthritis[J].Open Rheumatol J,2011,5：107-114.

[6] Vogel M,Kotter I,Henes J,et al.MR imaging findings in rheumatoid arthritis - MRT of the hand in rheumatoid arthritis[J]. Rofo,2012,184：593-596.

[7] McQueen FM, Gao A, Ostergaard M, et al. High-grade MRI bone oedema is common within the surgical field in rheumatoid arthritis patients undergoing joint replacement and is associated with osteitis in subchondral bone[J].Ann Rheum Dis,2007,66：1581-1587.

[8] McQueen FM, Ostendorf B. What is MRI bone oedema in rheumatoid arthritis and why does it matter[J]. Arthritis Res Ther,2006,8：222.

[9] 崔延安, 劉釗, 劉紅霞, 等. 兔膝類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射BMSCs 后滑膜體積變化的MRI 觀察[J]. 實用放射學(xué)雜志,2011,27：946-949.

[10] 張慧博, 劉敏, 王麗, 等. 手及腕關(guān)節(jié)MRI 對早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷價值[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93：3598-3601.

[11] 甄俊平, 王峻, 柳澄, 等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期滑膜病變的MR 診斷[J]. 實用放射學(xué)雜志,2008,24：65-69.

[12] Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1988,31：315-324.

[13] Andresen R,Radmer S,Konig H,et al.MR diagnosis of retropatellar chondral lesions under compression. A comparison with histological findings[J].Acta Radiol,1996,37：91-97.

[14] Stoller DW, Martin C, Crues JR, et al. Meniscal tears： pathologic correlation with MR imaging[J].Radiology,1987,163：731-735.

[15] Platzgummer H, Schueller-Weidekamm C. Radiological imaging in early diagnosis of rheumatoid arthritis. The role of ultrasound and magnetic resonance imaging[J].Radiologe,2012,52：124-131.

[16] Li X, Liu X, Du X, et al. Diagnostic performance of three -dimensional MR maximum intensity projection for the assessment of synovitis of the hand and wrist in rheumatoid arthritis： a pilot study[J].Eur J Radiol,2014,83：797-800.

[17] Suter LG, Fraenkel L, Braithwaite RS. Role of magnetic resonance imaging in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res(Hoboken),2011,63：675-688.

[18] Schett G,Stach C,Zwerina J,et al.How antirheumatic drugs protect joints from damage in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2008,58：2936-2948.

[19] Jimenez-Boj E, Nobauer-Huhmann I, Hanslik-Schnabel B, et al.Bone erosions and bone marrow edema as defined by magnetic resonance imaging reflect true bone marrow inflammation in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2007,56：1118-1124.